Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и сердечнососудистые заболевания

Терапевтическое применение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ω-3 ПНЖК) по мере накопления данных становится все более привлекательным средством первичной и вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). В предлагаемом обзоре рассмотрены доказательства эффективности ω-3 ПНЖК при первичной и вторичной профилактике различных ССЗ, полученные как в эпидемиологических, так и в многоцентровых контролируемых клинических исследованиях, опубликованных к настоящему времени.

Рыбий жир в пищевой рацион человека может попадать двумя путями: либо при употреблении в пищу богатых жиром пород рыб: сельди, макрели (скумбрии), лосося, тунца, сардин; либо - при употреблении пищевых добавок с рыбьим жиром. Интересно, что сами рыбы не способны синтезировать ω-3 ПНЖК, а накапливают их через пищевую цепочку, в начале которой стоят морские микроорганизмы, синтезирующие эти соединения.

Предпосылки для применения ω-3 ПНЖК: Доказательства из эпидемиологических исследований

За последние 30 лет было опубликовано множество эпидемиологических и описательных исследований, изучавших эффекты ω-3 ПНЖК в отношении ССЗ. Еще в 1944 г исследователь Sincler (10) отметил низкую распространенность КБС среди гренландских эскимосов, у которых в рационе преобладали мясо китов, тюленей и рыба. Более 30 лет назад Bang and Dyberg (11-13) сообщили, что несмотря на низкое содержание фруктов, овощей и сложных углеводов, и напротив, при высоком содержании насыщенных жиров и холестерина в пище, тем не менее у эскимосов Гренландии уровень холестерина в крови ниже, чем у сопоставимых по возрасту жителей Дании. Соответственно и риск развития инфаркта у Датчан оказался выше. Для объяснения этих фактов было сделано предположение о позитивной роли ПНЖК (эйкозапентаеновой - ЭП и докозагексаеновой - ДГ) в качестве протективного фактора. (14). Исследования по профилактике КБС Исследователь Harris с коллегами проанализировал 25 исследований, в которых оценивали зависимость уровня ПНЖК и риска коронарных событий - и показал, что количество больших коронарных событий обратно коррелирует с уровнем содержания ЭП и даже больше - с ДГК в тканях (15). Три крупных многоцентровых исследования были посвящены эффектам ПНЖК при первичной и вторичной профилактике КБС. В исследовании DARTS, выполненном 20 лет назад, включавшем 2033 мужчины после недавнего ИМ, показано снижение общей смертности (в основном за счет сосудистой смертности) за 2 года наблюдения на 29% на фоне приема капсул с рыбьим жиром или увеличенным содержанием мяса жирных пород рыб в рационе. Наиболее выраженное снижение числа конечных точек произошло в подгруппе, принимавшей капсулы с ПНЖК. Сравнительно недавно были опубликованы результаты двух очень крупных клинических исследований. В GISSI-Prevenzione было рандомизировано 11 323 больных после ОИМ. В группе вмешательства пациентам назначали открыто препарат ω-3 ПНЖК в виде капсул содержащих 850 мг смеси ЭП/ДГ ПНЖК в соотношении 1.2 : 1, в группе сравнения больные получали стандартную терапию. В результате (Рис.1), через год терапии, в группе вмешательства отмечено 15% снижение первичной конечной точки, 21% снижение общей смертности и 30% снижение смертей от сердечнососудистых причин. Дальнейший анализ причин смертности показал, что в основном снижение этого показателя в группе вмешательства произошел за счет уменьшения на 45% внезапных (коронарных) смертей уже через 4 месяца после начала терапии.

Рис. 1. Рыбий жир и прогноз после инфаркта миокарда
Ранний эффект от приема ω-3 ПНЖК на общую и сердечнососудистую смертность, смертность от КБС и внезапную коронарную смерть.( Marchioli et al.¹⁸).

Во второй работе японских ученых JELIS было рандомизировано 18645 пациентов, из них 14981 были в группе первичной профилактики с гиперхолестеринемией. В контрольной группе участники получали статин, а в группе вмешательства - статин в сочетании с высокоочищенной ЭПК - 1800 мг/д. Через 5 лет наблюдения отмечено 15 % снижение совокупности основных коронарных событий. Однако в отличие от испытания GISSI, не выявлено снижения ВКС (скорее всего из-за ее крайне низкой распространенности в этой популяции ). Однако не все испытания ПНЖК при КБС имели положительный результат. Например в работе Burr et al. (19), применение ПНЖК у людей со стенокардией приводило даже к повышению риска ВКС, а в норвежском исследовании Nilsen et al. (21) не выявлено существенного эффекта от приема ПНЖК у пациентов после ИМ, хотя эта группа была очень похожа на популяцию работы из Японии. Однако существует достаточно аргументированная критика этих работ. В первом случае были погрешности в проведении и описании результатов (Von Schacky and Harris (20)), что ставит под сомнение выводы работы. Во втором случае было очень мало пациентов (всего 300 участников). Наконец, в последней из опубликованных работ, OMEGA, оценивали эффекты ПНЖК (460 мг ЭПК и 380 мг ДГК в день) в течение 1 года у 3,851 пациента начиная с 3-14 дня после ОИМ (22). В этой группе активно леченных пациентов (от 85% to 95% принимали аспирин, клопидогрель, статины, бета-блокаторы, и ингибиторы АПФ), уровень общей смертности составил всего 3.7% , а серьезных аритмий - 0.7% в группе плацебо. Достоверного эффекта от применения ПНЖК ни по одной из конечных точек в этом испытании отмечено не было. Возможно, что это исследование не обладало достаточной статистической силой для выявления различий. Однако, нельзя исключить, что результат свидетельствует об отсутствии дополнительного эффекта у данной группы пациентов, получавших максимальную терапию при краткосрочном применении. Этот обзор не затрагивает тем изучения эффектов альфа-линоленовой кислоты (АЛК) растительного происхождения. В качестве единственного источника ω-3 ПНЖК она не может рассматриваться, так как менее 5 % этой ЖК превращается в организме человека в ЭПК и еще меньше - в ДГК (23). Только в некоторых исследованиях содержание АЛА было обратно связано с риском коронарных событий (3,24). В целом доказательства по эффекту АЛА гораздо менее убедительны.

Доказательства эффективности при атеросклерозе

Несколько эпидемиологических и патологоанатомических исследований показали, что мужчины японцы имеют существенно меньшие атеросклеротические поражения поражения сосудов, чем мужчины европеоидной расы, живущие в США (26,27). Не так давно Seikikawa с соавторами (27) оценил степень поражения атеросклерозом у 281 японца, постоянно проживающего в Японии, 281 японца, проживающего в США и 360 представителей европеодной расы из США. В результате оказалось, что минимальная распространенность атеросклероза была у японцев живущих в Японии, а жители США (и европеоиды и японцы имели примерно одинаковую степень распространенности атеросклероза. Таким образом, несмотря на высоко вероятный антиатеросклеротический эффект ПНЖК, употребление большого количества кулинарных жиров и других насыщенных ЖК может нивелировать это свойство, что видно на примере коренных жителей Аляски и Японии (14).

Доказательства эффективности при сердечной недостаточности.

В последние годы потенциальные показания для назначения ПНЖК расширены на профилактику и лечение сердечной недостаточности. В испытании Cardiovascular Health Study (Исследование сердечнососудистого здоровья), включавшем 4,738 пациентов ≥ 65 лет выявлена обратная связь между фактом употребления рыбы и вероятностью развития НК(41). Этот результат был позже подтвержден в исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Community - Риск Атеросклероза в популяции ) у женщин(42). Еще одно эпидемиологическое проспективное исследование (Yamagishi et al. (43), проведенное в Японии с участием около 60 000 человек, в ходе 13-ти летнего наблюдения вноыь показало, что употребление в пищу ПНЖК в виде рыбы обратно связано с сердечнососудистой смертностью и развитием сердечной недостаточности. Очень убедительные доказательства получены в ходе плацебоконтролируемого исследования GISSI-HF с участием около 7000 пациентов с НК II -IV класса по NYHA. В этом хорошо спланированном испытании показан достоверный эффект от приема ПНЖК по снижению общей смертности и госпитализаций в связи с нарастанием НК.

Несмотря на кажущуюся незначительность эффекта в абсолютных значениях, результат исследования говорит о том, что для предотвращения одной смерти или госпитализации по сердечно-сосудистым показаниям необходимо, чтобы лечение получали 56 пациентов в течение 4-х лет. Причем, в отличие от исследования GISSI-Prevenzione, в GISSI-HF эффект на смертность и госпитализации нельзя объяснить снижением риска развития опасных аритмий (6),

Доказательства эффективности ПНЖК при гиперлипидемии

Американская FDA одобрила применение ПНЖК в виде препарата Lovaza в дозе 4 г в день качестве средства для лечения очень высокой гипертриглицеридемии. (более 500 мг/дл). (55–57). В настоящее время убедительно доказана способность ПНЖК снжать концентрацию триглицеридов. (20,58,59). Механизм этого эффекта по всей видимости связан с активацией рецептора PPAR, что приводит в конечном счете к снижению синтеза ЛПОНП в печени (похожим механизмом обладают фибраты) (60,61). Доза для снижения уровня триглецеридов составляет 3-4 г смесы ДГ/ЭП ЖК в день. Уровень триглцеридов на такой дозе снижается на 30-40% (59), а при тяжелой триглицеридемии (более 500 мг/дл) – на 45%, при этом уровень Хс ЛПВП повышается на 9%. (62). Что касается ЛПНП, то в общем случае этот показатель существенно не меняется на фоне приема ПНЖК, а при высокой триглицеридемии может даже повышаться. Однако, повышение происходит в основном за счет более крупных и менее плотных малоатерогенных частиц типа B.(64).

Безопасность и побочные эффекты

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты ПНЖК – тошнота, желудочно-кишечные расстройства и отрыжка "рыбой". Увеличение времени кровотечения наблюдается только при очень высоких дозах, намного выше рекомендованных (3,10). Однако исследователь Harris (79), при анализе многих работ не обнаружил увеличения чила кровотечений на фоне приема ПНЖК в дозах до 6 г/д даже на фоне приема антистромбоцитарных средств или варфарина. Другой важный апект безопасности связан не столько с самими ПНЖК, сколько их формой употребления. В связи с загрязнением окружающей среды в продуктах из морских рыб может быть повышено содержание ядовитых веществ, включая соединения ртути. В связи с этим FDA не рекомендовала беременным или кормящим женщинам использовать в пищу мясо определенных рыб, включая королевскую мокрель, рыбу-меч, акулу и т.д. (80). Тем не менее, в эпидемиологическом исследовании с участием около 12 000 женщин во время беременности, показано, что у принимавщих в пищу много морской рыбы, психическое и поведенческое развитие детей происходило быстрее, чем у их сверстников, родившихся у мам, употреблявших в пищу мало рыбы (81). Большой метаанализ Mozaffarian и Rimm (82) показал очень хорошее соотношение риска/пользы связанного с употреблением рыбы - 1:400. Еще один важный момент – наиболее распротраненные рыбы с высоким содержанием ПНЖК – это лосось, сардины, форель, сельдь, устрицы и т.д. – если и содержат ртуть, то в очень малых количествах(3). Что касается пищевых добавок с ПНЖК, то они практически не содержат ртуть, поскольку ее соединения водорастворимы и соединются с белками в мышцах и в жир не попадают(83).

РЕКОМЕНДАЦИИ

В последних рекомендациях Американской Ассоциации сердца, в разделе диеты предлагается прием смеси ЭПК и ДГК в дозе около 1000 мг/д пациентам с установленной КБС (9). Такая доза в основном основывается на GISSI-Prevenzione. Для людей без КБС предлагается употребление в пищу 2-х блюд жирной рыбы в неделю, что соответствует приему 500 мг в день смеси ЭПК и ДГК. Как было показано в нескольких проспективных когортных исследованиях, такая доза сочетается с минимальным риском коронарной смертности (84). Многие другие крупные профессиональные организации, включая НОПХ(85), ВОЗ(86), ЕКО(87), АДА(89) и др., так же включили в свои рекомендации положения о необходимости повышения доли рыбы в рационе. Основываясь на результатах GISSI-HF, в скором времени рекомендации по лечению сердечной недостаточности вероятно также должны дополнится положениями о добавлении 800-1000 мг смеси ПНЖК больным с НК, аналогично пациентам с КБС (8,54). У пациентов с гипертриглицеридемией FDA одобрила применение средних и высоких доз(4 г/день) ω-3 ПНЖК(55–57,64). Такая терапия может безопасно сочетаться с применением других гиполипидемических средств (статинов, фибратов, никотиновой к-ты и т.д.). Дальнейшие исследованя необходимы для определения эффективных доз при различных клинических ситуациях, для определения оптимального соотношения ДГ и ЭП кислот и тому подобных вопросов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Убедительные доказательства, полученные в ходе активного изучения последних 30 лет указывают на потенциальные положительные эффекты ω-3 ПНЖК в первичной профилактике, во вторичной профилактике при КБС, в том числе после ИМ, по предупреждению ВКС, при сердечной недостаточности и мерцательной аритмии, при атеросклерозе.