Детские формы антиэпилептических препаратов

Противоэпилептические препараты, появившиеся в 70-х годах прошлого века, разрешены для применения в любом возрасте. Однако способ их применения у детей отличается от такового у взрослых: для поддержания терапевтической концентрации, из-за особенностей обмена веществ, детям часто нужны более высокие дозировки на кг массы тела. К тому же у детей иная структура эпилепсий. В связи с этим появилась потребность в разработке специальных детских лекарственных форм.

Для новых противоэпилептических препаратов установлен порядок регистрации. Сначала лекарство регистрируют как дополнительный препарат для применения у взрослых, а затем, по мере накопления опыта, препарат регистрируют и для детей разных возрастных групп в качестве дополнительной терапии или монотерапии. По мере регистрации, соответственно, разрабатываются новые, в том числе детские, лекарственные формы.

Лекарственные формы противоэпилептических препаратов, предназначенные для детей, должны соответствовать следующим требованиям:

· легко дозироваться при назначении детям с небольшой массой тела. Это особенно важно в том случае, когда препарат требует медленной титрации от начальной дозы к терапевтической (карбамазепин, ламотриджин, топирамат), и необходимо повышать дозу с меньшим шагом в мг по сравнению со взрослым пациентом;

· обладать приятным вкусом;

· легко проглатываться;

· быть удобными для приема (в идеале, детская лекарственная форма должна допускать прием 1-2 раза в сутки, как и форма для взрослого пациента);

· быть биоэквивалентными препаратам для взрослых.

В настоящее время используются следующие детские или допустимые для применения у детей лекарственные формы противоэпилептических препаратов:

· сиропы и суспензии;

· растворы для орального приема, капли;

· таблетки с меньшим, по сравнению с формами для взрослых, количеством действующего вещества, в том числе жевательные и растворимые;

· делимые таблетки;

· специальные лекарственные формы для приема с пищей.

Последние лекарственные формы наиболее перспективны, так как по своим фармакокинетическим показателям приближаются к таблеткам для взрослых.

Сноска 1. Специальные лекарственные формы для приема с пищей наиболее перспективны, так как по своим фармакокинетическим показателям приближаются к таблеткам для взрослых.

Показанием для применения детских лекарственных форм у взрослых являются трудности с глотанием у больных эпилепсией.

Вальпроаты

Препараты вальпроевой кислоты применяются начиная с первого года жизни ребенка. Они показаны при любых формах эпилепсии, а также могут использоваться для профилактики повторных фебрильных судорог в тех случаях, когда интермиттирующая терапия недостаточно эффективна. Суточные дозы вальпроата у детей выше, чем у взрослых: средняя доза у детей младшего возраста составляет 15-45 мг, у детей старшего возраста и взрослых – 15-30 мг, максимальная – до 60 мг на кг массы тела. При применении доз выше средних рекомендуется проводить измерение концентрации препарата в крови, а также контролировать возникновение возможных побочных эффектов.

В Российской Федерации к применению у детей разрешены следующие лекарственные формы препаратов вальпроевой кислоты: сиропы депакин и конвулекс, капли конвулекс, ожидается появление препарата депакин хроносфера.

Депакина сироп (компании Sanofi-aventis) со вкусом вишни содержит в 1 мл 57,64 мг вальпроата натрия. В качестве подсластителя используется сахароза, что следует учитывать, если пациент находится на кетогенной диете. Для дозирования используется двойная мерная ложка с объемами, соответствующими дозам 100 и 200 мг.

Конвулекс сироп со вкусом малины и персика (компании Gerot Lannaher) содержит в 1 мл 50 мг вальпроата натрия. В качестве подсластителя используются натрия сахарин и натрия цикламат, что делает препарат более удобным при применении у детей, находящихся на кетогенной диете или страдающих сахарным диабетом. Для дозирования используется мерный стаканчик.

При дозировании вальпроата в форме сиропа на практике родители часто используют обычный или дозировочный шприц, которым иногда комплектуются сиропы детских жаропонижающих средств. Оценивая дозу препарата, которую получает ребенок, в этом случае следует помнить, что в 1 мл сиропов разных фирм содержится разное количество вальпроата натрия.

Сноска 2. Оценивая дозу препарата, которую получает ребенок, следует помнить, что в 1 мл сиропов разных фирм содержится разное количество вальпроата натрия.

Все сиропы имеют общий недостаток - содержат большое количество вспомогательных веществ: подсластителей, вкусовых добавок, ароматизаторов. Этого недостатка лишен конвулекс в каплях для приема внутрь, содержащий 300 мг вальпроата натрия в 1 мл очищенной воды. Препарат не содержит других вспомогательных веществ, что снижает риск развития аллергической реакции на компоненты лекарственной формы. В одной капле содержится 10 мг вальпроата натрия. Препарат очень удобен для точного подбора дозы у младенца.

Выбор жидкой формы вальпроата определяется и вкусовыми предпочтениями маленького пациента. У некоторых младенцев сиропы могут вызывать срыгивание, и тогда предпочтительнее использовать капли, а детям постарше, наоборот, вкус чистого вальпроата натрия может не понравиться, и в этом случае назначают сироп.

Основным недостатком жидких форм вальпроата является необходимость применения 3 раза в сутки через равные промежутки времени. Пока ребенок маленький и постоянно находится под контролем у матери, это не вызывает затруднений, но как только возникает необходимость посещения детского учреждения, требуется переход на лекарственную форму, допускающую двукратный прием. Особенности фармакокинетики вальпроатов в зависимости от лекарственной формы представлены в таблице.

Таблица. Время достижения пика концентрации у различных форм депакина [1]

* Данные лекарственные формы сняты с производства.

Кишечнорастворимая форма вальпроата (депакин энтерик, конвулекс в капсулах) предназначена для снижения действия вальпроата на желудок у чувствительных к нему пациентов. Препарат назначается 2-3 раза в сутки, и его можно использовать только в том случае, если расчетная суточная доза препарата составляет 600 мг и выше, в противном случае необходимо применять либо жидкую, либо ретардированную форму. Кишечнорастворимые таблетки необходимо глотать целиком. Назначение ребенку половины таблетки является ошибкой, так как разрушение оболочки лишает препарат защитных свойств, а фармакокинетические параметры могут отличаться от установленных для целой таблетки.

Сноска 3. Кишечнорастворимые таблетки необходимо глотать целиком. Назначение ребенку половины таблетки является ошибкой.

Максимальная концентрация значительно ниже при применении ретардированных форм, что снижает размах колебаний концентрации препарата в плазме во время лечения. Ретардированные формы вальпроата (депакин хроно, конвулекс, таблетки пролонгированного действия) являются делимыми и легко ломаются по риске пополам, таким образом, минимальная разовая доза вальпроата составляет 150 мг. Делить таблетку на 3 и более частей не рекомендуется, так как это может привести к ошибке в дозировании. Ретардированные формы вальпроата можно применять 1-2 раза в день, однако не рекомендуется их применение у детей с массой тела менее 17 кг.

Перспективной лекарственной формой, позволяющей совместить легкость применения с самого раннего возраста со свойствами препарата пролонгированного действия, является депакин хроносфера.

Депакин хроносфера представляет собой сыпучие гранулы пролонгированного действия диаметром около 400 µm, содержащие смесь вальпроата натрия и вальпроевой кислоты по 100, 250, 500, 750 и 1000 мг в пересчете на вальпроевую кислоту и расфасованные в трехслойные пакетики. Пакетики имеют цветовую кодировку. Суточная доза принимается в один или два приема. Содержимое пакетика высыпается на поверхность мягкой пищи или жидкости (йогурт, сок) холодной или комнатной температуры и проглатывается не разжевывая. Препарат депакин хроносфера можно назначать и взрослым пациентам, однако в первую очередь он хорошо подходит детям и людям с затрудненным глотанием.

Препарат биоэквивалентен таблеткам депакина хроно. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. Маленький размер гранул повышает площадь контакта препарата с мембранами слизистой оболочки, что снижает концентрацию препарата на единицу поверхности и теоретически при клиническом применении должно приводить к улучшению переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с другими формами выпуска вальпроатов.

Особенностью побочных действий вальпроата у детей является более высокий риск развития вальпроевой гепатопатии и энцефалопатии, в особенности при политерапии. В качестве антидота назначается L-карнитин [1]. Вальпроат противопоказан при митохондриальных болезнях.

Ламотриджин

Ламотриджин - ламиктал (компании GSK), ламолеп (компании Gedeon-Richter) разрешен для применения у взрослых и детей с 12 лет для лечения эпилепсии с парциальными и генерализованными припадками, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто в составе комбинированной терапии или монотерапии. У детей от 2 до 12 лет показания для применения препарата те же, однако начинать лечение ламотриджином надо в составе комбинированной терапии, в случае успеха переходя к монотерапии.

В качестве первичной монотерапии у ребенка от 2 до 12 лет ламотриджин может быть назначен для лечения типичных абсансов.

Ламотриджин часто назначается в качестве второго препарата пациенту, получающему один из препаратов вальпроевой кислоты, что создает определенные трудности при титрации дозы маленьким детям. Строго следовать схеме титрования дозы необходимо для снижения риска развития синдромов Стивенса-Джонсона и Лайелла, при этом рекомендована доза 0,15 мг на кг массы тела 1 раз в сутки в 1-2 недели. Жевательные/растворимые таблетки ламиктала (компании GSK), содержащие 5 мг ламотриджина, являются единственной детской формой ламотриджина. Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих препараты вальпроевой кислоты, составляет 2,5-5 мг (то есть вес ребенка составляет не менее 16 кг), то таблетки ламиктала по 5 мг можно принимать через день в течение первых 2 недель. Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих препараты вальпроевой кислоты, менее 2,5 мг, ламиктал назначать не следует.

При сочетании ламотриджина с вальпроатом у детей, по сравнению со взрослыми, более высок риск развития сыпи [2]. Медленная титрация снижает риск развития тяжелых сыпей, не влияя на общую частоту их возникновения [2]. Если при применении ламотриджина сыпь не появилась к моменту окончания титрации дозы, то в дальнейшем риск появления кожных осложнений минимален.

Карбамазепин

Карбамазепин - тегретол (компании Novartis Pharma), финлепсин (компании AWD) можно назначать детям начиная с первого года жизни. Препарат используют для лечения эпилепсии: сложных или простых парциальных эпилептических приступов (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее, а также для купирования генерализованных тонико-клонических приступов. Карбамазепин противопоказан при абсансах и миоклонических приступах. Для детей препарат выпускается в форме сиропа тегретола, содержащего в 5 мл 100 мг карбамазепина. В качестве подсластителя используется натрия сахарин. Целесообразно делить суточную дозу сиропа на 2-3 приема, а для детей более старшего возраста предпочтительнее использовать ретардированные формы карбамазепина. Для того, чтобы избежать дозозависимых побочных эффектов, рекомендуется медленно титровать дозу.

Окскарбазепин

Окскарбазепин — трилептал (компании Novartis Pharma) показан для лечения простых и сложных парциальных эпилептических приступов с вторичной генерализацией или без нее у детей в возрасте от 1 месяца и старше и взрослых и для лечения генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и детей в возрасте от 2 лет и старше. Препарат можно использовать для проведения монотерапии, в том числе первой, или в составе комбинированной терапии [3].

Трилептал для детей выпускается в форме суспензии для приема внутрь, содержащей в 1 мл 60 мг окскарбазепина, во флаконах по 100 или 250 мл в комплекте с дозировочным шприцем. В качестве подсластителя используется натрия сахарин.

Детям более старшего возраста можно назначать таблетированную форму трилептала, выпускаемого по 150, 300, 600 мг. Таблетки делятся по риске, и, таким образом, минимальная разовая доза трилептала в таблетках составляет 75 мг. Дозы сиропа и таблеток эквивалентны, поэтому независимо от формы выпуска препарат назначают 2 раза в сутки.

Топирамат

Топирамат разрешен к применению у детей старше 2 лет и взрослых как в качестве монотерапии (в том числе для лечения впервые диагностированной эпилепсии), так и в составе комбинированной терапии для лечения парциальных или генерализованных тонико-клонических припадков и припадков, связанных с синдромом Леннокса-Гасто. Препарат требует постепенного титрования дозы. Лечение детей начинают с дозы 0,5-1 мг на кг массы тела перед сном. Через 1-2 недели добавляют аналогичную утреннюю дозу, затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0,5-1 мг на кг массы тела в сутки. При непереносимости такого режима дозу можно повышать на меньшую величину или увеличивать интервалы. Медленное титрование препарата снижает риск развития побочных действий со стороны ЦНС. Величина дозы и скорость ее повышения определяются клинической эффективностью терапии. При монотерапии топираматом у детей старше 2 лет рекомендуемый диапазон доз составляет 3-6 мг на кг массы тела в сутки. До последнего времени не было лекарственной формы, позволяющей титровать дозу у детей младшего возраста, так как таблетки топамакса неделимы, а минимальный размер таблетки топирамата (топамакса, тореала) составлял 25 мг. Но недавно компания Janssen-Cilag, производящая топамакс, зарегистрировала новую лекарственную форму: капсулы по 15, 25 или 50 мг. В капсуле содержатся гранулы, предназначенные для посыпания небольшого количества мягкой пищи, например йогурта. Содержимое капсулы высыпается на продукт непосредственно перед употреблением. Также капсулу можно проглотить целиком. Топамакс вне зависимости от лекарственной формы назначают 2 раза в сутки.

К побочным действиям, возникающим преимущественно у детей, относятся изменение поведения, необучаемость, а также олигогидроз, который может приводить к длительному субфебрилитету и требует отмены препарата.

Леветирацетам

В 2008 г. была снижена граница возраста, с которого разрешено применять леветирацетам — кеппру (компании ЮСБ). На сегодняшний день препарат показан в качестве монотерапии (в том числе первичной) при лечении парциальных припадков со вторичной генерализацией или без таковой у подростков старше 16 лет и взрослых со вновь диагностированной эпилепсией, а также в составе комплексной терапии при лечении парциальных припадков со вторичной генерализацией или без таковой у детей старше 4 лет и взрослых, миоклонических судорог у взрослых и у подростков старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией, и первично-генерализованных тонико-клонических припадков у подростков старше 12 лет и взрослых с идиопатической генерализованной эпилепсией.

У детей рекомендованная суточная доза препарата составляет 20-60 мг на 1 кг массы тела в сутки и делится на два приема. Леветирацетам выпускается в таблетках, содержащих 250, 500 или 1000 мг действующего вещества. Но поскольку таблетки кеппры неделимы, то на сегодяшний день минимальный вес пациента, которому может быть назначен леветирацетам, составляет 25 кг. Пациентам с меньшим весом рекомендуется применение орального раствора леветирацетама, однако на сегодняшний день эта лекарственная форма в России не зарегистрирована.

Габапентин

Габапентин - нейронтин (компании Pfizer), тебантин (компании Gedeon Richter), конвалис (компании «Лекко») показан как препарат для лечения нейропатической боли у взрослых в возрасте 18 лет и старше; для монотерапии парциальных приступов с вторичной генерализацией и без нее у детей в возрасте старше 12 лет и взрослых; как дополнительное средство при лечении парциальных судорог с вторичной генерализацией и без нее у детей в возрасте 3 лет и старше и взрослых.

Суточная доза у детей от 3 до 5 лет составляет 40 мг на кг массы тела, у детей старше 5 лет – 25-35 мг на кг массы тела. Дозу делят на три приема, причем не рекомендуется делать промежутки между приемами больше 12 ч. Нейронтин выпускается в виде капсул по 100, 300, 400, 600 и 800 мг, спектр лекарственных форм, выпускаемых другими фирмами, меньше. Специальные формы для детей не зарегистрированы.

Сходный по своим показаниям препарат прегабалин (лирика (компании Pfizer)) не зарегистрирован для применения у детей.

Другие препараты

Этосуксимид (суксилеп (компании Jenapharm)) применяется для лечения пикнолептических абсансов, миоклонико-астатических приступов, миоклоний при юношеской миоклонической эпилепсии. Препарат также эффективен при негативном миоклонусе и может быть использован при явлении вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ. Для детей рекомендованная дозировка составляет 20-40 мг, для взрослых – 10-30 мг/кг массы тела в сутки. В России представлена единственная лекарственная форма - суксилеп в виде капсул, содержащих 250 мг действующего вещества, по 120 капсул во флаконе. Капсулы рекомендуется проглатывать целиком, запивая водой. Кратность приема – 1-3 раза в сутки, в зависимости от переносимости однократной дозы. Капсулы рекомендуется назначать детям с 6 лет и старше. Детям более младшего возраста этосуксимид назначают в виде жидкой лекарственной формы, однако в настоящее время на российском фармацевтическом рынке такая форма отсутствует.

Фенобарбитал применяют при неонатальных судорогах у детей с первых дней жизни, кроме того, его свойство сильного индуктора микросомальных ферментов печени позволяет использовать его для лечения желтухи новорожденных. Большой период полувыведения позволяет назначать препарат 1-2 раза в день. Рекомендованная суточная доза фенобарбитала составляет 1-5 мг/кг массы тела. В качестве лекарственных форм для детей раньше использовали порошки на заказ и таблетки, содержащие 5 мг фенобарбитала. Однако в последние десятилетия применение фенобарбитала в детской эпилептологии ограничено из-за развития когнитивных побочных эффектов. То же самое касается и других барбитуратов (бензонала, примидона). Также крайне редко детям назначается применявшийся ранее в составе смесей с фенобарбиталом и вспомогательными веществами фенитоин (дифенин).

Применение у детей бензодиазепинов, доступных в России, ограничено отдельными формами эпилепсии. Нитразепам (радедорм) и клоназепам использовались как препараты выбора при синдроме Веста, клоназепам назначали в качестве дополнительного препарата при миоклонических приступах, резистентных абсансах. Диазепам (реланиум, релиум, сибазон) предназначен для купирования эпилептического статуса, затяжных и повторных приступов. Детских форм бензодиазепинов нет. Для интермиттирующей профилактики повторных фебрильных судорог у детей наиболее удобной лекарственной формой диазепама являются одноразовые ректальные клизмы с гелем, но в России они не зарегистрированы.

Заключение

Первыми детскими формами противоэпилептических препаратов были прописи для изготовления порошков на заказ с детскими дозировками, например, популярные в прошлом смеси Серейского и Воробьева, адаптированные для детей. Затем появились таблетки с детскими дозировками, сиропы, суспензии и растворы. Наиболее современными детскими формами являются гранулы, предназначенные для приема с пищей. К достоинствам данных препаратов относится отсутствие неприятного вкуса, а также то, что их можно принимать два раза в сутки. На сегодняшний день таких форм две: депакин хроносфера и топамакс в капсулах.

Сноска 4. Наиболее современными детскими формами являются гранулы, предназначенные для приема с пищей. На сегодняшний день таких форм две: депакин хроносфера и топамакс в капсулах.

Повышению эффективности лечения, улучшению переносимости препарата и снижению риска некомплаентности способствуют правильный выбор лекарственной формы для ребенка с учетом его возраста, вкусовых предпочтений, риска развития аллергической реакции, а также подбор схемы приема препарата в соответствии с его фармакокинетическими параметрами.

Литература

1. Perucca E. Pharmakological and therapeutic properties of valproate. A summary after 35 year of clinical experience. / CNS Drugs 2002; 16(10): 695-714.

2. Hirsch L.J. et al. Predictors of lamotrigine-associated rash. / Epilepsia 47(2):318-322, 2006.

3. Белоусова Е.Д., Трифонова О.Е. Дорофеева М.Ю. Трилептал в лечении эпилепсии у детей. / Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии, 2007, Т. 4,4, С:40-44.

Источник:  Журнал "Медицинский совет" №1 (2009)