Иммунотерапия – прорыв в лечении онкозаболеваний

Интервью ведущего научного сотрудника отделения изучения новых противоопухолевых лекарств Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН, д.м.н. Артамоновой Елены Владимировны

Иммуноонкологию называют самым выдающимся достижением в лечении онкозаболеваний за последние несколько лет. С чем это связано?

Иммунотерапия злокачественных опухолей, как идея, как направление, всегда волновала умы онкологов.

Десятилетиями шли разработки различных методов иммунотерапии, однако в практическом отношении результаты этой работы были не так велики. В частности, был опыт использования интерферона в лечении диссеминированной меланомы, диссеминированного рака почки, и какая-то небольшая часть пациентов отвечала на это лечение. При этом у минимальной группы удавалось достичь полной регрессии метастазов, которые полностью исчезали, и эти регрессии сохранялись долго, годами.

Таким образом, довольно давно стало ясно, что какая-то небольшая часть пациентов положительно реагирует на лечение с использованием иммунотерапии. То есть был некий механизм, но долгое время не удавалось получить данные, которые позволили бы объяснить, почему количество больных, которым это помогает, невелико. Теоретически должно все работать, иммунная система должна опухолевую клетку распознать и уничтожить, а на практике – к сожалению, метастатический рак прогрессирует, и пациент погибает.

И вот, благодаря многолетним исследованиям выяснилось, что существуют так называемые блокаторы иммунной системы, или, если перевести дословно, контрольные точки иммунитета – другими словами, существуют механизмы блокады развития и реализации иммунного ответа. Эти механизмы играют очень важную физиологическую роль в нормальном организме, в частности – они блокируют аутоиммунные реакции, то есть атаку своих же иммунных клеток на нормальные органы. Но, к сожалению, при прогрессии злокачественной опухоли эти контрольные точки иммунитета блокируют иммунный ответ в отношении опухолевых клеток.

Насколько изучены данные блокирующие механизмы, и существует ли решение данной проблемы?

На сегодняшний день уже изучено множество блокирующих механизмов, но есть две четкие контрольные точки, с которыми научились бороться. Был разработан определенный механизм «блокады блокаторов иммунной системы». Для того чтобы избежать тавтологии, был предложен термин «ингибиторы блокаторов иммунной системы».

Таким образом, были разработаны моноклональные антитела, которые блокируют, или ингибируют, блокирующие рецепторы. Несколько лет назад появилось первое моноклональное антитело, так называемая блокада CTLA-4, а в последнее время в этом направлении были получены и новые практические результаты. Так, выяснилось, что когда иммунокомпетентная клетка пытается уничтожить опухолевую клетку, активируется механизм защиты раковой опухоли: на Т-лимфоците есть рецептор, на опухолевой клетке есть молекула-лиганд, и если опухолевая клетка экспрессирует эту молекулу, развивается анергия, в результате которой иммунокомпетентная клетка не уничтожает опухоль.

Для того чтобы решить эту проблему, научились блокировать этот механизм взаимодействия рецептор-лиганд при помощи анти-PD-1 и анти-PD-L1 моноклональных антител.  Анти-PD-1 блокирует рецептор на эффекторном Т-лимфоците, который уничтожает опухоль. А анти-PD-L1 моноклональные антитела блокируют молекулы на опухолевой клетке. Таким образом, механизм торможения иммунной реакции не срабатывает, поскольку он заблокирован, что в результате приводит к развитию полноценного иммунного ответа и уничтожению опухоли.

К чему привело данное открытие в лечении онкологии?

Оказалось, что данная стратегия сразу же продемонстрировала фантастические для онкологов результаты. Это связано с тем, что в первую очередь такие препараты использовались у пациентов при резистентных опухолях, в частности, при немелкоклеточном раке легкого. Это одна из серьезнейших проблем в онкологии, потому что распространенный метастатический немелкоклеточный рак легких лечится очень плохо, особенно плоскоклеточный подвариант – химиорезистентное заболевание, которое быстро приводит пациентов к смерти. Так, ранее, при лечении традиционными химиотерапевтическими методами, половина больных с метастатическим раком легкого не переживала один год.

Первые исследования данных препаратов проводились у пациентов, которые прогрессировали после химиотерапии, ожидаемая продолжительность жизни у них была еще меньше, и врачам удалось получить очень значительные для этой категории больных результаты. Причем определенная часть пациентов имеет стойкий длительный выигрыш от применения новых лекарств.

Важно понимать, что для иммуноонкологических препаратов характерен небыстрый ответ, обусловленный самим механизмом действия, который подразумевает мобилизацию иммунных сил организма на борьбу с опухолью. На развитие противоопухолевого ответа требуется определенное время. Более того, именно для этих препаратов был описан такой феномен, когда после начала их применения опухолевые очаги могут даже увеличиться, но, как правило, это является проявлением инфильтрации опухоли иммунокомпетентными клетками. Соответственно, создается впечатление об увеличении размеров метастазов, но потом развивается эффект и они уменьшаются или совсем исчезают.

Кому подходит данное лечение, есть ли какие-либо противопоказания у иммунотерапии?

Одна из важнейших особенностей данной стратегии лечения заключается в том, что при ряде опухолей есть возможность предсказать ее эффективность. Об этом можно судить по экспрессии молекул PD-L1 на раковых клетках – если эти лиганды на опухолевых клетках есть, то блокада данного механизма будет более эффективной. Соответственно, мы можем провести исследования и с высокой вероятностью предсказать эффективность либо неэффективность данной стратегии: если экспрессии молекулы нет, то вероятность ответа на антитела меньше. Это позволяет отсеять пациентов, которым такое лечение не нужно.

Что же касается противопоказаний, то помимо общих абсолютных противопоказаний к специфическому противоопухолевому лечению, здесь можно выделить аутоиммунные заболевания, но в реальной практике они встречаются крайне редко.

Какие перспективы, на Ваш взгляд, есть у иммуноонкологии?

На сегодняшний день есть  убедительные данные по 4-х летней выживаемости. Причем мы говорим о тяжелой категории предлеченых пациентов с прогрессированием болезни после нескольких линий терапии ( от одной до 5) и очень короткой ожидаемой продолжительностью жизни. На фоне лечения новыми анти-PD1 моноклональными антителами, например, при меланоме 4 года живут 35 % таких больных, т.е. больше, чем каждому третьему лечение помогает надолго. У ранее нелеченных пациентов по данным, которые у нас есть за год, эти препараты в два раза превышают по эффективности стандартную химиотерапию. И самое главное, что кривая выживаемости начиная с определенного момента не снижается, а выходит на некое плато, то есть пациенты лечатся и продолжают жить, Таким образом, часть пациентов имеет очень стойкий длительный выигрыш от новых иммуноонкологических подходов. К сожалению, есть какой-то процент больных, которым данная стратегия не помогает.

Сейчас основное направление – это индивидуализация и персонализация терапии в онкологии. В данный момент изучается множество подобных препаратов, много научных программ, в том числе и в российских центрах. И в эти программы пациенты включаются, естественно, бесплатно.

Это настоящий прорыв, в первую очередь, при метастатической меланоме, а также при немелкоклеточном раке легкого, включая и аденокарциному, и плоскоклеточный гистологические подварианты. Хорошие прогнозы у данной стратегии при раке почки, а также ряде других злокачественных опухолей. Но уже сейчас можно с уверенностью говорить о том, что это очень перспективное направление.