Влияние индивидуальных особенностей пациентов на риск развития нежелательных лекарственных реакций

В статье раскрываются предпосылки для внедрения в клиническую практику методологии персонализированной медицины, которая подразумевает использование клинико-фармакологических технологий (определение биомаркеров, фармакогенетические и фармакотранскриптомные тесты), выявляющих индивидуальные особенности пациентов, для снижения риска развития нежелательных лекарственных реакций. Обоснованы условия, при которых клинико-фармакологические технологии персонализированной медицины могут быть внедрены в повседневную клиническую практику для повышения безопасности фармакотерапии.

В настоящее время медицинская наука овладела современными методами профилактики (вакцинация, диспансерное наблюдение, диетические рекомендации, физические тренировки, медикаментозная профилактика и т.д.) и лечения (медикаментозное, хирургическое и т.д.) большинства заболеваний человека, эффективность которых подтверждена на основании методологии доказательной медицины. Именно доказательная медицина и разработанные на ее основе клинические рекомендации и стандарты профилактики и лечения тех или иных заболеваний дают в распоряжение врача стратегию профилактических и лечебных мероприятий. Во всех странах мира сохраняется высокая частота развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР), в т.ч. и серьезных, приводящих к инвалидизации или даже смерти, которые в некоторых странах выходят на 4–5 место среди всех причин смерти [16].

Установлено, что, безопасность медикаментозных методов лечения зависит от индивидуальных особенностей пациента, поэтому их применение требует индивидуального подхода к каждому конкретному человеку. Подобный адресный подход лежит в основе персонализированной медицины. Попытки разработать подходы к персонализации лечения предпринимались и раньше, но только благодаря достижениям молекулярной медицины, прежде всего молекулярной генетики, появились инновационные технологии, благодаря которым персонализированная медицина становится реальностью, а внедрение ее методологии в клиническую практику должно стать одним из направлений модернизации системы здравоохранения страны в целом.

Итак, что же такое персонализированная медицина? К сожалению, в русской интернет-энциклопедии «Википедия» такой статьи пока нет, поэтому обратимся к англоязычной Wikipedia: «персонализированная медицина - это использование геномных и молекулярных технологий для улучшения системы здравоохранения, «облегчения» создания и использования «медицинских продуктов» (прежде всего ЛС), выявления предрасположенности к заболеваниям человека» (http://en.wikipedia.org/wiki/Personalized_medicine). В отношении применения лекарственных средств (ЛС) можно сформулировать так: персонализированная медицина – это принцип выбора ЛС и их доз в соответствии с индивидуальными результатами геномных и молекулярных исследований (технологий) [16]. Следует отметить, что к термину «персонализированная медицина» близко стоит термин «трансляционная медицина» - методология ускоренного внедрения последних достижений науки и техники, главным образом в области биотехнологии, в клиническую практику.

Таким образом, несмотря на то что различные методы персонализации применения ЛС на основе индивидуальных особенностей пациентов разрабатывались давно, назвать эти методы эффективными и внедренными в клиническую практику нельзя. Следует признать, что и в XXI в. основными подходами к выбору ЛС и их доз являются методы «проб и ошибок» (например, выбор ЛС при артериальной гипертензии») и «на глазок» (на основе собственного «опыта»).

Конечно, в распоряжении современного врача есть стандарты лечения, международные и национальные клинические рекомендации, разработка которых основана на принципах доказательной медицины (основа доказательной медицины - рандомизированные клинические исследования) и которые являются стратегией применения ЛС у больных с различными заболеваниями. Однако усредненный результат, полученный в рандомизированном клиническом исследовании, не имеет отношения к конкретному пациенту, а относится к «усредненному» пациенту (в соответствии с критериями включения/исключения). А таких пациентов в жизни практически не бывает [12]. Таким образом, тактика выбора ЛС для конкретного больного до сих пор четко не разработана, а сам выбор не основывается на объективных индивидуальных характеристиках пациента.

Технологии персонализации применения ЛС на основе изучения индивидуальных особенностей пациентов были разработаны еще в ХХ в., но только сейчас они становятся более или менее доступными для практического здравоохранения, хотя некоторые до сих пор являются делом будущего [6]. К подобным технологиям относятся:
- Биомаркеры - представляют собой вещества в (т.ч. белки), которые тем или иным образом связаны с фармакокинетикой или фармакодинамикой ЛС или патогенезом заболевания, при котором ЛС применяются.
- Фармакогенетическое тестирование - выявление «изменений» (полиморфизмов) в генах, кодирующих белки, ответственных за фармакокинетику или фармакодинамику ЛС.
- Фармакотранскриптомные тесты - оценка экспрессии («работы») генов, белков, ответственных за фармакокинетику или фармакодинамику ЛС, путем определения концентрации соответственных м-РНК.

Биомаркеры. Во-первых, в качестве биомаркеров для персонализации фармакотерапии могут выступать различные эндогенные соединения. Так, например, недавно было опубликовано исследование, в котором обнаружено, что исходно низкий уровень витамина D в плазме крови ассоциируется с более выраженным гиполипидемическим эффектом аторвастатина у больных с гиперлипидемиями. Это проявлялось тем, что больные с исходным уровнем витамина D ниже 30 нмоль/л чаще достигали целевых уровней холестерина ЛНП на минимальных дозах препарата [13]. Это может обусловливать персонализированный выбор статина, который в наименьшей дозе будет способствовать достижению целевых значений холестерина липопротеидов низкой плотности при высоком уровне безопасности. Другой пример: продолжается разработка различных биомаркеров, помимо величины международного нормализованного отношения, прогнозирующих развитие кровотечений при применении варфарина. Так, есть данные, что повышение уровня тромбомодулина на фоне лечения варфарином ассоциируется с развитием кровотечений, в т.ч. и «больших» [9]. Имеется работа, в которой показано, что уровень трансперитина до назначения варфарина может прогнозировать его индивидуальную поддерживающую дозу [17].

Во-вторых, в качестве биомаркеров стали активно использоваться методы оценки активности ферментативных систем, участвующих в фармакокинетических и фармакодинамических процессах ЛС. Наиболее изученными в этом отношении являются методы оценки активности ферментов I (например, методы оценки активности CYP3A4 по клиренсу мидазолама в плазме крови) и II фаза биотрансформации ЛС (например, метод оценки активности N-ацетилтрансферазы по концентрации изониазида в моче). При этом активность того или иного фермента биотрансформации в организме человека можно определить по концентрации метаболита в крови (возможно, и в других биологических жидкостях), который образуется из введенного ранее ЛС, при этом этот метаболит должен образовываться исключительно под действием данного фермента. Такие ЛС называют «маркерными» субстратами. Например, для оценки активности CYP2C9 используется т.н. лозартановый тест. Тест основан на том, что лозартан метаболизируется преимущественно под влиянием CYP2C9 до активного метаболита Е-3174. Так, выявление низкой активности CYP2C9, по данным лозартанового теста, ассоциируется с низкими подобранными дозами варфарина [11]. Низкая активность CYP2C9, по данным лозартанового теста, выявляется также у пациентов с декомпенсаций хронической сердечной недостаточности, что требует применения ЛС-субстратов данного изофермента (НПВС, непрямые антикоагулянты) в минимальных дозах [18]. Другой пример: у больных с раком колоректальной области, у которых имеется низкая активность CYP3A4, оцененная по клиренсу мидазолама, чаще развивается нейропения при применении цитостатика иринотекана [10], поэтому пациентам с низким клиренсом мидазолама необходимо назначать иринотекан в минимальных дозах.

Однако более перспективными, на наш взгляд, являются методы оценки активности ферментов биотрансформации по концентрации в биологических жидкостях эндогенных метаболитов, которые образуются только под действием данного фермента, что исключает необходимость введения какого-либо ЛС, а значит, делает метод на 100% безопасным для больного.

Таким тестом является оценка активности CYP3A4 (метаболизирует более 50% из всех известных ЛС) по отношению концентрации 6?-гидроксикортизола к концентрации кортизола (6?-гидроксикортизол/кортизол) в утренней моче, т.к. 6?-гидроксикортизол образуется из кортизола исключительно под действием CYP3A4 [3, 8]. Так, активность CYP3A4, оцененная по отношению 6?-гидроксикортизол/кортизол в моче, может прогнозировать длительность терапии итраконазолом у пациентов с онихомикозами: чем выше активность CYP3A4, тем больше «туров» лечения итраконазолом необходимо для достижения терапевтического эффекта [4]. Подобный метод разрабатывается и для оценки активности другого изофермента цитохрома Р-450 CYP2D6 по соотношению концентрации метаболита пинолина к концентрации самого пинолина (гормон эпифиза) в моче.

Фармакогенетическое тестирование. Предметом изучения фармакогенетики выступают особенности генетического аппарата, которые ассоциированы с изменениями фармакологического ответа (генетически детерминированный фармакологический ответ). Эти генетические факторы (а по сути, генетические особенности пациента), как правило, представляют собой полиморфные участки генов, продукты которых так или иначе участвуют в осуществлении различных фармакокинетических и фармакодинамических процессов [5].

Термин «полиморфные» означает, что в данных местах генома нуклеотидная последовательность может отличаться между различными людьми (если участок находится внутри гена, говорят о существовании «альтернативных аллелей» или «аллельных вариантов»). Подобные альтернативные варианты могут быть ассоциированы с различными нарушениями «работы» гена. Например, отсутствием синтеза белка, синтезом белка со сниженной или повышенной активностью, снижением или повышением уровня экспрессии и пр. [1]. Таким образом, с изменением фармакологического ответа могут быть ассоциированы альтернативные аллельные варианты генов, продукты которых принимают участие в фармакокинетике и фармакодинамике ЛС.

К первой группе относятся гены, кодирующие ферменты биотрансформации и транспортеры, которые осуществляют всасывание, распределение и выведение ЛС из организма. В настоящее время активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации лекарственных средств, в частности изоферментов цитохрома Р-450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) и ферментов II фазы биотрансформации (N-ацетилтрансферазы, глутатион-S-трансферазы) [5]. Особый интерес вызывает изучение взаимосвязи аллельных вариантов генов транспортеров с изменением фармакокинетики соответствующих ЛС.

Во вторую группу входят гены, кодирующие «молекулы-мишени» ЛС или функционально связанные с данными структурами белки (рецепторы, ферменты, ионные каналы). Также сюда включены гены, продукты которых участвуют в различных патологических процессах (факторы свертывания крови, аполипопротеины и т.д.), против которых направлена соответствующая фармакотерапия [5]. Генетически детерминированные изменения фармакологического ответа с клинических позиций можно классифицировать следующим образом [5]:
- приводящие к серьезным реакциям — применение ЛС противопоказано;
- приводящие к неблагоприятным побочным реакциям (НЛР), не относящимся к серьезным, — требуется применение ЛС в пониженной дозе (в минимальной разрешенной дозе, регламентированной инструкцией по медицинскому применению и типовой клинико-фармакологической статьей, или даже ниже таковой);
- приводящие к неэффективности ЛС или его низкой эффективности — требуется применение ЛС в высокой дозе (в максимально разрешенной дозе, регламентированной инструкцией по медицинскому применению).

Фармакогенететическое тестирование - это выявление «изменений» (полиморфизмов) в генах, кодирующих белки, ответственных за фармакокинетику или фармакодинамику ЛС [5]. Для проведения фармакогенетического тестирования в качестве биоматериала у пациента берут кровь или соскоб буккального эпителия (для выделения ДНК). Сбор этого биологического материала у больного не требует предварительной подготовки. Результаты фармакогенетического теста представляют собой полученные генотипы больного по тому или иному полиморфизму гена. При этом интерпретирует результаты фармакогенетического теста: формулируют рекомендации по выбору ЛС и его режима дозирования для конкретного пациента. Применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС. Это дает возможность персонализированно подойти к выбору ЛС и его режима дозирования, а в редких случаях и к тактике ведения пациентов.

Фармакотранскриптомные тесты в настоящее время чаще всего применяются в онкологической практике и предназначены для прогнозирования эффективности препаратов для «таргетной» терапии. Например, при выявлении HER2-положительного статуса (гиперэкспрессии гена HER2) в опухолевой ткани у пациенток с раком молочной железы прогнозируется высокая эффективность трастузумаба. Однако есть исследования, которые подтверждают перспективность транскриптомных тестов для персонализации фармакотерапии не только в онкологии. Другой пример: у больных с гиперлипидемиями, у которых выявляется низкий уровень экспрессии гена ABCB1 в мононулеарах периферической крови (он же ген MDR1, кодирующий транспортер ЛС Р-гликопротеин), отмечается низкая эффективность аторвастатина: для достижения целевых значений холестерина ЛНП необходимы максимальные дозы препарата, что не только увеличивает стоимость лечения, но и повышает риск развития неблагоприятных реакций [14]. В качестве биологического материала для проведения фармакотранскриптомных исследований используется или кровь, или биоптаты тканей (опухолей, печени, почек и т.д.).

На основании накопленного к настоящему времени опыта можно сформулировать условия, при которых практическое использование клинико-фармакологических технологий персонализированной медицины на основе изучения индивидуальных особенностей пациентов наиболее целесообразно [6]:
1. Условия «со стороны» ЛС:
- безальтернативное ЛС;
- ЛС с большим спектром и выраженностью нежелательных лекарственных реакций;
- при длительном применении ЛС (сердечно-сосудистые, психотропные ЛС, гормональные препараты и т.д.);
- ЛС с узкой терапевтической широтой;
- дорогостоящее ЛС.
2. Условия «со стороны» пациента:
- пациент из группы риска развития НЛР;
- с наследственным анамнезом по неблагоприятной побочной реакции.

Следовательно, данные технологии могут принести пользу в плане повышения эффективности и безопасности фармакотерапии при применении определенных ЛС у определенных категорий пациентов.

При этом клинико-фармакологическая технология персонализированной медицины может быть использована в клинической практике, если она отвечает следующим требованиям.

1. Наличие выраженной ассоциации между выявляемым биомаркером, генетическим полиморфизмом, уровнем экспрессии гена и фармакологическим ответом (развитие НЛР, недостаточная эффективность или высокая эффективность ЛС).
2. Должен быть хорошо разработан алгоритм применения ЛС в зависимости от результатов тестов, основанных на клинико-фармакологических технологиях персонализированной медицины: выбор ЛС, его режима дозирования.
3. Должны быть доказаны преимущества применения ЛС с использованием результатов тестов, основанных на клинико-фармакологических технологиях персонализированной медицины, по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности фармакотерапии и экономическая рентабельность подобного подхода.
4. Тест, основанный на клинико-фармакологических технологиях персонализированной медицины, должен быть доступен больным и врачам, т.е. фармакогенетический тест должен быть «поставлен» в лаборатории ЛПУ или коммерческих лабораториях, что может быть осуществлено с помощью специальных диагностических наборов.

Подобные условия и требования соблюдены пока для ограниченного числа клинико-фармакологических технологий персонализированной медицины. В качестве примера можно привести фармакогенетическое тестирование для персонализации дозирования абакавира, применяемого при ВИЧ-инфекции. Носительство аллельного варианта HLA-B*5701 ассоциируется с развитием синдрома гиперчувствительности при применении абакавира: у 50% пациентов, несущих аллельный вариант HLA-B*5701, (в гомозиготном или гетерозиготном состоянии), при применении абакавира развивается синдром гиперчувствительности. При выявлении носительства аллельного варианта HLA-B*5701 (гомозиготного или гетерозиготного) следует отказаться от применения абакавира. По результатам крупного мультицентрового проспективного исследования PREDICT-1 было показано, что скрининг пациентов на носительство аллельного варианта HLA-B*5701 позволяет снизить частоту развития синдрома гиперчувствительности при применении абакавира с 7–12% до 0–2%, при этом данный подход оказался экономически оправданным [12].

Таким образом, перспективы использования принципов персонализированной медицины в практическом здравоохранении для снижения частоты НЛР и повышения безопасности фармакотерапии очевидны. Необходимость внедрения этих технологий (в первую очередь генетических) поддерживается не только в отдельных государствах, но и на уровне надгосударственных образований, таких как Европейский союз (принят соответствующий документ Еврокомиссии: 25 recommendations on the ethical, legal and social implications of genetic testing, http://www.cbio.ru/modules/news/article.php?storyid=1670). Однако на пути к «тотальному» переходу к этим принципам необходимо решить ряд обсуждаемых выше проблем.
Вероятнее всего, целесообразным представляется «фрагментарное» внедрение клинико-фармакологических технологий персонализированной медицины, которые могут осуществляться в специально организованных центрах персонализированной медицины: в кардиологии (антикоагулянтная и антиагрегантная терапии), онкология (терапия «таргетными» и некоторыми другими противоопухолевыми ЛС), психиатрии (терапия антидепрессантами и нейролептиками), фтизиатрии. То есть там, где применяются «проблемные» ЛС с точки зрения межиндивидуальной вариабельности эффективности и безопасности, для которых уже разработаны доступные, эффективные и экономически приемлемые технологии персонализированной медицины. Таких технологий с каждым годом будет становиться все больше и больше.

В заключение необходимо отметить, что внедрение методологии персонализированной медицины в реальную клиническую практику, пускай и фрагментарное, вполне может рассматриваться как небольшой, но все же элемент модернизации системы здравоохранения, о которой так много сейчас говорят.

Литература
1. Генетический паспорт / Под ред. Баранова В.С. // СПб. - 2009. - 528 с.
2. Герасимова К.В., Авксентьева М.В., Сычев Д.А. Оценка экономического преимущества фармакогенетического подхода к дозированию варфарина по сравнению с традиционным // Биомедицина. - 2010. - №3. - С. 39–41.
3. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В. и др. Оценка активности изофермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) как реальная возможность персонализации фармакотерапии // Врач. - 2008. - №3. - С. 13–18.
4. Сизова О.С., Ших Е.В., Потекаев Н.Н. Фармакологическая регуляция активности CYP3А4 гепатопротекторами как перспективный путь уменьшения гепатотоксичности противогрибковых препаратов при лечении онихомикозов //Биомедицина. - 2010. - №2. - С. 4–15.
5. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика / Под редакцией Кукеса В.Г., Бочкова Н.П. М.: Гэотар-Медиа. - 2007. - 248 с.
6. Сычев Д.А., Сулейманов С.Ш., Кукес В.Г. Персонализированная медицина как путь к рациональному применению лекарственных средств: предпосылки, реалии, проблемы и перспективы для отечественной системы здравоохранения // Здравоохранение Дальнего Востока.- 2010. - №1. - С. 2–7.
7. Becquemont L., Alfirevic A., Amstutz U. et al. Practical recommendations for pharmacogenomics-based prescription: 2010 ESF-UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. Pharmacogenomics. 2010 Jan;12(1):113-24.
8. Eldesoky E.S., Mohamed H.O., Farghaly W.M. et al. Study of urinary 6 beta-hydroxycortisol/cortisol ratio in spot urine sample as a biomarker of 3A4 enzyme activity in healthy and epileptic subjects of Egyptian population. Pharmacol Res. 2005 Jun;51(6):575-80.
9. Lind M., Boman K., Johansson L. et al. Arch Intern Med. Thrombomodulin as a marker for bleeding complications during warfarin treatment.2009 Jul 13;169(13):1210-5.
10. Mathijssen R.H., de Jong F.A., van Schaik R.H. et al. Prediction of irinotecan pharmacokinetics by use of cytochrome P450 3A4 phenotyping probes. J Natl Cancer Inst. 2004 Nov 3;96(21):1585-92.
11. Michaud V., M.-C. Vanier, D. Brouillette et al. Combination of Phenotype Assessments and CYP2C9-VKORC1 Polymorphisms in the Determination of Warfarin Dose Requirements in Heavily Medicated Patients // Clinical pharmacology & terapeutics – 2008- May. Vol 83, №5 – P 740-748.
12. Moore A. Personalised assessment. The personal approach. Health Serv J. 2010 Mar 25;120(6199):suppl 4-5.
13. P?rez-Castrill?n J.L., Abad Manteca L., Vega G. et al. Vitamin d levels and lipid response to atorvastatin. Int J Endocrinol. 2010;2010:320721.
14. Rebecchi I.M., Rodrigues A.C., Arazi S.S. et al. ABCB1 and ABCC1 expression in peripheral mononuclear cells is influenced by gene polymorphisms and atorvastatin treatment. Biochem Pharmacol. 2009 Jan 1;77(1):66-75.
15. Relling M.V., Klein T.E. CPIC: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium of the Pharmacogenomics Research Network. Clin Pharmacol Ther. 2011 Mar;89(3):464-7.
16. Samani N.J., Tomaszewski M., Schunkert H. The personal genome--the future of personalised medicine? Lancet. 2010 May 1;375(9725):1497-8.
17. Saminathan R., Bai J., Sadrolodabaee L., Karthik G.M. et al. VKORC1 pharmacogenetics and pharmacoproteomics in patients on warfarin anticoagulant therapy: transthyretin precursor as a potential biomarker. PLoS One. 2010 Dec 13;5(12):e15064.
18. Sychev D., Antonov I., Ignatev I., Kasakov R. et al. Advantages of pharmacogenetic approach (polimorphisms of genes CYP2C9 and VKORC1 study) to warfarin dosing, against the standard method for Russian patients with contestant form atrial fibrilation // J Basic and Clinical Pharmacology. - 2009. - v.105. - p. 73-74.
19. Sychev D.A., Levanov A., Savchenko A. et al. REDUCED ACTIVITY OF CYP2C9 IN THE APPLICATION OF A COMPLEX PHARMACOTHERAPY AT RUSSIAN PATIENTS WITH DECOMPENSATION OF CHRONIC HEART FAILURE // J Basic and Clinical Pharmacology. - 2010. - v.107 (Suppl. 1). – p. 599.

Авторы:
В.Г.КУКЕС, зав. кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздравсоцразвития России, академик РАМН, д.м.н., проф.;
Д.А.СЫЧЁВ, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздравсоцразвития России, д.м.н.;
АЛЬ-АХМАД ФЕЙСАЛ, аспирант кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздравсоцразвития России;
В.А.ДМИТРИЕВ, доцент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздравсоцразвития России, к.м.н., elmed@yandex.ru

Источник: журнал "Вестник Росздравнадзора" №6 (2011)