Регулирующие отраслевые кластеры

Между «регулировать» и «управлять» лежит пропасть

Некоторым из вас, уважаемые коллеги, в том числе и мне, пришлось жить и работать в эпоху, когда российская фармацевтика была государственным бизнесом. What a mess! Именно в этот период времени был заложен фундамент отрасли, и последствия этого мы расхлебываем до сих пор. Собственно, никто не отрицает того, что за десятилетия были построены многочисленные заводы, давшие десятки тысяч рабочих мест, сформирована инфраструктура научно-исследовательского поиска и географически распространенная система диспенсинга. Но проблема в том, что все построенное не могло развиваться качественно. Год от года советская фармацевтическая промышленность перевыполняла план, стремясь «обеспечить советских людей дешевыми лекарствами». Но качественной эволюции не было. И к началу 90-х годов XX века российская отрасль пришла с теми же менталитетом и технологичностью, что были в 50-е − 60-е годы. Причиной этому стало отсутствие внутри отрасли коммерческих мотивов, которые были искусственно замещены паллиативной «псевдосоциальной» идеологией.

В то время, когда фармацевты США, Европы и Японии открывали совершенно новые активные молекулы, создавали революционные средства доставки и развивали мировую медицину новыми знаниями о природе заболеваний и механизмах их лечения, отечественная фармацевтическая наука занималась большей частью беспроигрышной разработкой дериватов старых лекарств, развитием лекарственных форм с уровнем сложности вроде перевода серной мази с вазелина на водно-эмульсионную основу и писала на основе этого кандидатские и докторские диссертации.

В то время как развитая фармацевтика строила свою производственную деятельность на базе новых принципов управления качеством, валидации процессов, развитии информационных технологий, на отечественных фармацевтических заводах ведрами загружали в реакторы субстраты для биотехнологического процесса.

С капитализмом 90-х годов российская фармацевтическая отрасль встретилась будучи слабой, беззащитной и инфантильной, как подросток. В результате, прошедшее десятилетие стало для российских фармацевтов серьезной школой жизни, а «выпускной вечер» прошел в 2000-2002 гг. под флагом кризиса перепроизводства.

Считаю, что этот небольшой экскурс был совершенно необходим для ясного понимания следующего императива: если вы хотите превратить сферу медицинских услуг в унизительный, неэффективный и коррумпированный процесс, а фармацевтическую отрасль сделать грудой отсталого и ржавого железа — отдайте эти сферы в управление государству. Результат будет быстрым и неотвратимым, а последствия такого решения придется долго устранять.

Любое государство, даже тоталитарное, так или иначе отражает интересы общества и это по определению исключает для него возможность одновременно быть эффективным промышленным менеджером. Общественные интересы нередко находятся в противоречии с интересами бизнесов, а в случае фармацевтики нужно признать, что эта коллизия носит необычайно острый характер. В итоге социально ориентированное государственное управление фармацевтической отраслью приводит к навязыванию субъектам экономики апатичной нерыночной идеологии марксистской направленности и к кризису инновационности. Зачем развиваться, когда и так сойдёт? Главное, чтобы было много и недорого!

Именно поэтому главным операционным механизмом демократического и либерального государства является не управление фармацевтикой, а ее регулирование. Основываясь на своей общественной ответственности, государственная власть путем регулирования фармацевтической отрасли должна гарантировать своим гражданам решение двух основных задач:

1) предоставления доступа на рынок эффективным, безопасным и качественным лекарствам, и

2) предупреждения попадания на рынок небезопасных и некачественных лекарств.

Этим роль государства в фармацевтике должна исчерпываться в идеалистической трактовке. На практике дело обстоит заметно сложнее. Сегодня фактически не осталось стран, в которых правительство не хотело бы взять под контроль цены на лекарства. Политики в своих интересах давят на фармацевтическую отрасль с целью заставить ее поставлять за бесценок лекарства в слаборазвитые регионы мира. Но об этом далее будет отдельный разговор. В этой главе мы остановимся на том, что такое регуляторные отношения в фармацевтике, что такое регуляторные инстанции и как они обеспечивают гражданские гарантии на эффективную и безопасную лекарственную помощь.

Основы государственного регулирования фармацевтики

Нет более «зарегулированной» отрасли, чем фармацевтика. Система взаимоотношений фармацевтической отрасли и правительственных институтов, уполномоченных регулировать обращение лекарств на национальных территориях, называются регуляторными отношениями. Регуляторные отношения сложны и многогранны, а и без того громоздкие правила обращения лекарств на развитых рынках находятся в постоянной эволюции. Американские специалисты по регуляторным отношениям шутят: «У нас в США нет настоящих профессионалов в этой области, из-за того что, как только кто-то из нас дочитает все правила до конца — их (правила) тут же меняют».

Смысл регуляторных отношений заключается в четком определении правовой ответственности за медицинские результаты обращения лекарств и создании условии, при которых эти результаты, как положительные, так и негативные, могут прогнозироваться. Поэтому регуляторные отношения являются системой исключительно правовых взаимоотношений, строятся на основе законодательства в рамках юрисдикции регулирующего (регуляторного) органа и имеют национальный характер. Регуляторные границы обычно полностью совпадают с границами суверенитетов отдельных государств. В этом правиле, однако, есть исключения, привнесенные процессами глобализации. Так, строительство Европейского союза сопровождается частичной переуступкой суверенитетов государств, входящих в него, Европейской комиссии. Этот процесс, разумеется, коснулся и фармацевтики, приведя вначале к появлению «мультигосударственной процедуры» регистрации новых продуктов, а затем к созданию надгосударственного регуляторного органа — ЕМЕА, обладающего императивными полномочиями по отношению к национальным инстанциям государств — членов ЕС.

Говоря о регуляторных отношениях и границах полномочий регуляторных органов, уместно ввести понятие регуляторной модели, как совокупности порядка и правил регуляторных отношений в рамках юрисдикции одного независимого регуляторного органа. В мире существуют три основные регуляторные модели: США, Европейского союза и Японии. По большому счёту, все три модели очень похожи друг на друга, однако, как известно, чёрт прячется в деталях! Регуляторные модели всех прочих стран либо находятся в идеологической зависимости от философии одной из лидирующих, либо представляют собой нецелостные и недостаточно продуманные правовые (или недостаточно правовые) форматы.

«Самостийные» регуляторные модели могут быть жизнеспособны лишь в условиях изолированных государств, не имеющих либеральной экономики и не являющихся заметным участником международной фармацевтической торговли. Как правило, такие модели непрозрачны, недостоверны и практикуют двойные стандарты требований. Можно без сомнения говорить о том, что они являются паллиативными и, вместо того чтобы защищать интересы национальных пациентов, в первую очередь, являются источником коррупции правительственных чиновников.

Любое государство, обладающее либеральной экономикой и стремящееся к интеграции в мировые экономические процессы, рано или поздно присоединяется к одной из лидирующих регуляторных платформ. Так было в Канаде и Израиле, которые в итоге приняли модель США. Так было в Австралии, которая присоединилась к принципам и формам европейской регуляторной модели.

Деятельность правительственных институтов по достижению двух главных задач государственного регулирования фармацевтики осуществляется в следующих основных направлениях:

(а) подтверждение эффективности и безопасности лекарств, предназначенных для обращения на соответствующем рынке;

(б) подтверждение соответствия условий производства лекарств требованиям к качеству, а также подтверждение качества лекарств;

(в) контроль соответствия деятельности субъектов обращения, соблюдения процедуры назначения лекарств, а также правил получения их пациентами.

Процедура авторизации маркетинга лекарственных продуктов

Эффективность и безопасность. Совершенно очевидно, что главным объектом регулирования на фармацевтическом рынке выступает лекарство. Обладая сложными товарными свойствами, лекарство объединяет в себе качества коммерческого продукта, приносящего прибыль, а также качества средства, оказывающего определенное направленное внешнее воздействие на человеческий организм и приводящее к изменению его естественных функций. Подобные изменения имеют как положительные для организма последствия (то, что мы называем излечением, или терапевтическим эффектом), так и негативные. Причем, негативные последствия использования любого лекарства неизбежны. Дадим определения. Эффективность лекарства — способность лекарственного продукта оказывать определенное воздействие на человеческий организм и приводящее к запланированному изменению функций организма таким образом, что этим достигается цель его использования. Безопасность лекарства — осмысленное, доказательное соотнесение эффективности лекарственного продукта к совокупности негативных последствий его предназначенного использования.

Как следует из определения, безопасность лекарства представляет собой относительную характеристику и является действующим параметром только в случае предназначенного использования продукта. Поясню это. Допустим, возьмем какое-либо химиотерапевтическое средство, применяемое для лечения онкологического заболевания. Оно обладает значительным количеством побочных эффектов. Эти побочные эффекты очень сильны: у пациентов наблюдается интоксикация, часто требующая мониторинга состояния, и могущая даже привести к гибели пациента или необратимым повреждениям внутренних органов. В то же время это средство при использовании у определенной категории онкологических больных эффективно настолько, что позволяет врачам считать, что польза, которую их пациент получит от применения такого продукта, превосходит наносимый организму вред. На основании этого лекарство признается безопасным, но только при тех заболеваниях, для лечения которых оно предназначено. При другом состоянии, например при гриппе, это же самое средство является ядом и недопустимо для использования.

Установление эффективности и безопасности новых лекарственных средств осуществляется в процессе лабораторных и клинических исследований. При этом новым признается любое средство, результаты исследований которого еще не проходили оценку эффективности и безопасности в пределах юрисдикции конкретного регуляторного органа. Так, если, например, какой-либо продукт уже утвержден к использованию в США, это не означает автоматического его признания в ЕС или Японии или где-нибудь ещё. Главными принципами, лежащими в основе проведения исследований лекарств, является доказательность их результатов и этичность самих исследований.

Доказательность результатов определяется строгим соблюдением установленного порядка и правил осуществления дизайна исследований, процедуры и последовательности их проведения, правил обработки результатов. В обобщенной форме правила исследований лекарственных продуктов описываются международными отраслевыми стандартами GLP (Good Laboratory Practice) и GCP (Good Clinical Practice). В рамках разных регуляторных моделей эти стандарты могут трактоваться по-разному, могут дополняться специфическими требованиями, но следует признать, что основные отличия все же лежат не в самих правилах проведения исследований, а в процедуре и форме предоставления данных в регуляторные инстанции.

Независимо от модели, изучение новых лекарств обычно происходит по следующей схеме:

первоначальные скрининговые лабораторные исследования —►

корпоративное решение о выборе вещества-кандидата —►

регуляторные лабораторные исследования эффективности и токсичности на животных —►

согласие регуляторного органа на проведение клинических исследований (у людей) —►

I фаза клинических исследований —►

согласие регуляторного органа на проведение дальнейших исследований —►

II фаза клинических исследований —►

согласие регуляторного органа на проведение дальнейших исследований —►

III фаза клинических исследований —►

рассмотрение регуляторным органом  результатов всех проведенных исследований —►

выдача регуляторным органом разрешения на маркетинг продукта —►

контролируемое использование в практической медицине (так называемая IV фаза исследований).

Разумеется, каждый этап этой последовательности может быть прекращен в результате обоснованного отказа регуляторной инстанции дать согласие на его выполнение, мотивированного соображениями обеспечения безопасности субъектов исследований.

Доступ на рынок копий уже разрешенных к применению лекарственных средств (иначе называемых дженериками) также требует доказательного подтверждения их эффективности и безопасности. Это, однако, производится по упрощенной схеме посредством подтверждения биологической и /или иной эквивалентности копии и копируемого продукта. Во всех случаях, когда это представляется возможным, биологическая эквивалентность определяется в ходе ограниченных по своему масштабу клинических исследований и включает в себя как подтверждение одинаковости общего терапевтического эффекта, так и подтверждение одинаковости механизмов его достижения на уровне биохимических процессов в организме пациента, включая метаболизм и выведение метаболитов.

Этическая сторона проведения исследований является предметом контроля с позиций сформировавшегося в течение последних 20 лет философского биоэтического направления, дополнившего историческую концептуальную основу медицинской этики — «не навреди» — новым содержанием, сформировавшимся на основе вердикта Нюрнбергского процесса над нацизмом и Хельсинкской декларации.

Главная этическая коллизия, возникающая в ходе изучения новых лекарств, заключается в неизвестности или недостаточной известности свойств исследуемого продукта и необходимостью применения его у здоровых и больных людей в ходе клинических испытаний. В особенной степени это касается больных. Включенный в испытание больной человек вместо традиционной терапии, которая может ему помочь, получает вещество, которое неизвестно, поможет ему или нет. Это, с одной стороны, рискованно, а с другой стороны, противоречит целям медицины. Но другого пути изучения новых лекарств нет. Поэтому риски, которые принимает на себя пациент, должны быть им полностью осмыслены на основе имеющихся к началу исследований данных, а принятое решение об участии в испытаниях — обоснованным и строго добровольным. Врач, наблюдающий такого пациента и заполняющий карты исследования, должен крайне внимательно относиться к мониторингу его состояния и исключать из исследований, переводя на традиционную терапию, в случаях появления дополнительной угрозы здоровью. А само решение о проведении исследования в конкретной клинике производится с учётом мнения этической комиссии, представляющей собой общественный институт профессиональной оценки приемлемости рисков испытаний лекарств у людей.

Еще одной биоэтической проблемой исследований лекарств, пусть и меньшего масштаба с точки зрения человеческого видового шовинизма, является использование лабораторных животных. Эволюция этических принципов привела к пониманию ответственности человека за все управляемые параметры биогеоценоза планеты. Лабораторные животные являются одним из объектов этой ответственности и поэтому их использование (управление параметрами их здоровья и жизнью в ходе исследований) должно быть этически обосновано с позиций пользы, которую такое исследование может принести людям.

Положительным итогом многолетних исследований является получение фармацевтической компанией разрешения на маркетинг лекарственного продукта (Marketing Authorization). В Российской Федерации его эквивалентом выступает регистрационное удостоверение лекарства. В США и Европе это просто вежливое письмо, адресованное заявителю, а в России — формальный документ, свидетельствующий о наличии разрешения на использование лекарственного средства в медицинской практике и дающий компании право осуществлять продажи своего препарата в Российской Федерации. Компания, на имя которой выдано разрешение на маркетинг, является, по существу, владельцем продукта. Источниками появления  на рынке такого продукта может стать либо его импорт, либо собственное производство на той же территории. На всех регулируемых рынках разрешение на маркетинг лекарственного продукта выдается только лицу, которое является резидентом такого рынка и полностью подчиняется законам соответствующего государства. Так, если вы — американская компания, пусть даже самая известная в мире, в Европейском союзе разрешение на маркетинг вашего лекарства будет выдано только вашему дочернему предприятию, образованному на территории Европейского союза в соответствии с его законодательством.

Здесь мы подходим ко второй группе забот регуляторных органов — подтверждению соответствия условий производства лекарств требованиям к качеству, а также подтверждению качества лекарств.

Процедура обеспечения качества лекарственных продуктов

Качество. В этом месте наверняка слегка дрогнуло сердце настоящего промышленного фармацевта. Того человека, которого завораживают технологически совершенные, абсолютно нержавеющие, очаровывающие матовым блеском своих механизмов производственные машины. Того, кто не щурится, глядя на сверкающее своей беспредельной прозрачностью фармацевтическое стекло, кого радует прохлада освежающего потока чистого воздуха, беззвучно проходящего через диффузоры с НЕРА-фильтрами, нежное журчание воды для инъекций и утешающая своей бесконечностью работа по составлению документации. Того, кто может всем сердцем ощутить искреннюю радость от завершения плановой валидации и с нетерпением ждать повторной. Отношение к качеству лекарств является для работников отрасли темой сакральной, особым ритуалом посвящения, принципом и формулой действия. Почти повсеместно. Иногда, правда, встречаются различия в понимании того, что такое качество и как его добиться. Но не будем о грустном.

Системы качества за время существования промышленной   фармацевтики   претерпели развитие от исторически оправданной системы контроля качества готового продукта (Quality Control — QC), через внедрение интегрированных систем обеспечения качества (Quality Assurance — QA), к системам общего управления качеством (Total Quality Management — TQM). Эта тенденция касается не только фармацевтической отрасли, но именно у фармацевтов она превратилась в фетиш.

Чем отличаются друг от друга QC, QA и TQM (схема 7)? Как и любой другой сакральной теме, вопросам качества производства в фармацевтике посвящены бесконечные книги, учебники, мануалы, инструкции, периодические издания и т.п. И в этой книге я не стану делать вид, что раскрываю тему сколько-нибудь полно. В противном случае на ближайшей тысяче страниц вам придется читать не об увлекательной практике рыночной фармацевтики, а перелистывать валидационные формы и вникать в синтаксис и пунктуацию Стандартных Операционных Процедур. Поэтому буду краток и, как мне кажется, понятен.
 
Схема 7.
Взаимосвязь систем качества

QC представляет собой древнейшую производственную процедуру выборочного контроля качества готового продукта. Наверное, первым инспектором QC можно считать какого-нибудь питекантропа, который, помня о том, как сильно он упал с дерева в прошлый раз, прежде чем снова забраться по лиане, вначале попробовал ее на прочность, повисев немного у самой земли. Преимуществом QC является его простота: производишь серию продукта, контролируешь параметры отдельных единиц и, получив положительный результат, выпускаешь продукт на рынок. Эта же простота является и недостатком метода: разве можно быть уверенным в том, что каждая единица продукта в выпущенной серии имеет те же показатели качества, что и взятые на контроль образцы? И разве контрольные инструменты, даже будучи откалиброванными, не могут время от времени давать противоречивые результаты? Рассмотрим пример. Предположим, что во время стерилизации одна из зон автоклава прогревается медленнее и необходимый температурный режим для десяти флаконов для инъекций из тысячи, находящихся в камере, недостаточен. Вероятность того, что такой нестерильный флакон попадет в группу взятых для проведения теста на стерильность образцов невелика. Значит, vice versa, относительно велика вероятность того, что серия будет выпущена в продажу и в ней окажутся несколько нестерильных флаконов, которые попадут к пациентам.

Несравнимо более развитая система QA перехватила эстафетную палочку у QC, хотя и осталась производственной процедурой. Развивая идею запланированного качества, QA ввела в практику новое понятие — валидация, относящееся как к процессам и аппаратам непосредственного производства, так и к процедуре контроля качества. Терминологически валидация означает экспериментальное подтверждение достоверной воспроизводимости результатов процесса в вариабельных условиях. На практике валидации подлежат все без исключения процессы, имеющие непосредственное отношение к качеству готового продукта: от влажной уборки стола в весовой комнате и стирки спецодежды до процессов розлива, укупорки, этикетирования и всех методик контроля качества. Валидация представляет собой весьма интересную тему, и мы ненадолго остановимся на ней.

Технически валидация состоит из трех этапов, трех квалификационных процедур: инсталляционной квалификации (IQ — Installation Qualification), операционной квалификации (OQ — Operational Qualification) и квалификации процесса (PQ — Process Qualification). Квалификацией (в ее значении для валидации) называют документированную процедуру сопоставления параметров квалифицируемого объекта с запланированными. Объект считается прошедшим квалификацию в случае документального подтверждения соответствия всех изучаемых параметров с учетом допустимых отклонений.

IQ производится для каждого вида оборудования непосредственно после его установки in situ или после ремонта. При этом производится так называемая статическая квалификация: обследованию подвергаются правильность сборки, установки, соответствие оборудования и его расположения проектной документации, установленные инженерные системы (напряжение электропитания, вода, вода для инъекций, сжатый воздух, вакуум, стоки и т.д.). IQ производится до тех пор, пока все параметры объекта не будут признаны прошедшими квалификацию.

Следом за этим осуществляется квалификация OQ. Операционная квалификация производится в отношении объекта, находящегося в работающем состоянии. Это также техническое испытание, направленное на достижение соответствия показателей его работы запланированным. В процессе OQ объект исследуется как индивидуально, так и во взаимодействии с сочлененными поточными элементами (например, OQ ампульной машины после индивидуальной квалификации производится вместе с поворотным столом, обеспечивающим ее связь с машиной для нанесения маркировочного кольца).

Далее следует самое сложное — PQ. Квалификация процесса уже не имеет никакого отношения к параметрам оборудования, предусматривая, что оборудование работает стабильно, и является исследованием конкретных производственных операций. Контролируемыми параметрами в случае PQ выступают качественные показатели продукта, являющегося результатом этих операций. Таким образом квалифицируют все ключевые процессы, имеющие непосредственное влияние на качество конечного продукта: изготовление воды для инъекций, гранулята, процесс мойки и стерилизации флаконов, таблетирование, розлив растворов в ампулы и т.п.

Вернемся к приведенному ранее примеру о стерилизации флаконов для инъекций. После того как автоклав был установлен и проведена IQ, в процессе OQ были изучены температурные показатели и их динамика во всех участках камеры. Но на стадии PQ исследования были значительно расширены. Для испытаний был взят настоящий продукт, такой, каким он будет во время серийного производства, была проведена его стерилизация в основном режиме и в условиях программируемых сбоев программы автоклава. Каждый (!) флакон продукта, произведенного в ходе PQ, был испытан на стерильность и было показано, что в условиях нормальной работы программы стерилизации и даже в случае незначительных отклонений от нее — все единицы продукта были стерильны. Валидация проведена, и из этого следует, что при условии соблюдения того же режима стерилизация будет проходить полностью и качественно. Тем не менее, в процессе производства с каждой серией продукта в автоклав будут закладываться датчики температуры (контроль в процессе производства — in-process control), которые вместе с распечаткой выполнения программы автоклава и образцами серии для проведения финального контроля качества станут основанием для выпуска продукта на рынок. Как вы видите, отличия инструментов QA от инструментов QC готового продукта — колоссальные.

Но на этом развитие систем качества не остановилось и привело к появлению надпроизводственной системы общего управления качеством фармацевтической компании — TQM. По отношению к QA и, тем более, к QC TQM является уже не производственным инструментом, а элементом управления всем бизнесом компании. В проблемы качества вовлекается весь персонал — от офисных клерков низшего звена до Совета директоров. Это является дополнительным средством обеспечения качества готового продукта в результате усиления ответственности, ее персонификации, в том числе на самом высоком уровне, привязке к вопросам качества таких вспомогательных звеньев компании, как прокьюремент (закупки), складское хозяйство, инженерное обеспечение и т.п.

Довольно часто далее в среде специалистов в области качества лекарственных средств возникает вопрос: как соотносятся между собой стандарт системы обеспечения качества фармацевтического производства — GMP и международный стандарт системы менеджмента качества — ISO9001? Где граница между ними? Что «главнее» и нужен ли TQM, если уже есть GMP? Ответ на эти вопросы один, и достаточно прост. Полагаю, на этом следует ненадолго остановиться.

Существуют два альтернативных определения качества продукта (любого, в том числе — лекарственного средства):

1) Качество продукта — это степень соответствия выделенных характеристик продукта стандартным. Это, так сказать, позиция провайдера. Вы производите лекарственное средство, например парацетамол, контролируете те параметры, которые описаны в фармакопейной статье, и со спокойной совестью выпускаете на рынок. Может быть, даже у вас есть отраслевая система обеспечения качества — GMP, и вы уверены в соответствии выпускаемого продукта требованиям стандарта настолько, что готовы заложить свою руку.

Но достаточно ли этого? Потребитель ведь совсем по-другому определяет для себя качество продукта:

2) Качество продукта — это степень соответствия понятных ему (потребителю) свойств продукта, его (потребителя) ожиданиям. То есть, покупая лекарство, потребитель хочет, чтобы лекарство ему помогло и не навредило! При этом допустимость отклонений в содержании действующего вещества или то, из какого стекла сделана ампула, ему абсолютно безразличны.

Никакая система QC или QA, пусть даже трижды GMP (!) не способна прогнозируемо удовлетворить потребителя. Поэтому задача TQM заключается в том, чтобы связать между собой два альтернативных определения, отождествить позицию провайдера с позицией потребителя, достичь между ними эквивалентности и взаимообразности. А из этого, в свою очередь, следует, что в условиях TQM вопросам качества подчинены не только производство, но и вся научно-исследовательская деятельность, и маркетинг, и потребительские сервисы...

Регуляторные органы так далеко не заходят и устанавливают два уровня обязательных требований для фармацевтических производств по вопросам качества: по соответствию условий производства установленным требованиям и по соответствию показателей качества коммерческих продуктов утвержденным.

Соответствие производств требованиям к организации технологических процессов и управлению качеством устанавливаются соответствующими нормативными правовыми актами и стандартами. Подтверждение соответствия производится в ходе аудита и закрепляется посредством выдачи фармацевтической компании уполномоченным регуляторным органом разрешения на производство (Manufacturing Authorization) фармацевтической продукции. В вопросах выдачи такого разрешения полномочия регуляторных органов также не выходят за границы своего государства. Однако, так как регистрация всех лекарств на развитых рынках производится только на имя национального юридического лица, то такое лицо становится субъектом контроля, даже если физически оно осуществляет производство за границей. Если, например, вы собираетесь производить ваш фармацевтический продукт в Германии (или в Индии и т.п.) для продажи на территории США, то вместе с разрешением на маркетинг вашего продукта вам еще необходимо будет получить подтверждение регуляторного органа США в том, что условия производства этого продукта на заявленном заграничном заводе соответствуют американским требованиям. Именно американским, а не требованиям своей страны. Такое подтверждение выдается по результатам инспекции, проводимой соответствующим регуляторным органом, либо признанными этим регуляторным органом экспертной организацией или экспертом, с выездом на место производства.

Система требований национальных регуляторных органов к условиям фармацевтического производства изложена в виде законов, подзаконных актов или отраслевых стандартов. В обобщающей форме этот свод требований называется GMP (Good Manufacturing Practice) и имеет отличия в зависимости от регуляторной модели. Нужно понимать, что GMP Европейского союза, США или Японии не являются конкретной инструкцией по организации производств, а устанавливают лишь принципы обеспечения качества, которым должна следовать компания, если она желает получить разрешение на производство какого-либо продукта для конкретного рынка.

В связи с обсуждением этой регуляторной процедуры интересно познакомиться с вопросом контрактного производства, что на практике означает заказ изготовления продукта компанией, являющейся держателем разрешения на маркетинг, на производственных мощностях другой компании, но под товарным знаком и от имени владельца продукта. Производство по контракту является очень распространенным явлением в современном фармацевтическом бизнесе и связано с операционной специализацией, сложившейся в процессе конкуренции на рынке (ранее, в главе 3, мы уже говорили про аутсорсинг). В мире имеется избыток производственных мощностей. Кроме того, фармацевтическое промышленное производство представляет собой изрядную головную боль и не приносит само по себе достаточного дохода. Как это станет ясно из последующих глав, источником основной прибыли в фармацевтике являются научные исследования и маркетинг, поэтому компании, которые контролируют прибыльные продукты (держатели разрешения на маркетинг), могут покупать его производство в качестве услуги у сторонней организации в тех случаях, когда это является экономически обоснованным. Это и есть контрактное производство.

Независимо оттого, где осуществляется непосредственное изготовление лекарства, с правовой точки зрения регуляторного органа производителем выступает та компания, которая владеет разрешением на маркетинг и она же должна получить разрешение на производство своего продукта. Регуляторно контрактное производство рассматривается как изготовление продукта на внешней производственной площадке в рамках единой системы обеспечения качества заказчика. Из этого следует, что владелец продукта должен не просто получить доступ к системам качества подрядного производителя, но и распространить свою систему на его деятельность. Этот процесс предусматривает квалификацию подрядчика (проведение аудита производств, персонала и системы обеспечения качества), инсталляцию процесса и его валидацию на новой площадке, валидацию методов контроля качества.

В лексиконе развитых регуляторных моделей выделяется термин «выпуск», который означает формальную процедуру разрешения допуска каждой производственной серии готового продукта на рынок самой компанией. Выпуск продукта осуществляется держателем разрешения на маркетинг независимо от того, на какой производственной площадке изготавливался продукт и где контролировалось его качество. И выпускающая компания, в итоге, несет полную ответственность перед рынком за его качество. Учитывая ответственность лица, выполняющего функции «выпускающего», государственные регуляторные органы требуют, чтобы такое лицо было полностью независимым в своих решениях от менеджмента компании. Кроме того, к нему предъявляются специальные требования по профессиональной подготовке и квалификации, подтверждение которых производится путем аттестации. Такие специалисты называются «уполномоченными лицами» (Authorized Persons).

Здесь, конечно, следует упомянуть и о системе обязательной сертификации лекарственных средств, которая представляет собой совершенно противоположную вышеописанной модель выпуска лекарств в обращение. Обязательная сертификация предусматривает обязательную передачу производителем или импортером образцов каждой коммерческой серии лекарственных средств в аккредитованные лаборатории, которые по результатам контроля качества выдают «сертификат качества». Казалось бы, что внешний контроль со стороны лаборатории, формально независимой от производителя, должен быть более объективным. Однако, как показывает практика, это иллюзия! И дело здесь в уже описанных выше недостатках системы контроля качества, когда она применяется в отрыве от обеспечения и управления качеством. Согласитесь, что нельзя найти того, что не ищешь. Как внешняя лаборатория, сотрудники которой не имеют ни малейшего понятия об условиях производства данной серии, не видя данных внутрипроизводственного контроля, результатов мониторинга всех процессов и т.п., может сделать вывод о полном соответствии серии? Никак! Но самое главное в том, что система обязательной сертификации девальвирует ответственность производителя.

Например, в России система обязательной сертификации сыграла свою значительную положительную роль в 90-х годах, когда рынок представлял собой хаотическое перемещение непонятных лекарств непонятно какого качества, поступающих из непонятных источников. Однако, способствуя систематизации оборота лекарств, система обязательной сертификации не слишком результативна в части выявления фальсифицированных и недоброкачественных лекарств по уже упомянутым выше причинам (таблица 14). В 2007 году в России, обязательная сертификация была заменена обязательным декларированием соответствия качества фармацевтического продукта. Методологически это уже ближе к процедуре выпуска в обращение, однако по существу декларирование представляло ту же сертификацию, только более длительную и более дорогостоящую процедуру. По мере развития принципов регулирования обязательная сертификация или обязательное декларирование неизбежно должны быть заменены на процедуру выпуска в обращение уполномоченными лицами.

Таблица 14.
Обязательная сертификация в России в 2005 году
 

^{Данные центров по сертификации, 2006 г.}

Кроме контроля со стороны самого производителя государственные регуляторные органы со своей стороны дополнительно контролируют качество готового продукта. Этот процесс состоит из двух организационных элементов: контроль первых серий продукта и текущий контроль соответствия. Контроль первых серий продукта вместе с аудитом условий их производства является обычно стадией, завершающей принятие решения о выдаче разрешения на маркетинг (США, Европейский союз) или лицензии на производство (Япония). При этом образцы нескольких начальных серий сдаются в уполномоченную лабораторию для контроля качества, последующего хранения и использования в качестве референтных образцов при разрешении споров, связанных с качеством.

Текущий выборочный контроль также производится лабораториями, компетентность которых оценивается регуляторным органом и играет заметную роль в предупреждении попадания на рынок фальсифицированных и недоброкачественных лекарств. Последняя функция текущего выборочного контроля особенно важна для нерегулируемых и слаборегулируемых фармацевтических рынков, где подделки до настоящего времени составляют значительную часть фармацевтических продаж.

Контроль за назначением и диспенсингом лекарств

После того, как продукт выпущен на рынок фармацевтической компанией, он попадает на склады каналов сбыта, осуществляющих оптовую перепродажу и диспенсинг (то, что в России называется розничной торговлей или отпуском лекарств).

С целью контроля правильности назначения и соответствия процедуры доведения лекарства до пациента установленным требованиям уполномоченные государственные органы обычно регулируют этот вспомогательный кластер отрасли. Регулирование осуществляется по нескольким направлениям в зависимости от функций и практики участников этого процесса.

Деятельность врачей, обладающих полномочиями по назначению лекарств, регулируется государством посредством требований к медицинскому образованию, подтверждению квалификационных характеристик назначающего лекарство специалиста путем его аттестации (сертификации) и лицензирования (в развитых странах мира лицензируются именно врачи, а не медицинские учреждения, что возлагает на врачей, несомненно, большую ответственность за результаты своей деятельности), а также правилами назначения лекарств (выписывания рецептов). Косвенную регулирующую роль играет также процедура утверждения уполномоченными государственными органами или страховыми компаниями стандартных методик лечения тех или иных заболеваний, которым, впрочем, практикующие врачи не обязаны следовать, принимая при этом на себя профессиональный и финансовый риск самостоятельных назначений.

Оптовые компании, торгующие фармацевтическими продуктами, должны, в свою очередь, обеспечивать соблюдение надлежащих условий хранения и транспортировки лекарств, а в случае закупок по импорту — соблюдение специфических правил провоза лекарств через национальную границу. Кроме того, оптовые торговцы должны принимать меры по недопущению в оборот фальсифицированных лекарств и контролировать правомочность своих покупателей на осуществление фармацевтической деятельности. Контроль соответствия оптовых компаний предъявляемым к ним требованиям производится посредством процедуры лицензирования этого вида деятельности и профессиональной аттестации некоторых ключевых специалистов компании. В некоторых странах совокупность требований к оптовым компаниям даже изложена в виде стандарта GDP (Good Distribution Practice), хотя я не думаю, что в этом есть большая необходимость, так как, в действительности, сложность фармацевтических оптовых торговых операций невысока по сравнению с процедурой исследований или промышленным производством лекарств. По существу в них мало отличий от торговли, например, пищевыми продуктами, несмотря даже на то, что в некоторых странах оптовые компании вправе осуществлять переупаковку и перемаркировку лекарств. Тем не менее, оптовые фармацевтические торговые компании играют ключевую роль в формировании системы доведения лекарств до пациентов, сохранении качества лекарств на этом пути и в регуляторной процедуре отзыва продуктов с рынка.

Диспенсеры регулируются уполномоченными государственными органами в зависимости от того, к какой группе они относятся. Причем совершенно необязательно теми же инстанциями, которые контролируют деятельность промышленности. Диспенсеры, являющиеся участниками медицинского кластера (врачи, клиники), соответственно и регулируются через процедуру лицензирования медицинской деятельности.

Лицензирование аптек, в свою очередь, производится с целью подтверждения соответствия условий приемки, хранения и отпуска лекарств существующим требованиям. В условиях лицензирования аптек присутствуют также требования по минимальной профессиональной квалификации ключевого персонала, подтверждаемой путем аттестации.

Есть ли перспективы у лицензирования? Например, в США в настоящее время различия роли аптеки и, допустим, супермаркета или заправочной станции (где также продаются лекарства) лишь в том, что аптеки, в отличие от своих более юных конкурентов по диспенсингу, обладают пока исключительным правом на торговлю рецептурными продуктами. По существу, и там и там надлежащим образом должны соблюдаться правила приемки, хранения и отпуска. А аптеки обладают несколько большим статусом, ввиду того что в них работают (в отличие от продовольственного магазина) несколько провизоров. То есть речь скорее идет о соответствии персонала, чем о соответствии учреждения. Ведь исторические функции аптек по экстемпоральному изготовлению лекарств и, следовательно, по необходимости управления качеством такого изготовления в развитых странах исчерпали себя еще в прошлом веке, и аптеки стали просто одной из форм специализированных магазинов потребительских товаров. Это лишает смысла специализированное государственное регулирование аптек. FDA, являясь федеральным регуляторным органом США, аптеками не занимается вовсе (как, собственно, и оптовиками), оставляя это полномочиям властей штатов. Другое дело — страны развивающиеся, где слабость фармацевтической промышленности компенсируется значительно более высокой ролью оптовых компаний и аптек, в том числе в вопросах изготовления лекарств. Там, разумеется, необходимость регулирования этих звеньев отрасли сохраняется, представляя собой, кроме всего прочего, весьма выгодную франшизу для государственных чиновников. Следует, конечно, добавить, что в России с 1 января 2008 года лицензирование фармацевтической деятельности также относится к компетенции властей субъектов Российской Федерации, что, разумеется, правильно.

Не делая попытки сравнить между собой три основные регуляторные модели, уделим несколько слов описанию ведущих регуляторных инстанций планеты, а также России.

Food and Drug Administration (FDA) - США

FDA — бескомпромиссный сторожевой пес фармацевтического рынка США, и не только его. Объемы фармацевтических продаж в США (более 250 млрд. долларов в год) являются заветной целью любой компании, ставящей для себя амбициозные коммерческие задачи. На рынок США стремятся все, кроме тех, у кого не хватает духа или умения. Из-за этого американские пациенты превратились в нацию субъектов фармацевтических исследований, а США — в главную базу постразрешительных клинических испытаний планеты, в которой изучаются все самые новые лекарственные препараты, придуманные изворотливым умом фармацевта. Осознавая свою ответственность первыми отвечать за принятие решения о выдаче разрешения на маркетинг исследовательских продуктов, до того как это сделает какая-либо другая страна, чиновники FDA за более чем 70 лет ее существования создали почти идеальную бюрократическую структуру, осуществляющую эффективное регулирование фармацевтической отрасли. Впрочем — когда как...

Как офис с названием Food, Drug, and Insecticide Administration, администрация была сформирована в 1927 году вследствие реорганизации Бюро Химии, существовавшего с 1862 года по распоряжению Президента Авраама Линкольна. Первый систематизированный закон, Food and Drugs Act, запрещавший коммерческое использование фальсифицированных и поддельных продуктов питания, напитков и лекарств, был принят в 1906 году и подписан Президентом Теодором Рузвельтом. Радикальная модернизация закона 1906 года произошла в 1938 году вследствие принятия нового Федерального закона США The Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, который впервые вводил требования по доказыванию заявителем эффективности и безопасности нового продукта до того, как им будет получено разрешение на маркетинг. Кроме того, новый закон дал FDA право инспектировать производства с целью подтверждения их соответствия требованиям. Закон 1938 года остается практически неизменным до настоящего времени (с многочисленными, но не меняющими философию контроля корректировками). В 1988 году Конгрессом был принят специальный закон о FDA, который устанавливал, что Администрация находится в ведении Министерства здравоохранения и социального обслуживания США, причем Комиссар FDA назначается непосредственно Президентом США по согласованию с Сенатом, что дает ему административно неограниченные полномочия по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами в части, относящейся к сфере ответственности FDA. Администрация обладает правом осуществлять нормативное правовое регулирование в установленной сфере деятельности и даже производить аресты нарушителей закона. Бюджет FDA утверждается Конгрессом по представлению президента страны. Так, на 2003 финансовый год бюджетная заявка Администрации достигла 1,727 млн. долларов, включая 1,432 млн. долларов бюджетных средств и 295 млн. долларов поступлений от заявителей в виде сборов (www.fda.gov).

Структурно FDA состоит из 8 центров/офисов:

1) Center for Biologies Evaluation and Research (CBER) (Центр по Оценке и Исследованию Биологических Продуктов).

2) Center for Devices and Radiological Health (CDRH) (Центр по Радиологической Безопасности и Медицинскому Оборудованию).

3) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) (Центр по Оценке и Исследованию Лекарств).

4) Center for Food Safety and Applied Nutrition (CFSAN) Центр по Безопасности Пищевых Продуктов и Специализированного Питания.

5) Center for Veterinary Medicine (CVM) (Центр по Ветеринарным Лекарствам).

6) National Center for Toxicological Research (NCTR) (Национальный Центр Токсикологических Исследований).

7) Office of the Commissioner (ОС) (Офис Комиссара).

8) Office of Regulatory Affairs (ORA) (Офис по Регуляторным Отношениям).

Контрольные полномочия FDA в области эффективности и безопасности лекарств реализуются через CDER. ORA осуществляет надзор за деятельностью субъектов обращения лекарственных средств, а также контроль их соответствия требованиям законодательства. Как уже было сказано выше, FDA не регулирует деятельность торговых компаний и диспенсеров, тем не менее, внимательно заочно присматривает за ними, собирая данные и анализируя общие тенденции рынка.

Информационная вставка

Лучше перебдеть, чем недобдеть

Вжатые в плечи головы, опущенные глаза и подложенные под седалища руки. Примерно так выглядят сегодня офицеры FDA — мирового форпоста эффективности и безопасности лекарств. Каждый запустил индивидуальную программу консервации собственной карьеры перед лицом опасности получить по шапке персонально. В чем причина того, что лучшие бюрократы Нового Света, не моргающие даже в те минуты, когда над их головами ухают тяжелые гаубицы фармахта, ушли в подполье, создавая искровские кружки саботажа и диверсий любых решений? Причина одна — отсутствие босса. Старого шерифа застрелили, а нового еще не назначили.

Комиссар Jane Heaney ушла в отставку на следующий день после инаугурации президента Bush. С тех пор Контора старается не принимать самостоятельных решений либо принимать те, которые направлены на затягивание процесса регистрации новых продуктов. Чиновничья логика проста. Им (промышленности) надо — они снова придут. А там, глядишь, и появится тот, кто будет подписывать все в последней инстанции.

Мой комментарий. Только в течение последнего месяца FDA по разным причинам отложила/отказала/отправила на доработку INDA для новых продуктов компаний Amgen, Praecis, Novartis, Eli Lilly, Schering-Plough.

Новости Недели, выпуск 26/01 (71), 01 июля 2001 г.

European Medicines Evaluation Agency (EMEA) - Европейский союз

Единственным объединенным регуляторным органом Европейского Союза является образованное 22 июля 1993 года Европейское Агентство по Оценке Лекарств, расположенное в Лондоне. Как и во всех прочих структурах Европейской комиссии, в деятельности ЕМЕА много противоречий и нерешенных вопросов, связанных с затянувшейся вынужденной постепенностью интеграции европейских государств в единое правовое пространство. По существу и сегодня ЕМЕА — лишь альтернативный механизм мультигосударственной процедуры регистрации новых лекарств, при сохранении старой модели регистрации в национальных регуляторных органах государств — членов ЕС. Тем не менее, авторизация нового продукта, произведенная ЕМЕА, признается действующей в каждом государстве Европейского союза. И, наоборот, после прекращения действия системы «параллельных заявлений» регистрация нового продукта национальным регуляторным органом действует только на территории этой страны (локальные разрешения), что особенно важно в связи с масштабным присоединением к Европейскому союзу государств бывшего Восточного блока, регуляторные ведомства которых еще должны продемонстрировать свою компетентность.

Согласно Директиве EEC #2309/93 ЕМЕА «уполномочена координировать научные ресурсы государств-участников с точки зрения оценки и надзора лекарственных продуктов для медицинского и ветеринарного использования.

На основе мнения Агентства, Европейская комиссия разрешает маркетинг инновационных продуктов и выступает арбитром в спорах между государствами-участниками в случае их несогласия».

ЕМЕА представлена следующими подразделениями:

1) Управляющий Совет, состоящий из двух представителей каждого (!) государства-участника, двух представителей Европейской комиссии и двух представителей, делегированных Европейским парламентом.

2) Трех комитетов, ответственных за подготовку итоговых заключений Агентства: СРМР (для медицинских продуктов), CVMP (для ветеринарных продуктов) и СОМР (для орфанных продуктов). СРМР и CVMP состоят из двух представителей от каждого государства-участника, СОМР состоит из одного представителя от каждого государства-участника, трех представителей от каждой пациентской группы и представителя ЕМЕА.

3) Специализированных департаментов:
а) Pre-authorization Evaluation (Human Use) — Предразрешительной оценки (для медицины),
который осуществляет контроль по вопросам безопасности и эффективности лекарств, качества лекарств и научной экспертизы;
б) Post-authorization Evaluation (Human Use) — Постразрешительной оценки (для медицины),
осуществляющего фармаконадзор (pharmaco-vigilance) и постразрешительную оценку безопасности и эффективности лекарств, а также регуляторные отношения и организационную поддержку;
в) Veterinary Medicines and Inspections — Ветеринарных Лекарств и Инспектирования,
осуществляющего процедуру получения разрешения на маркетинг, оценку безопасности ветеринарных лекарств и инспектирование;

4) Административных департаментов, осуществляющих кадровую работу, бухгалтерский учет и планирование, документооборот, проектный менеджмент и т.п.

Как следует из приведенного, ЕМЕА обладает полномочиями выдачи разрешения на маркетинг, но контроль за соответствием производств требованиям к качеству осуществляется национальными регуляторными инстанциями государств — участников ЕС. Тем не менее, в Европейском союзе действует соглашение о взаимном признании заключений о проверке фармацевтических производств и, следовательно, это не создает большой проблемы для компаний. Например, компания, получившая немецкую лицензию на производство, автоматически по заявлению получит аналогичное разрешение на производство во Франции, Италии и т.д.

В Европе лицензирование оптовых компаний, торгующих лекарствами, и диспенсеров производится национальными регуляторными ведомствами. Следует, однако, иметь в виду, что процесс европеизации хотя и долог, но однозначно направлен на создание высокоэффективных централизованных органов управления Европейским союзом. Из этого следует, что рано или поздно, но все функции, которые сейчас остаются у национальных инстанций, неизбежно перейдут в исполнение к центральным органам.

Ministry of Health, Labor and Welfare (MHLW-Koseirodosho) - Япония

Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии является регуляторным органом на этом третьем по размеру фармацевтическом рынке. Непосредственные функции регулирования отрасли выполняет структурное подразделение министерства — Pharmaceutical and Medical Safety Bureau (Бюро фармацевтической и медицинской безопасности). В своем нынешнем виде министерство появилось после реорганизации всей правительственной структуры Японии в январе 2001 года. А уже в июле 2002 года были приняты революционные изменения в закон о лекарствах (Pharmaceutical Affairs Law—PAL), которые стали отражением требований технологического прогресса и диверсификации активностей бизнеса в XXI веке. Специально остановлюсь на этих изменениях, потому что современная российская регуляторная модель в чем-то напоминает старую японскую, и в том, как японцы решили эту проблему, есть чему поучиться нашим регуляторам.

Старая версия PAL предусматривала, что фармацевтическая компания для получения возможности продавать свой продукт в Японии должна была иметь две лицензии и одно разрешение: разрешение на производство лекарства, генеральную производственную лицензию и лицензию на маркетинг конкретного продукта. Схема была такой, что японские или иностранные компании были обязаны иметь свое собственное производство, что затрудняло доступ на рынок инновационных продуктов. Современная редакция закона видоизменила систему требований. Теперь фармацевтическая компания должна иметь генеральную лицензию на производство/маркетинг по классам продуктов (класс 1—рецептурные лекарства, класс 2—ОТС, класс 3—косметика), которая выдается при условии, что компания имеет достаточную систему управления качеством и постразрешительного контроля безопасности новых продуктов. Кроме этого требуется получить разрешение на производство/маркетинг продукта, которое выдается по результатам успешного прохождения испытаний эффективности, безопасности и качества.

Благодаря этим изменениям японская регуляторная модель стала больше похожа на модель США и ЕС в том смысле, что для получения доступа на рынок компания не обязана больше иметь собственные или арендованные производственные мощности, а может изготавливать свой продукт по контракту у сторонней организации, которой, в свою очередь, достаточно иметь лишь общую производственную фармацевтическую лицензию, выдаваемую в случае соответствия требованиям GMP, безотносительно конкретного продукта. Общая производственная лицензия подразделяется по типам продуктов или лекарственных форм (например, стерильное производство, таблеточное и т.п.).

Еще одним новшеством PAL стал отказ от отдельной регистрации АФИ продукта в том случае, если он не предназначается для непосредственной поставке в аптеки. Предполагается, что параметры АФИ легализуются через включение соответствующего раздела в DMF (Drug Master File — регистрационное досье лекарственного средства). Это также существенное и полезное изменение, способствующее повышению ответственности производителя готовой формы за показатели своего продукта и снятию бессмысленных двойных регуляторных процедур в отношении субстанций.

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор) - Россия

В самом начале 2004 года утомленную солнцем российскую бюрократию потрясла административная реформа, которая среди прочего предусматривала изменение структуры федеральных органов исполнительной власти, разделив все ведомства на три группы — федеральные министерства, федеральные службы и федеральные агентства. В сфере обращения лекарственных средств за нормативно-правовое регулирование начало отвечать Министерство здравоохранения и социального развития, за вопросы государственного контроля — Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, а за оказание так называемых государственных услуг — Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию.

Это изменение, безусловно, стало решительным шагом к устранению недостатков прежней системы, и в 2004 году российская фармацевтическая отрасль с напряженным, но счастливым выражением лица некоторое время ждала начала объявленной «регуляторной реформы». Под этим стоптанным теперь уже в пыль «фармакоромантическим» термином тогда еще понималось комплексное изменение принципов регулирования в сфере обращения лекарственных средств. В Росздравнадзор пришли специалисты из отрасли, и всем казалось, что уж теперь-то российское законодательство, наконец, станет прозрачным и цивилизованным. Не тут-то было! Видали виды российские чиновники! Впрочем, попыток сдвинуть все с мертвой точки было много, однако росздравнадзоровским архимедам явно было не на что опереться. Тем не менее, несмотря на сопротивление всех: чиновников, не желавших терять свои насиженные франшизы; GR-специалистов фармацевтических компаний, которые только «прикормили» рыбку, как начались нормативные правовые изменения; лоббистов западных фармацевтических компаний, которых вполне устраивала мутная водичка российского фармацевтического пруда, и диссидентов всех мастей, которым совершенно все равно, что критиковать, административные регламенты были приняты, и с этого момента начался отсчет нового регуляторного этапа развития Российской Фармы.

Информационная вставка

Административные регламенты? Это еще зачем?

Извещение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития о начале разработки административных регламентов исполнения государственных функций/предоставления государственных услуг, а также об общественном обсуждении двух первых проектов прошло практически незаметно. Не было слез радости в глазах уставших капитанов отрасли, в строгих и справедливых взглядах чиновников не читалась гордость за свое дело. Не было вздоха облегчения со стороны российских граждан: «Наконец-то...»

Возможно, это было связано с тем, что новость пришлась на самый трудоемкий период года — подготовку к новогодним праздникам, которая традиционно сопровождается полупромышленным освоением фармацевтической отраслью процесса дарения подарков нужным людям. Ведь дело происходило в самом конце декабря 2005 года. Ну, вы сами понимаете...

А возможно, причина заключалась в том, что волна революционных настроений фармацевтических компаний, направленных на так называемую в народе «регуляторную реформу», за полтора года рассосалась, спала, разбившись о непоколебимые волнорезы бюрократической машины. При этом в тылу противника, правда, остались брошенными несколько бойцов, которые ранее были засланы туда для ведения подрывной работы. И эти растерявшиеся бойцы уже думают о том, пробиваться ли им к «своим» или лучше примерить на себя форму бывшего противника.

Отрывок из статьи автора в газете «Фармацевтический вестник» № 4 (409) от 7 февраля 2006 г.

Росздравнадзор объединил в себе необъединимое с точки зрения операционного менеджмента, ведь кроме исполнения функций регуляторного органа в сфере обращения лекарственных средств и изделий медицинского назначения, Федеральной службе пришлось озаботиться вопросами контроля качества медицинской и социальной помощи, вплоть до того, как обеспечиваются отдельные категории граждан железнодорожными билетами для проезда к месту лечения. Такая же регуляторная эклектика представлена в сфере компетенции другой Федеральной службы — по надзору в сфере защиты прав потребителя и благополучия человека (Роспотребнадзор), которая отвечает за санитарно-эпидемиологическое состояние, соблюдение закона о защите прав потребителей, допуск на рынок БАДов, контроль продуктов питания, биологическую безопасность и т.д. Надо ли говорить, что между службами частенько возникали вопросы о том, кто главнее!

Тем не менее, Росздравнадзор нельзя упрекнуть в том, что он взялся за регулирование сферы обращения лекарственных средств без огонька, без задоринки. Регистрация лекарственных средств, лицензирование производства и фармацевтической деятельности, контроль качества лекарств работают как хорошо смазанная бюрократическая машина, результативность которой, как известно, напрямую зависит от количества смазки.

Свои полномочия Росздравнадзор реализует через пять управлений и два самостоятельных отдела:

1) Управление лицензирования в сфере здравоохранения и социального развития;

2) Управление регистрации лекарственных средств и медицинской техники;

3) Управление организации государственного контроля в сфере обращения медицинской продукции и средств реабилитации инвалидов;

4) Управление организации государственного контроля качества медико-социальной помощи населению;

5) Управление делами.

Кроме того, Росздравнадзор практически в каждом субъекте Российской Федерации имеет территориальное управление, которому делегирована часть функций Федеральной службы.

В ведении Росздравнадзора находятся несколько федеральных государственных учреждений (ФГУ), целями коммерческой деятельности которых является экспертиза документов, представляемых заявителями в Росздравнадзор. В 2006 году монополия всевластных ФГУ зашаталась, вследствие того что Росздравнадзор начал заключать договоры на проведение экспертизы с другими общественными и коммерческими организациями. Это, без сомнения, должно было положительно повлиять на качество деятельности российского регуляторного органа, в том числе в сфере обращения лекарственных средств.

От рационализации требований — к их гармонизации

Существующая философия независимой оценки лекарственных продуктов, достоверность которой гарантируется либеральным государством и лежащая в основе современных регуляторных моделей, сложилась относительно недавно. В США это были 30-е годы XX века (Закон FDCA). В Японии — 50-е (Закон PAL), а в Европе и того позднее — 60-е (Директива 65/65/ЕЕС). Развитие фармацевтических регуляторных моделей происходит по той же эволюционной линии, что и развитие любых организационных общественных механизмов:

Инициация →  Развитие → Рационализация → Гармонизация

В нашей отрасли триггером инициации явились трагические события, связанные с ошибкой в составе детского сиропа (США, 1938 год) и использованием ТАЛИДОМИДА (Европа, 1963 год). Развитие регуляторных моделей происходило стремительно и мощно, как цунами. Законодательство всех развитых стран пополнилось многочисленными законами, правилами, регуляциями, руководствами и т.п., многие из которых противоречили друг другу, усложняли практику бизнеса до неисполнимого уровня, отрывались от действительности. Это потребовало рационализировать законодательство, сделать его работоспособным без ущерба для гарантий, которые государство предоставляет своим гражданам. Не могу не отметить, что фармацевтическое законодательство России пока неустойчиво балансирует в самом начале этапа рационализации.

Несколько последних десятилетий сделали нас свидетелями еще одного важного экономического и политического процесса — глобализации, которая относится ко всем сферам мировой общественной деятельности, включая фармацевтику. Вектор глобализации потребовал от правительств начать процесс гармонизации с целью снятия барьеров и выравнивания условий функционирования бизнесов на международном уровне. Под гармонизацией в фармацевтике понимают такой процесс сближения регуляторных моделей, который в итоге позволит достичь полного взаимного признания решений одного регуляторного органа любым другим. Объектом гармонизации является любое национальное законодательство, относящееся к регуляторным взаимоотношениям с фармацевтической отраслью по трем основным параметрам регулирования: эффективность, безопасность и качество лекарств.

Пионером гармонизации стала Европа. Еще в 1963 году скандинавские страны создали первую объединенную Фармакопею (Nordic Pharmacopoeia). Но настоящим прорывом стала первая после образования Европейского Экономического Сообщества (ЕЭС) Директива, посвященная порядку получения разрешения на маркетинг лекарственных продуктов (Директива Европейского Совета 65/65/ЕЕС), начавшая отсчет времени существования европейской регуляторной модели. А еще почти тридцать лет спустя Европейский союз образовал ЕМЕА, ставшую символом единой системы авторизации для 15 европейских стран и осуществляющую в настоящее время следующий этап — гармонизацию с 10 новыми членами ЕС (CADREAC — Collaboration Agreement of Drug Regulatory Authorities in European Union Associated Countries).

Американская, европейская и японская регуляторные модели также встали на путь взаимной гармонизации. Этому предшествовали многолетние двухсторонние соглашения о взаимном признании инспекций, о взаимном признании данных доклинических исследований и т.д. Но окончательное рождение новой процедуры многосторонней гармонизации состоялось в апреле 1990 года на заседании IFPMA (International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations) в Брюсселе. Этот процесс был назван ICH (International Conference on Harmonization — Международная конференция по гармонизации).

ICH продемонстрировала революционный подход к процедуре гармонизации законодательств, объединив в качестве равноправных партнеров регуляторные органы и промышленность в вопросах научного и технического регулирования процедур исследований, необходимых для достижения безопасности, качества и эффективности лекарственных продуктов. Так как практически все новые лекарства планеты создаются в США, Европейском союзе и Японии, целью ICH стало создание единой регуляторной модели, которая позволит ввести унифицированный процесс регистрации новых продуктов и лицензирования производств для этих трех рынков.

ICH состоит из представителей шести организаций — основателей конференции:

1) Европейская комиссия (ЕМЕА — СРМР)

2) Европейская Федерация фармацевтических отраслей и ассоциаций (EFPIA)

3) Японское Министерство здравоохранения, труда и социальных Вопросов (MHLW)

4) Ассоциация Японских фармацевтических производителей (JPMA)

5) Администрация по лекарствам и пищевым продуктам (FDA, США)

6) Ассоциация фармацевтических исследователей и производителей Америки (PhRMA)

Заседания ICH проходят регулярно два раза в год на одной из трех территорий спонсоров конференции. Кроме перечисленных организаций, вовлеченных в процесс принятия решений, у ICH есть три наблюдателя: ВОЗ, EFTA (European Free Trade Area — Европейская зона свободной торговли) и Канада, представленная Health Canada. Учитывая свою экстерриториальность, IFPMA не принимает участия в процессах обсуждения, однако ассоциирована с ней и спонсирует секретариат ICH в интересах инновационных фармацевтических ассоциаций из других стран мира.

Большую роль в гармонизации требований к фармацевтическому производству играет международное объединение, построенное в форме международного договора — Pharmaceutical Inspection Convention (PIC) — Конвенция фармацевтических инспекций, впервые заключенного в 1970 году, и связавшая за период до 1993 года 17 европейских государств и Австралию. Целями конвенции являются следующие:

- взаимное признание результатов инспектирования;

- гармонизация требований GMP;

- унификация инспекционных систем;

- подготовка инспекторов;

- обмен информацией;

- взаимное доверие.

В 1995 году конвенция дополнилась еще одним договором, давшим начало Кооперационной схеме Конвенции фармацевтических инспекций — PIC/S, к которой могли присоединяться восточно-европейские страны. Конвенция и Кооперационная схема являются межгосударственными договорами, поэтому вступить в него могут регуляторные органы любых государств, уполномоченные осуществлять контроль соответствия фармацевтических производств. Россия подала заявку на вступление в PIC/S в 2003 году, однако по состоянию на 2008 год не предприняла никаких дополнительных действий.

Однако у процесса международной гармонизации есть и обратная сторона. Целями глобализации, с позиции интересов крупнейших фармацевтических компаний планеты, является формирование барьеров одностороннего движения фармацевтической продукции — из США (Европы, Японии) в прочие страны мира, но не наоборот. Эта неоколониальная политика Большой Фармы нашла радушную поддержку в среде политических ястребов ряда крупнейших экономически развитых стран. Ведь фармацевтическая продукция представляет собой весьма удобный рычаг воздействия на системы безопасности непослушных государств и может являться весьма эффективным способом оказания политического давления.

Показательным является пример с так называемой «data exclusivity». Большая Фарма, неудовлетворенная ограниченным сроком эксклюзивности продаж своих инновационных продуктов в пределах срока действия патентов, придумала, как ей усложнить жизнь дженериковых копировщиков. Для этого было предложено ввести период так называемой «эксклюзивности данных», полученных компанией-оригинатором в ходе доклинических и клинических исследований. Как правило, подобные данные являются публичными, и дженериковые компании основывают именно на них свои заявки на регистрацию копии инновационного лекарства после окончания срока действия патента. Запрет на использование этих данных автоматически означает, что дженериковым компаниям придется заново проводить доклинические и клинические исследования. А проведение исследований заново, разумеется, значительно повысит расходы и неизбежно повлияет на цену дженерика. В свою очередь, высокая цена дженерика означает меньшее падение продаж оригинального продукта. Причем счет обычно идет на миллиарды долларов в год. Простое и элегантное коммерческое решение по устранению конкурентов.

В США Большая Фарма не получила того что хотела, так как это противоречит конституционным основам общества в части обеспечения свободы информации. Однако, следуя практике двойных стандартов, администрация США включила требование (заметьте, требование!) по предоставлению зарубежным фармацевтическим компаниям 6-летнего периода «эксклюзивности данных» в Российской Федерации, как условие присоединения страны к ВТО. Вот вам и глобализация за счёт интересов российского здравоохранения!

Общественные институты в регуляторных отношениях

Коснувшись темы гармонизации, мы обратили внимание на ту роль, которую играют в деятельности ICH общественные профессиональные организации. В действительности эта роль на фармацевтическом рынке еще значительнее.

Система экономических двусторонних или даже многосторонних взаимоотношений, возникающих в форме коммерческих сделок между субъектами отрасли, представляет собой лишь одну из форм реализации экономических отношений. Другой формой является взаимодействие между собой общественных организацией, представляющих интересы отдельных кластеров или субкластеров отрасли. Объединяясь «по интересам» или «против кого-то», участники рынка достигают высокого уровня консолидации мнений, что позволяет таким мнениям принимать устойчивую и убедительную форму.

В фармацевтической отрасли можно выделить несколько типов общественных организаций:

1) Профессиональные объединения фармацевтических компаний. Обычно дифференцируются по признакам инновационные/дженериковые или национальные/международные;

2) Профессиональные объединения компаний вспомогательных кластеров отрасли. Невероятное многообразие форм и видов. Особенно этим отличается кластер торговых компаний и диспенсеров вследствие того, что у этой группы обычно отсутствует разнообразие идеологий, и поэтому их общественные представительства являют собой простую реализацию амбиций отдельных лидеров;

3) Профессиональные объединения компаний причастных кластеров. Также представлена огромным разнообразием форм и видов, но, в отличие от торгового кластера, в основном это многообразие диктуется множеством идеологических платформ;

4) Общественные объединения, представляющие интересы отдельных сегментов потребительского рынка, пациентов. Обычно групповая дифференциация таких объединений производится по патологиям (объединения онкологических больных, диабетиков и т.п.), а в свою очередь внутри группы подразделение производится в зависимости от амбиций лидеров (поэтому, в частности, существуют без всякой надежды объединения, десятки ассоциаций диабетических больных и т.п.);

5) Объединения специалистов какого-либо профиля.

Говоря о типах общественных организаций, я имею в виду «истинные» организации, то есть те, смысл существования которых заключается все же в достижении целей такого объединения. Следует отметить, что существует также значительное количество «ложных» общественных организаций, представляющих собой лишь лейбл, спонсируемый в коммерческих целях. Здесь следует упомянуть, например, многочисленные «стоматологические» ассоциации, финансируемые отдельными марками зубной пасты или жевательной резинки, не имеющие ничего, кроме названия, широко используемого в рекламах.

Существует два альтернативных способа организации общественных объединений — построенные на членстве предпринимательских субъектов и построенные на членстве частных лиц. Отличия между ними принципиальные и связаны с мотивами учредителей.

Общественные объединения, построенные на членстве предпринимательских субъектов, всегда имеют своей целью способствовать лишь развитию бизнеса, что накладывает известные ограничения на сферу интересов такой организации и заставляет сомневаться в отсутствии конфликта интересов, когда ведется речь, например, о совершенствовании нормативного правового регулирования. Такие общественные объединения всегда отстаивают только интересы своих членов, в том числе в вопросах конкуренции.

Общественные объединения, построенные на членстве частных лиц, совсем другие. Они формируются на основе профессиональной заинтересованности учредителей в достижении целей совершенствования самой профессии вне ее коммерческого приложения. Другим их отличием является трудность в управлении. Члены предпринимательских ассоциаций, найдя общий знаменатель своих интересов, больше уже не спорят и выступают в значительной мере консолидированно. Частные общественные объединения обычно многополярны и не поддаются дрессировке. Именно это обстоятельство, думаю, является причиной почти полного отсутствия таких организаций в России, где доминанта коммерческих и политических интересов пока подавляет стремление к профессиональному самосовершенствованию и более того — даже страшится такого стремления.

Любая общественная организация достигает своих целей посредством использования двух эффективных механизмов давления: PR (public relations — общественные отношения) и лоббизм.

Ресурсы PR включают в себя работу с прессой, тактическое объединение усилий с другими общественными организациями, работу по пропаганде интересов представляемой группы в среде потребителей и опинион-лидеров. Таким образом, PR представляет собой опосредованный механизм воздействия, который формирует дополнительный ресурс общественной поддержки с целью усиления воздействия на целевую аудиторию.

В свою очередь лоббизм представляет собой механизм непосредственного давления на целевую аудиторию. Если говорить о фармацевтике, то объектом лоббизма профессиональных общественных организаций обычно являются регуляторы или инстанции, стоящие над ними, — правительства и парламенты, поэтому эту сферу называют еще GR (government relations — правительственные отношения).

Наличие развитой системы истинных общественных организаций является залогом либеральности и законности общественных отношений. Для любого государства идеальной моделью общества является диктатура, которая позволяет эффективно и безапелляционно достигать целей управления. Единственным препятствием на этом пути являются общественные организации, эффективно противопоставляющие диктату правительств свое консолидированное мнение и достигающие этим баланса интересов всех общественных сил (вспомните кластерную модель российского рынка). В системе фармацевтических регуляторных взаимоотношений на цивилизованных рынках этот баланс в целом достигается благодаря симбиозу коммерческих интересов и общественной ответственности фармацевтических компаний, интересов пациентов и системы реализации государственных обязательств.

Российская Фарма также создает и использует разнообразные общественные объединения. Уже много лет такие аббревиатуры, как АРФП, AIPM, РААС, СПФО, НФИ, хорошо известны российским фармацевтическим профессионалам. Эти ассоциации и союзы ведут активную и весьма эффективную работу, отстаивая интересы отрасли, способствуя гармонизации отношений на рынке. Есть здесь место и амбициям. Не проходит и года, чтобы какой-нибудь фармацевтический начальник не сделал попытку создать «под себя» полностью управляемое марионеточное мегаобъединение, под прикрытием общественного мандата которого можно было бы беспрепятственно проводить свою политику. Отрасль, к счастью, умело уклоняется от таких матримониальных предложений.

Говоря об общественных объединениях, нельзя также не упомянуть, что в своем послании Федеральному собранию Российской Федерации в 2006 году Президент В.В.Путин отметил необходимость последовательной передачи части государственных функций, особенно в сфере контроля, институтам гражданского общества, общественным объединениям с целью повышения эффективности таких функций и снижения коррупции среди чиновников.   И это очень оправданно!   Мы знаем много примеров, когда контрольные функции в сфере обращения лекарственных средств, которые сегодня являются монополией государства, успешно передаются общественным объединениям, либо решение не может быть принято без согласования с профессиональной ассоциацией (например, лицензирование фармацевтической деятельности во Франции, аттестация уполномоченных лиц в Соединенном Королевстве и т.д.). Росздравнадзор сделал первый шаг в этом направлении. Сможет ли это намерение продержаться до третьего переиздания «Большой Фармы»?

Одним из примеров существования в России профессиональных саморегулируемых организаций является Некоммерческое партнерство «Национальная фармацевтическая инспекция», построенная на членстве частных лиц — специалистов, экспертов в сфере обращения лекарственных средств. НП «Национальная фармацевтическая инспекция», не подменяя собой никакие регуляторные органы и не делая вид, что исполняет какие-либо государственные функции, осуществляет:

- добровольный аудит производственных площадок фармацевтических производителей в России и за рубежом на предмет соответствия установленным требованиям;

- добровольный аудит поставщиков;

- экспертизу клинической и экономической эффективности, а также безопасности лекарственных средств;

- экспертизу документации, предназначенной для проведения клинических исследований лекарственных средств;

- методическую и организационную поддержку региональных экспертных организаций в части проведения проверочных испытаний специалистов, занятых в сфере обращения лекарственных средств;

- обучение и подготовку специалистов;

- исполнение роли «третейского суда» в гражданско-правовых спорах, касающихся вопросов качества, эффективности и безопасности лекарственных средств.