Фармакопея – гармонизация без потерь

Качество лекарственных средств (ЛС) является важным элементом сохранения здоровья и увеличения продолжительности жизни человека. Вопросы его обеспечения приоритетны как для национальных контролирующих организаций, так и для всего мирового фармацевтического сообщества. В условиях продолжающейся глобализации необходимость общих подходов к стандартизации и контролю качества ЛС больше не вызывает сомнений. Для реализации такого понимания требуется интенсивный обмен информацией и мнениями между специалистами разных стран. Важным шагом в этом направлении стала прошедшая в Москве международная конференция «Стандартизация качества лекарственных средств. Гармонизация требований», вызвавшая значительный интерес российских и иностранных специалистов.

Одной из основных тем, обсуждавшихся на конференции, стал вопрос гармонизации национальных и международных фармакопей. Это серьезная проблема для многих стран постсоветского пространства, где десятилетиями действовали фармакопеи, разработанные по нормам, учитывавшим довольно скудное оснащение контрольно-аналитической базы и весьма далекие от идеалов GMP условия производства. В итоге советская фармакопея развивалась по собственному пути и в настоящее время оказалась принципиально отличной от международных фармакопей. И сегодня в РФ действующей является «Государственная Фармакопея CCCР», 11-е издание в 2-х томах, содержащих только общие фармакопейные статьи. Они были выпущены в 1987 г., однако издание осталось незавершенным из-за распада СССР. С момента выхода ГФ 11-го издания прошло более 20 лет. Многие статьи и методы фармакопеи безнадежно устарели за прошедшее время. В ней отсутствуют фармакопейные статьи (ФС) на фармацевтические субстанции и на лекарственные формы, содержатся нормативы только на лекарственно-растительное сырье. Поскольку развитие фармацевтических рынков в постсоветском пространстве открыло дорогу на них огромному числу зарубежных лекарственных препаратов, со временем все сильнее стал ощущаться разрыв между потребностями в новых способах и нормах контроля качества лекарств и заложенным в действующую фармакопею аналитическим аппаратом. Этот разрыв ощутили многие государства СНГ, ими были предприняты решительные меры по исправлению ситуации. Такие страны, как Украина, Белоруссия, Казахстан, пошли по пути создания национальных фармакопей, взяв за основу Европейскую фармакопею.

В отличие от них, Россия придерживается концепции развития оригинальной Государственной Фармакопеи. В РФ в настоящее время осуществляется ее 12-е издание. Этому был посвящен доклад директора Института стандартизации и контроля лекарственных средств ФГУ «НЦ ЭСМП» В.Л.Багировой. Она подчеркнула сложность и многоэтапность подготовки нового издания Государственной Фармакопеи, в процессе которого текст документов неоднократно подвергается доработкам и рецензируется. По мнению докладчика, новые эффективные методы должны вводиться в практику контроля ЛС постепенно, по мере их освоения предприятиями-производителями и приобретения ими соответствующего оборудования, а также опыта его применения. Государственная фармакопея - это документ, сосредоточивший в себе многовековой опыт отечественной фармации, он не может не иметь национальных особенностей.

Примерно третью часть от всего объема изданной 1 части фармакопеи занимают частные фармакопейные статьи на 77 субстанций, входящих в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, а также наиболее часто используемых отечественными производителями.

2 часть Государственной Фармакопеи 12-го издания будет содержать общие статьи, физические и физико-химические, химические, общие методы анализа, фармакопейные статьи и фармако-технологические испытания. 3 часть фармакопеи будет посвящена общим статьям на лекарственные формы и средства, иммунобиологическим ЛС и препаратам крови человека, методам анализа. В 4 части предполагается рассмотреть лекарственное растительное сырье и препараты на его основе, в 5 - гомеопатические ЛС.

Директор Фармакопейного центра РГП «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» МЗ Республики Казахстан, проф. А.У.Тулегенова в своем выступлении осветила работы, которые в настоящее время ведутся в республике по созданию Государственной Фармакопеи. В основу ГФ РК были положены принципы и подходы Европейской Фармакопеи. В немалой степени этому способствовало включение в 2006 г. РК в качестве официального наблюдателя в комиссию Европейской Фармакопеи. Т.к. авторские права фармакопеи защищены соответствующим патентом, любые заимствования положений без разрешения патентообладателя расцениваются как нарушение. Поэтому РК специально было получено официальное разрешение EDQM на введение статей ЕФ в ГФ РК.

Первый том ГФ РК только что вышел из печати. Он включает общие статьи по методам испытаний, показателям качества, реагентам, упаковочным материалам и контейнерам, лекарственным формам, а также морфологическим группам некоторых лекарственных растений. Во второй том будут включены частные фармакопейные статьи, монографии на лекарственные субстанции, вспомогательные вещества, ЛП, лекарственное растительное сырье и медицинские иммунобиологические препараты. Монографии на ЛП имеют статус национальной статьи, в отсутствие аналогичной монографии ЕФ и при условии разрешения патентообладателей других фармакопей. При создании ГФ РК перед разработчиками стояла задача разработать методологию монографий, отобрать ЛС, установить показатели качества, определить методы испытаний и оценить их объективность. На рынке Казахстана присутствуют дженерики разных торговых наименований, поэтому разработка методик их испытаний и оценка безопасности и эффективности представляются весьма актуальными.

Е.Л.Ковалева, зам. директора Института лекарственных средств ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора» в своем выступлении обратилась к роли фармакопеи в вопросах стандартизации ЛС. В настоящее время в РФ действуют национальные стандарты качества ЛС, к которым относится Государственная Фармакопея (ГФ), общие фармакопейные статьи (ОФС), фармакопейные статьи (ФС) и стандарты предприятий. ГФ – это основа всей национальной лекарственной стандартизации, она является инструментом реализации государственной политики в области качества ЛС и введения стандартов, соответствующих международному уровню.

С одной стороны, стандарты должны сохранять стабильность требований в течение определенного периода, а с другой – не быть тормозом в процессе совершенствования подходов в оценке качества ЛС.

С момента выхода ГФ 11-го издания прошло около 20 лет. В ней отсутствуют фармакопейные статьи (ФС) на фармацевтические субстанции и на готовые ЛФ, содержатся нормативы только на лекарственно-растительное сырье. Стандартизация ЛС в РФ имеет свои особенности. Во-первых, рынок ЛС в РФ является рынком дженериков, на них приходится 78% продаж. Поскольку качество рекомендуемых к регистрации ЛС должно быть не ниже фармакопейного уровня или качества оригинального препарата, Росздравнадзор рекомендует в нормативную документацию на ЛС зарубежного производства включать показатели, которые компания-производитель относит к периодическим испытаниям и исследует на каждой серии (например, показатель «микробиологическая чистота»).

Докладчик отметила, что национальные стандарты качества ЛС отражают уровень развития экономики, науки, производства, техническую оснащенность в стране. При работе над ГФ Росздравнадзор предусматривал подготовку ОФС и ФС в соответствии с международными требованиями с учетом возможностей и интересов отечественных производителей.

Страны ЕС - это страны с развитым фармацевтическим сектором, где ЛС производятся в соответствии с правилами GMP, где обязательно предусматривают валидацию всех технологических стадий производства, необходимый контроль в процессе производства. Это гарантирует качество ЛС. В РФ пока иная ситуация, поэтому в национальные стандарты качества включаются дополнительные требования, в ряде случаев устанавливаются более жесткие нормы. Стандартизация ЛС и оценка качества непосредственно связаны с использованием стандартных образцов. Наша страна находится только в начале пути создания национальной системы стандартных образцов. В первой части ГФ 12-го издания предусмотрено использование наряду с национальными стандартными образцами (которые раньше назывались Государственными стандартными образцами) стандартные образцы европейской и американской фармакопей.

Впервые в ГФ включена ОФС фармацевтических субстанций, в ней определены основные принципы стандартизации и оценки качества. Основу общих требований к субстанциям составляют положения отраслевых стандартов 1971, 1996 гг. и отраслевой стандарт 2001 г. В ГФ содержится около 80 ФС на сами субстанции. При подготовке ФС на субстанции был принят подход ЕФ, для установления подлинности применяется метод ИК-спектроскопии, в количественном определении, как правило, предусмотрены цитометрические методы, которые дополняются хроматографическим анализм для оценки примесей.

Докладчик отметила, что 50% субстанций, зарегистрированных в РФ за последние 5 лет, произведены в Китае. Нередко отечественные производители субстанций приобретают технические полуфабрикаты в Китае, многие субстанции регистрируются через посредников. В этих случаях нередко возникают проблемы с предоставлением информации о технологии получения лекарственного вещества.

Поэтому было предложено включать в нормативную документацию на субстанции контроль всех остаточных органических растворителей, а не только тех, которые заявлены в досье.

При этом Е.Л.Ковалева особо подчеркнула, что в Росздравнадзоре прекрасно понимают, что процесс гармонизации многоступенчатый и постепенный, он исключает догматическое восприятие национальных фармакопей. В связи с этим докладчица обратилась ко всем представителям отечественной промышленности и науки объединить усилия по подготовки последующих частей фармакопеи 12-го издания.

Несмотря на то что первая часть Государственной Фармакопеи 12-го издания уже вышла из печати, вокруг нее не умолкают многочисленные споры.

В такой ситуации российская фармацевтическая общественность с особым вниманием обращается к зарубежному опыту.

В государствах Евросоюза действуют как Европейская Фармакопея, так и национальные фармакопеи. Деятельности Комиссии Европейской Фармакопеи, функционирующей в рамках Европейского директората по контролю качества лекарственных средств (EDQM), а также собственно Европейской Фармакопее был посвящен доклад Сюзанн Кейтель - руководителя Европейского директората по качеству медицинской продукции.

В 1964 г. была принята международная Конвенция Совета Европы о свободном обращении ЛС, тогда 8 членов Совета подписали частичное соглашение о создании Европейской Фармакопеи. В дальнейшем положения Конвенции развивались, расширялся круг членов Комиссии Фармакопеи, и сегодня в ее состав входят 36 стран и 22 наблюдателя. Россия имеет статус наблюдателя.

С 1975 г. использование Европейской Фармакопеи стало обязательным для всех стран, стремящихся зарегистрировать свои продукты в Европейском союзе.

В 1994 г. была создана сеть аналитических лабораторий, контролируемых Директоратом. В том же году внедрена процедура сертификации соответствия фармацевтических субстанций монографиям Европейской Фармакопеи.

Ключевой функцией EDQM является работа по совершенствованию Европейской Фармакопеи, которая является авторитетным стандартом качества ЛС, позволяющим обезопасить европейский фармацевтический рынок от недоброкачественной продукции. В 1964 г., когда 8 государств подписали частичное соглашение о Европейской Фармакопее, существовало множество национальных фармакопей, не связанных между собой. Каждая национальная фармакопея служила интересам лишь своего государства. Сейчас положение изменилось, и в Конвенции по разработке Европейской Фармакопеи записано, что государства-члены обязаны принять необходимые меря для того, чтобы монографии Европейской Фармакопеи стали национальным государственным стандартом. Это сделано для обеспечения единых стандартов качества. В соответствии с европейским законодательством Европейская Фармакопея имеет приоритет над национальной. В случаях отсутствия каких-либо монографий допускается использование национальных фармакопейных статей, а если нет и национальной фармакопейной монографии, тогда можно применить фармакопеи другой страны ЕС. Однако, по мнению г-жи Кейтель, в условиях превращения фармацевтической индустрии в глобальную отрасль отличающиеся стандарты лишь создают препятствия для обращения ЛС.

Помимо разработки фармакопейных монографий, EDQM отвечает за гармонизацию терминологии и создание стандартных образцов химических и биологических препаратов.

В Европейском союзе законодательно закреплена норма обязательной сертификации субстанций: производитель обязан подтвердить соответствие своей продукции монографии фармакопеи. Сертификат выдается после однократной экспертизы EDQM. Этот документ признается не только на территории ЕС, но и в других странах, в частности в Китае. В соответствии с целями, определенными руководством EMEA, EDQM занимается инспекцией фармпроизводств на соответствие надлежащей производственной практике. Проведение подобных инспекций уже привело к аннулированию около 20 сертификатов соответствия. В систему обеспечения качества включена также сеть лабораторий.

Сегодня Европейская Фармакопея содержит более 2200 монографий, 300 общих статей, монографии на действующие вещества ЛС, вакцины, сыворотки, продукты крови, радиофармацевтические препараты, гомеопатические ЛС, а также на медицинские продукты. В ЕФ описаны аналитические методы. Но в ней отсутствуют монографии на готовые ЛС. На сегодняшний день этого количества монографий и статей уже недостаточно, существующие требуют постоянных доработок, пересмотра и актуализации в целях сохранения высоких стандартов качества.

Поэтому ЕФ переиздается каждые 3 года, кроме того 3 раза в год выпускаются дополнения. Последнее, 6-е издание ЕФ было осуществлено в июне 2007 г., следующее выйдет в 2010 г.

Самая большая доля монографий в ЕФ приходится на химические вещества и антибиотики, вторая по объему группа – дозировочные формы (рис. 1). Большинство монографий требует, по меньшей мере, одного стандартного образца, которые выпускают и распространяют лабораторные департаменты.

Работа над ЕФ регулируется комиссией Европейской Фармакопеи, в которой представлены все страны-члены и наблюдатели. Комиссия проводит заседания 3 раза в год. В остальное время ее деятельностью руководит избранный президиум. В его функции входит принятие рабочей программы, определение групп экспертов, а также утверждение всех фармакопейных текстов. Каждую монографию после ее утверждения курирует специальная группа экспертов, для нее прописаны процедуры контроля, разработаны технологии разработки и пересмотра фармакопейных монографий. ЕФ пополняется за счет предложений, поступающих от национальных делегаций, групп экспертов, а также от фарминдустрии. Решение о включении новой монографии зависит от терапевтического эффекта ЛС, широты его использования, числа стран, одобривших препарат, и от его подтвержденного качества.

С 2003 г. приняты 23 новые монографии. По мнению директората, это очень хороший показатель, демонстрирующий оперативность и гибкость всей системы. Сейчас в разработке находится еще 32 монографии.

Определенные сложности возникают по истечении срока патентной защиты на оригинальные ЛС, когда на фармрынок выходят дженерики. Зачастую в производстве этих препаратов используются более дешевые материалы, появляются новые ингредиенты. В случае обнаружения изменений, не соответствующих фармакопейным монографиям, производители могут, а секретариат должен потребовать пересмотра монографии.

Появление новых биотехнологических препаратов, клеточных технологий, с одной стороны, и растущая популярность традиционных препаратов из растительного сырья азиатского происхождения, с другой стороны, ставят новые задачи перед ЕФ.

Идет постоянный поиск современных и удобных аналитических методов. В ближайших планах Комиссии ЕФ – активизация процессов гармонизации с фармакопеями Японии и США.

Благодаря этому и другим докладам участники конференции ближе познакомились с опытом развития Европейской Фармакопеи. Серьезные научные, организационные и материальные ресурсы, задействованные в этой области, позволили добиться значительных успехов в области стандартизации качества ЛС в странах ЕС и обеспечили создание и актуализацию фундаментального документа, содержащего стандарты качества на основные ЛС, обращающиеся на европейском фармацевтическом рынке. Построена разумная система взаимодействия общеевропейской и национальных фармакопей, обеспечивается соблюдение этих стандартов с учетом национальных особенностей.

Обсуждение насущных вопросов стандартизации качества ЛС, гармонизации требований к ЛС, состоявшееся в рамках конференции, без сомнения, должно способствовать более активному включению РФ в международный информационный обмен и реализации намерения стать полноправным участником ЕФ.

Источник:  Журнал "Ремедиум" №12 (2008)