Клинико-экономические аспекты терапии болезни Альцгеймера в России. Часть IV

Продолжение, начало ЧАСТЬ III 

Объём рынка. В настоящее время все современные и эффективные препараты, применяющиеся в РФ для лечения деменции, поставляются из-за рубежа. Согласно данным аналитической компании RMBC о продажах медикаментов за 2008 г. было продано препаратов для лечения деменции на общую сумму около 19 млн. долларов США (474`719`759 руб.). Лидерами продаж являются мемантина гидрохлорид и галантамин (табл. 9) [121]. В розничной продаже реализовано на 11`421`247$ США, в госпитальном секторе на 2`079`880$ США, возмещено государством на 5`523`185$ США (только за галантамин – Реминил) [121].

Таблица 9. Продажи в ценах производителей ($ США), 2004-2008 гг. [121]

Затраты на больного с установленным диагнозом БА. Пациент, которому уже поставлен диагноз болезни Альцгеймера с учетом диагностических критериев, может наблюдаться у врача-специалиста для оценки эффективности и достаточности подобранной дозы, для коррекции возможных побочных эффектов. Согласно имеющимся правилам выписки рецептов, пациент будет осматриваться врачом амбулаторно один раз в месяц (для выписки препаратов). Пациент может также наблюдаться у невролога или психиатра по месту жительства. Стоимость посещений врача в поликлинике за 2 года лечения представлена в табл. 19. Стоимость врачебных консультаций за 2 года терапии с учетом стоимости обследования представлена в табл. 19.

Таблица 19. Стоимость обследований и консультаций за 2 года терапии

Госпитализации. Госпитализация при болезни Альцгеймера – дорогостоящее мероприятие, которое иногда даёт только отрицательный эффект (ускоряет прогрессирование болезни). При любой смене окружающей обстановки, ухаживающего персонала, изменениях в медикаментозном лечении течение болезни, как правило, утяжеляется. Госпитализация показана для подбора терапии, которую опасно проводить амбулаторно, в отсутствие тщательного врачебного наблюдения за больным, а также при спутанности сознания, психотических проявлениях и антисоциальном поведении. По мере нарастания тяжести деменции, при неспособности себя обслуживать или необходимости в постоянном уходе, может потребоваться госпитализация в специализированное медицинское учреждение на короткий или длительный промежуток времени в зависимости от состояния пациента. 

Подсчитать затраты на госпитализацию больных БА в настоящий момент невозможно, ввиду отсутствия отечественных фармакоэпидемиологических исследований: неизвестно количество и длительность госпитализаций на препаратах сравнения.

Прямые затраты. Рассчитаем прямые затраты на лекарственную терапию, обследования и консультации специалистов для пациентов с БА при назначении им сравниваемых препаратов в течение двух лет (табл. 20). 

Таблица 20. Прямые медицинские затраты на пациента с БА в течение 2-х лет

 

Мы получили, усредненную сумму, которая отражает стоимость 2-х летней терапии БА (без учета госпитализации и разницы в эффективности и переносимости лечения). Видно, что основную разницу в прямых затратах обеспечивает различная стоимость лекарственной терапии. 

Таким образом, СМА-анализ показал, что пластырь Экселон (ТТС с ривастигмином) имеет клинико-экономическую эффективность, сопоставимую с донепезилом. Мемантин гидрохлорида является наиболее затратным при лечении деменции. 

Непрямые затраты. Осуществлять уход за пациентами, страдающими болезнью Альцгеймера, подчас бывает очень сложно. В домашних условиях уход за такими больными, как правило, ложится на родственников, которые подвергаются сильнейшему эмоциональному стрессу, постоянно наблюдая за тем, как деградирует близкий и любимый ими человек. Неподготовленность и беспомощность родственников в ситуации хронического стресса не только не помогут больному, но и самым негативным образом могут сказаться на состоянии их собственного здоровья. Медицинским сёстрам и врачам необходимо обеспечить психологическую поддержку тем, кто осуществляет уход за больными дома, научить их специальным приёмам, которые могут помочь справиться с проблемами. Таким образом, перед медицинским персоналом ставятся важные задачи по обучению и консультированию родственников больного, обеспечению им эффективной психологической поддержки.

Больной может забыть процедуру одевания, не видеть необходимости в смене одежды. Иногда в присутствии людей больные появляются одетыми неподобающим образом. Страдающие деменцией нередко забывают есть, могут не помнить, как пользоваться вилкой или ложкой, утратить способность готовить пищу. На поздних стадиях заболевания больного нужно кормить. Могут появиться и физические проблемы – отсутствие способности нормально жевать и глотать пищу. Всё это может стать серьёзной проблемой, если человек живет один. Плохая координация движений приводит к повышенной опасности травматизма, например ожогов и порезов при приготовлении пищи.

Непрямые затраты общества, связанные с проблемой деменции на оставшихся дома на попечении родственников пациентов с БА подсчитать практически невозможно ввиду отсутствия данных о том как часто и в каком количестве родственники больных берут больничные листы, пропускают работу или работают со сниженной производительностью труда. Однако, учитывая то, что около 40% пациентов имеют умеренную и тяжёлую степень тяжести заболевания, а ВВП в России (2007 г.) в расчёте на душу населения и на одного занятого в производстве в 2007 году составляла 232 тыс. рублей, то очевидно, что эти затраты несопоставимо превышают прямые затраты на лечение и измеряются в десятках миллиардов рублей – более 40 млрд. руб.

Косвенные затраты. Необходимость оценки бремени, которое несёт семья психически больного, признавалась давно. Под бременем понимается субъективное эмоциональное восприятие родственником психических расстройств у члена семьи, а также объективные тяготы, сопряженные с болезнью. Результаты исследований в этой области свидетельствуют о том, что большинство близких родственников больных деменцией испытывают бремя, связанное с недееспособностью члена семьи – финансовые и эмоционально-психологические тяготы, заботы по уходу за больным, принятие ответственности за его жизнь, постоянная тревога за его состояние, утрата перспективы служебного роста, лишение отдыха. Последние исследования свидетельствуют о том, что качество жизни пациента и качество жизни его родственников (опекунов) неразрывно связаны. Поэтому замедление прогрессирования деменции, поддержание способности к самообслуживанию пациента с БА положительно сказываются на его близком окружении. 

Вместе с тем, невозможно достоверно оценить денежное выражение косвенных затрат при деменции. Необходимо только подчеркнуть, что эмоциональное состояние родственников пациентов с деменцией (постоянный стресс, недосыпание, хроническая усталость, ощущение безысходности) крайне отрицательно сказывается на состоянии здоровья и производительности труда.

Болезнь Альцгеймера является наиболее частой причиной деменции. Данное заболевание в нашей стране курируют врачи двух специальностей: психиатры и неврологи. При этом у психиатров наблюдаются в основном лица с нарушениями поведения в стадии умеренной и тяжёлой деменции, а у неврологов – пациенты с лёгкой деменцией и мягкими когнитивными нарушениями, у которых заболевание потенциально может развиться в деменцию. 

В статистический отчёт Министерства здравоохранения и социального развития РФ деменция может попадать как психическое, так и неврологическое заболевание, что затрудняет точный учёт данных о количестве больных и не отражает действительную заболеваемость на территории РФ. По данным российского эпидемиологического исследования с экстраполяцией на половозрастную численность населения, в 2006 г. в РФ проживало 1,061 млн. больных с деменцией, из них 60% с мягкой стадией заболевания. Большинство больных – это женщины (80%); около 85% больных находится в возрасте 70-89 лет. Распространенность деменции оценивалась в 0,75% от всего населения. Предполагается, что эта цифра будет неуклонно расти, в связи с общей тенденцией к постарению населения и к 2020 году в РФ будет жить с 1,354 млн. человек с БА (1% населения). 

Соответственно росту заболеваемости – прогнозируется рост затрат на лечение деменции. По данным мировой статистики на сегодняшний день в развитых странах затраты составляют 300 млрд. долларов. Россия только вступает на путь борьбы с этим заболеванием. На 2008 год в ценах производителей было продано препаратов для лечения деменции на общую сумму около 19 млн. долларов США. При расчете количества пролеченных пациентов получена цифра менее 17,4 тыс. человек, таким образом, лечение получило всего 1,6% пациентов. Тем не менее, с ростом информированности врачей и населения России о сути заболевания, с повышением внимания общества к пожилому человеку в ближайшем будущем болезнь Альцгеймера потребует очень серьёзных затрат из ресурсов здравоохранения.

Болезнь Альцгеймера является тяжёлым социально-экономическим бременем как для самого больного, так и для ухаживающих за ним лиц, членов семьи и общества в целом.

• Болезнь Альцгеймера является одной из ведущих причин инвалидности в высокоразвитых странах.

• Уход за человеком, страдающим болезнью Альцгеймера, истощает здоровье самих ухаживающих лиц, увеличивает их собственную потребность в медицинской помощи за счёт усталости, стресса, снижения иммунитета. Ухудшение состояния здоровья ухаживающих лиц влияет на возможность правильного ухода за больным и сказывается на качестве медикаментозного лечения за счёт нарушения схем терапии. 

• Болезнь Альцгеймера существенно сказывается на доходах семьи за счёт значительных затрат на уход за пациентом, ограничения возможностей для трудоустройства ухаживающих лиц, а также за счёт неисчислимых часов неоплачиваемой работы.

Таким образом, болезнь Альцгеймера является экономическим бременем как для пациентов и их опекунов, так для системы здравоохранения и общества в целом.

Затраты на лечение БА возрастают по мере прогрессирования заболевания. Вслед за необходимостью помощи по дому, возникает необходимость в оказании помощи в обслуживании больных, а затем – необходимость в квалифицированном сестринском уходе и услугах сиделки. 

Помещение пациента в стационар – основная статья расходов, связанная с лечением деменции. По сравнению с данной статьей затраты, связанные со стоимостью препаратов не велики и значительно меньше, чем затраты на другие медицинские ресурсы.

В основном БА начинается в пожилом возрасте у лиц старше 60 лет. Точно установить время её начала довольно сложно, так как заболевание начинается незаметно, и ни сами больные, ни их близкие не могут правильно обозначить дату. Тем не менее, период жизни, который проживает пациент после установления диагноза БА составляет в среднем 7-10 лет. В этой связи представляется необходимым выявлять заболевание и начинать его лечение на ранней стадии, с тем, чтобы сохранить социальный статус пациента и поддержать самостоятельное функционирование на возможно высоком уровне как можно дольше. 

Для лечения деменции в РФ широко применяются препараты, эффективность которых доказана в многоцентровых исследованиях. К ним относятся: ингибиторы холинэстеразы ривастигмин (торговое название Экселон, производитель Новартис Фарма, Швейцария) и галантамин (торговое название Реминил, производитель Янссен-Силаг, Бельгия), а также представитель класса антагонистов NMDA-рецепторов – мемантин (торговое название Акатинол мемантин, производитель Мерц, Германия). 

До настоящего времени полностью реализовать потенциал препаратов для лечения деменции было затруднительно из-за проблем, связанных со сложностью схем титрации и недостаточно эффективным (субоптимальным) дозированием. Вследствие этого отмечалась низкая приверженность назначенному курсу терапии как со стороны пациентов, так и со стороны врачей. Так, по данным открытого наблюдательного исследования, ривастигмин обеспечивает долговременную эффективность в течение более чем 5 лет. При этом до последнего времени его потенциал полностью не использовался, поскольку приверженность к терапии старыми пероральными формами быстро снижается: в США средний период применения препарата по некоторым данным составляет 120–135 дней [136]. По данным Harada ASM at al. (2006 г.) повышение приверженности терапии позволило бы значительно снизить расходы в сфере здравоохранения в течение первого года после начала терапии [137].

Новый подход к лечению БА с использованием ТТС с ривастигмином (пластырь Экселон), обладает весомыми преимуществами перед пероральным приёмом медикаментов за счёт следующих возможностей:

• оптимизация дозирования (в два этапа);

• накожный путь использования с однократной частотой в сутки (гарантирует приверженность больного и опекуна к лечению);

• минимальный риск развития побочных эффектов;

• предпочтение опекунами (более 70%).

Все перечисленное стимулирует возможность лечения в течение длительного времени и достижение максимальной эффективности от употребления целевой дозы.

Кроме того, необходимо принять в расчет особую ценовую политику компании Новартис Фарма в отношении стоимости препарата Экселон, которая состоит в объявлении единой цены на все дозировки. Данная мера обеспечивает возможность не ограничивать выбор адекватной схемы терапии соображениями экономии средств.

Назначение ИХЭ, длительное и непрерывное следование предписанной схеме лечения позволяют отложить необходимость стационарного ухода за больными (и связанные с этим расходы) на продолжительный период.

Пластырь Экселон на сегодняшний день является единственным ИХЭ с доказанной в контролируемых многоцентровых клинических исследованиях эффективностью при деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, при быстром прогрессировании БА, при раннем начале БА, при деменции с тельцами Леви. 

Минимальный риск лекарственных взаимодействий, свойственный препарату, позволяет назначать его пожилым пациентам с высокой медикаментозной нагрузкой при сопутствующей патологии.

Цена пластыря Экселон на 20% ниже стоимости Экселона в капсулах. При оценке стоимости этапа подбора дозы и двух лет терапии, установлено, что пластырь Экселон (ТТС) имеет клинико-экономическую эффективность, сопоставимую с донепезилом (Арисепт) – 128`702 руб. и 120`080 руб., соответственно, за 2 года лечения. В то же время, такие препараты, как Акатинол (мемантин гидрохлорид) и Реминил (галантамин) являются наиболее затратным при лечении деменции – 160`114 руб. и 164`614 руб., соответственно, за 2 года терапии. 

Применение пластыря является удобным методом лечения больных, по мнению опекунов. Присутствие пластыря на коже больного является признаком соблюдения режима лечения. Кроме того, препарат хорошо переносится и способствует достижению оптимальной дозы.

Пластырь Экселон является наиболее предпочтительным и экономически целесообразным препаратом первой линии для лечения деменции. Доказанная эффективность препарата, хорошая переносимость и удобство использования, позволяют пациентам, получающим лечение препаратом, самостоятельно справляться со своими повседневными потребностями в течение продолжительного периода их болезни. 

1. Экселон ТТС обладает необходимыми клинико-экономическими характеристиками для включения в государственные программы лечения деменции. Он превосходит по показателю минимизации затрат Реминил (галантамин) и Акатинол (мемантина гидрохлорид), включенные в программу государственного возмещения.

2. Суммируя экономичность с определенными клиническими позитивными преимуществами Экселона ТТС, можно сделать вывод о необходимости предпочтения Экселона ТТС для фармакотерапии болезни Альцгеймера.

1. Бачурин С.О. Медико-химические подходы к направленному поиску препаратов для лечения и предупреждения болезни Альцгеймера. // Вопросы медицинской химии, 2001, №2. Эл. версия доступна на www.medi.ru/pbmc/8810201.htm

2. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера: некоторые клинические и терапевтические аспекты. Consilium Medicum 2004; T6 (№8):

3. Елагин Е.И. Переносимость и безопасность ингибиторов холинэстеразы в лечении деменции. Consilium Medicum 2005; T7 (№2)

4. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М.: Гэотар-Мед, 2003.

5. Population Division of the Department of Economic and Social Affairs of the United Nations Secretariat, World Population Prospects: The 2008 Revision, http://esa.un.org/unpp, Sunday, May 03, 2009.

6. Здравоохранение в России: Стат.сб./ Госкомстат России. М., 2001. - 356 с

7. Калын Я.Б. Клиника инициальных проявлений и особенности последующего течения сенильной деменции//Дис. ...канд. мед. наук. М., 1990; 220

8. Калын Я.Б., Брацун А.Л. Деменции альцгеймеровского типа: эпидемиология и факторы риска // Психиатрия и психофармакотерапия 2001; 2

9. Коршунов А.М., Преображенская И.С. Неврол. журн. 1998; 3 (1): 40–6

10. Прейскурант на оказание медицинских услуг ММА им. Сеченова, г. Москвы, 2009 г.

11. Российский статистический ежегодник, 2004.

12. Российский статистический ежегодник. 2006: Стат.сб/Росстат. – М., 2006. – 806 с.

13. Численность населения Российской Федерации по полу и возрасту на 1 января 2006 года. Статистический бюллетень. Росстат. – М., 2006

14. Численность населения Российской Федерации по полу и возрасту на 1 января 2005 года. Статистический бюллетень. Росстат. – М., 2005

15. Численность населения Российской Федерации по полу и возрасту на 1 января 2004 года. Статистический бюллетень. Росстат. – М., 2004

16. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Невролог. журн. 1997; 4: 4–9

17. Adler G., Brassen S. Short-term rivastigmine treatment reduces EEG slow-wave power in Alzheimer patients. Neuropsychobiology. 2001; 43 (4): 273-276

18. Aguglia E., Onor M.L., Saina M., Maso E. An open-label, comparative study of rivastigmine, donepezil and galantamine in a real-world setting // Curr Med Res Opin. 2004;20 (11): 1747-1752

19. Amici S., Lanari A., Romani R., Antognelli C., Gallai V., et al. Cerebrospinal fluid acetylcholinesterase activity after long-term treatment with donepezil and rivastigmina. Mechanisms of Ageing and Development. 2001; 122 (16): 2057-2062

20. Arai M. Parkinsonism onset in a patient concurrently using tiapride and donepezil. Internal Medicine. 2000; 39 (10): 863

21. Arendt T., Bruckner M.K., Lange M., Bigl V. Changes in acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in Alzheimer's disease resemble embryonic development—a study of molecular forms. Neurochemistry International. 1992; 21: 381 –396

22. Areosa S.A., Sherriff F. Memantine for dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003; (1): CD003154. Review. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD003154

23. Ballard C.G. Advances in the treatment of Alzheimer's disease: benefits of dual cholinesterase inhibition. European Neurology. 2002; 47: 64 –70

24. Barner E.L., Gray S.L. Donepezil use in Alzheimer disease. Annals of Pharmacotherapy. 1998; 32 (1): 70-77.

25. Birks J., Flicker L. Selegiline for Alzheimer's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003; (1): CD000442

26. Birks J., Grimley Evans J., Iakovidou V., Tsolaki M. Rivastigmine for Alzheimer's disease. Cochrane Database Systematic Review. 2000; (4): CD001191

27. Birks J.S., Harvey R. Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003; (3): CD001190

28. Bouman W.P., Pinner G. Violent behavior-associated with donepezil. American Journal of Psychiatry. 1998; 155 (11): 1626-1627.

29. Bourke D., Druckenbrod R.W. Possible association between donepezil and worsening Parkinson's disease. Annals of Pharmacotherapy. 1998; 32 (5): 610-611

30. Bullock R., Cameron A. Rivastigmine for the treatment of dementia and visual hallucinations associated with Parkinson's disease: a case series. Current Medical Research and Opinion. 2002; 18 (5): 258-264

31. Burns A., Rossor M., Hecker J., Gauthier S., Petit H., et al. The effects of donepezil in Alzheimer's disease - results from a multinational trial. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 1999; 10 (3): 237-244

32. Calvo-Romero J.M., Ramos-Salado J.L. Symptomatic sinus bradycardia associated with donepezil. Revista de Neurologia. 1999; 28 (11): 1070-1072

33. Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Program. Donepezil: suspected adverse reactions. Canadian Medical Association Journal 1998; 159:81

34. Coelho F., Birks J. Physostigmine for Alzheimer's disease // Cochrane Database of Systematic Reviews 2001; (2): CD001499.

35. Cummings J.L., Kaufer D. Neuropsychiatric aspects of Alzheimer's disease: the cholinergic hypothesis revisited. Neurology. 1996; 47 (4): 876-883.

36. Cummings JL. In: Alzheimer’s Disease. Treatment and Long-Term Management. Ed. by J.L.Cummings, B.L.Miller. New York, Basel: Marcel Dekker, Inc., 1990; P. 3–19.

37. Cutler N.R., Polinsky R.J., Sramek J.J., Enz A., Jhee S.S., et al. Dose-dependent CSF acetylcholinesterase inhibition by SDZ ENA 713 in Alzheimer's disease. Acta Neurologica Scandinavica.. 1998; 97 (4): 244-250

38. Davidsson P., Blennow K., Andreasen N., Eriksson B., Minthon L., et al. Differential increase in cerebrospinal fluid–acetylcholinesterase after treatment with acetylcholinesterase inhibitors in patients with Alzheimer's disease. Neuroscience Letter.2001; 300: 157 –160

39. Davies P., Maloney A.J. Selective loss of central cholinergic neurons in Alzheimer's disease. Lancet.1976; 2: 1403

40. Dunn N.R., Pearce G.L., Shakir S.A. Adverse effects associated with the use of donepezil in general practice in England. Journal of Psychopharmacology 2000; 14 (4): 406-408

41. Enz A., Amstutz R., Boddeke H., Gmelin G., Malanowski J. Brain selective inhibition of acetylcholinesterase: a novel approach to therapy for Alzheimer's disease. Progress in Brain Research. 1993; 98: 431-438

42. Enz A., Boddeke H., Gray J., Spiegel R. Pharmacologic and clinicopharmacologic properties of SDZ ENA 713, a centrally selective acetylcholinesterase inhibitor. Annals of the N-Y Academy of Sciences. 1991; 640: 272-275

43. Erkinjuntti T., Kurz A., Gauthier S., Bullock R., Lilienfeld S., et al. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer's disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet. 2002; 359 (9314): 1283-1290

44. Etemad B. Behavioral and cognitive benefits of rivastigmine in nursing home patients with Alzheimer’s Disease and related dementias: a 26-week follow-up. Internal Psychogeriatrics 2001; 13 (Suppl 2): 241

45. Evans D.A., Funkenstein H.H., Albert M.S., et al. Prevalence of Alzheimer’s Disease in a community population of older person Higher than previously reported // JAMA, 1989; 262: 2551-2556

46. Farlow M.R. Do cholinesterase inhibitors slow progression of Alzheimer's disease? International Journal of Clinical Practice 2002; Suppl (127): 37-44

47. Fioravanti M., Flicker L. Efficacy of nicergoline in dementia and other age associated forms of cognitive impairment // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2001; (4): CD003159

48. Fioravanti M., Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Review. 2005 18; (2): CD000269

49. Flicker L., Grimley Evans J. Piracetam for dementia or cognitive impairment. Cochrane Database of Systemqtic Review. 2000; (2): CD001011. Update in: Cochrane Database of Systemativ Review. 2001; (2): CD001011

50. Fraser M., Snyder E.H. Jr. The economic benefits of delaying progression in Alzheimer’s Disease using cholinesterase inhibitors. Clinical Geriatrics. 2000; 8 (2): 1-12

51. Giacobini E. Cholinesterase inhibitors: from the calabar bean to Alzheimer therapy. In: Giacobini E., Ed. Cholonesterases and cholinesterase inhibitors. London: Martin Dunitz Ltd, 2000: 181-226

52. Giladi N., Shabtai H., Gurevich T., Benbunan B., Anca M., Korczyn A.D. Rivastigmine (Exelon) for dementia in patients with Parkinson's disease. Acta Neurologica Scandinavica. 2003; 108 (5): 368-373

53. Glennie J., for the Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment (CCOHTA). Review: Tacrine has limited efficacy for Alzheimer disease». ACP J Club 1997;128:46. Перевод представлен на http://www.mediasphera.aha.ru/mjmp/98/5/r5-98-5.htm

54. Grace J., Daniel S., Stevens T., Shankar K.K., Walker Z., et al. Long-Term use of rivastigmine in patients with dementia with Lewy bodies: an open-label trial. International Psychogeriatrics. 2001; 13 (2): 199-205

55. Greenberg S.M., Tennis M.K., Brown L.B., Gomez-Isla T., Hayden D.L., et al. Donepezil therapy in clinical practice: a randomized crossover study. Archives of Neurology. 2000; 57 (1): 94-99

56. Greig N.H., Utsuki T., Yu Q., Zhu X., Holloway H.W., et al. A new therapeutic target in Alzheimer's disease treatment: attention to butyrylcholinesterase [review]. Current Medical Research and Opinion. 2001; 17: 159 –165

57. Grossberg G., Irwin P., Satlin A., Mesenbrink P., Spiegel R. Rivastigmine in Alzheimer disease: efficacy over two years. American Journal of Geriatric Psychiatry. 2004; 12 (4): 420-431. Erratum in: American Journal of Geriatric Psychiatry. 2004; 12 (6): 679

58. Grossberg G., Irwin P., Spiegel R., et al. Rivastigmine in Alzheimer’s Disease: efficacy over 2 years compared with historical controls.Poster presented at the International Psychogeriatric Association, Nice, France, 9-14 September, 2001

59. Guillozet A., Smiley J.F., Mash D.C., Mesulam M.M. Butyrylcholinesterase in the life cycle of amyloid plaques. Annals of Neurology.1997; 42: 909 –918

60. Hashimoto M., Imamura T., Tanimukai S., Kazui H., Mori E. Urinary incontinence: an unrecognised adverse effect with donepezil. Lancet. 2000; 356 (9229): 568

61. Inglis F. The tolerability and safety of cholinesterase inhibitors in the treatment of dementia. // International Journal of Clinical Pharmacology 2002; Suppl. 127: 45–63.

62. Kanowski S., Herrmann W.M., Stephan K., et al. Proof of efficacy of the ginkgo biloba special extract Egb 761 in outpatients suffering from mild to moderate primary degenerative dementia of the Alzheimer type or multi-infarct dementia. Pharmacopsychiatry 1996; 29: 47-56

63. Kasa P., Papp H., Kasa P. Jr, Torok I. Donepezil dose-dependently inhibits acetylcholinesterase activity in various areas and in the presynaptic cholinergic and the postsynaptic cholinoceptive enzyme-positive structures in the human and rat brain. Neuroscience. 2000; 101 (1): 89-100

64. Kennedy J.S., Polinsky R.J., Johnson B., Loosen P., Enz A., et al.  Preferential cerebrospinal fluid acetylcholinesterase inhibition by rivastigmine in humans. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1999; 19 (6): 513-521

65. Kuhl D.E., Minoshima S., Frey K.A., Foster N.L., Kilbourn M.R., et al. Limited donepezil inhibition of acetylcholinesterase measured with positron emission tomography in living Alzheimer cerebral cortex. Annals of Neurology. 2000; 48 (3): 391-395

66. Kumar V., Anand R., Messina J., Hartman R., Veach J. An efficacy and safety analysis of Exelon in Alzheimer's disease patients with concurrent vascular risk factors. European Journal of Neurology. 2000; 7 (2): 159-169

67. Lane R.M. Pharmacokinetic drug interaction potential of selective serotonin reuptake inhibitors. International Clinical Psychopharmacology. 1996; 11 ( Suppl 5): 31-61. Review. Erratum in: International Clinical Psychopharmacology 1997; 12 (2): 126

68. Le Bars P.L., Kieser M., Itil K.Z. A 26 week analysis of a doubleblind, placebo-controlled trial of the Ginkgo biloba extract Egb 761 in dementia. Dementia Geriatric Cognitive Disorders 2000; 11: 230-237

69. Lehmann D.J., Johnston C., Smith A.D. Synergy between the genes for butyrylcholinesterase K variant and apolipoprotein E4 in late-onset confirmed Alzheimer's disease // Hum Mol Genet. 1997; 6 (11): 1933-1936

70. Lehmann D.J., Nagy Z., Litchfield S., Borja M.C., Smith A.D. Association of butyrylcholinesterase K variant with cholinesterase-positive neuritic plaques in the temporal cortex in late-onset Alzheimer's disease. Human Genetics. 2000; 106 (4): 447-452

71. Li B., Stribley J.A., Ticu A., Xie W., Schopfer L.M., et al. Abundant tissue butyrylcholinesterase and its possible function in the acetylcholinesterase knockout mouse // Journal of Neurochemistry. 2000; 75 (3): 1320-1331

72. Lovenstone S., Gauthier S. Management of Dementia. London: Martin Dunitz, 2001.

73. Magnuson T.M., Keller B.K., Burke W.J. Extrapyramidal side effects in a patient treated with risperidone plus donepezil. American Journal of Psychiatry. 1998; 155 (10): 1458-1459.

74. Malouf R., Birks J. Donepezil for vascular cognitive impairment // Cochrane Database of Systematic Reviews 2004; (1): CD004395.

75. Maurer I., Zierz S., Moller H.J., Jerusalem F. Cytochrome c oxidase in Alzheimer's disease // Neurology. 1995; 45 (7): 1423.

76. McRae T., Orazem J. A large-scale, open-label trial of donepezil in the treatment of Alzheimer’s Disease: side-effects and concomitant medication use. Internal Journal of Neiropharmacology 1999; 2 (Suppl 1): 176

77. Mesulam M., Guillozet A., Shaw P., Quinn B. Widely spread butyrylcholinesterase can hydrolyze acetylcholine in the normal and Alzheimer brain. Neurobiology of Disease.2002; 9:88 –93

78. Nordberg A, Svensson AL. Cholinesterase inhibitors in the treatment of Alzheimer's disease: a comparison of tolerability and pharmacology. Drug Safety. 1998; 19 (6): 465-480. Review. Erratum in: Drug Safety 1999; 20 (2): 146

79. Nordberg A., Darreh-Shori T., Svensson A., Guan Z. Acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase activities in CSF of mild AD patients following 12 months of rivastigmine treatment. Journal of neurological sciences 2001; 187 (suppl 1): P0144

80. Nordberg A., Stefanova E., Almkvist O., et al. Improved cortical glucose metabolism in Alzheimer’s Disease patients treated with rivastigmine for 1 year. Journal of Neurology Science 2001; 187 (Suppl 1): P0142

81. Olin J., Schneider L. Galantamine for Alzheimer's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001; (4): CD001747. Review. Update in: Cochrane Database of Systematic Reviews. 2002; (3):CD001747.

82. Perry E.K., Perry R.H., Blessed G., Tomlinson B.E. Changes in brain cholinesterases in senile dementia of Alzheimer type. Neuropathology and Applied Neurobiology. 1978; 4: 273 –277

83. Poirier J. Evidence that the clinical effects of cholinesterase inhibitors are related to potency and targeting of action [review]. International Journal of Clinical Practice. 2002; Suppl. 127: 6 –19

84. Potkin S.G., Messina J., Graham S. Safety of rivastigmine in Alzheimer’s Disease: pooled results from phase III studies. Poster presented at the World Alzheimer Congress, Washington, USA, July 9-13, 2000

85. Prasad K.N., Cole W.C., Hovland A.R., Prasad K.C., Nahreini P., et al. Multiple antioxidants in the prevention and treatment of neurodegenerative disease: analysis of biologic rationale. Current Opinion in Neurology. 1999; 12 (6): 761-770. 

86. Pratt R. results of clinical studies with donepezil in vascular dementia. Presented at the 2nd International Congress on Vascular Dementia, Salzburg, Austria, January 24-27, 2002

87. Qizilbash N., Birks J., Lopez-Arrieta J., Lewington S., Szeto S. Tacrine for Alzheimer's disease. Cochrane Database Systematic Review. 2000; (2): CD000202. Update in: Cochrane Database Systematic Review. 2000; (3): CD000202.

88. Raskind M., Truyn L. Galantamine has longterm cognitive benefits in Alzheimer’s Disease – an analysis of responder rates at 36 months. Poster presented at the 7th International symposium on Advances in Alzheimer Therapy, Geneva, Switzerland, 3-6 April 2002

89. Raskind M.A., Peskind E.R., Wessel T., Yuan W. Galantamine in AD: A 6-month randomized, placebo-controlled trial with a 6-month extension. The Galantamine USA-1 Study Group. Neurology. 2000; 54 (12): 2261-2268.

90. Reading P.J., Luce A.K., McKeith I.G. Rivastigmine in the treatment of parkinsonian psychosis and cognitive impairment: preliminary findings from an open trial. Movement Disorders. 2001; 16 (6): 1171-1174

91. Rockwood K., Kershaw P, on behalf of the Galanthamine International-2 Study Group. Galanthamine’s clinical benefits are not offset by sleep disturbance: a 3-month placebo-controlled study in patients with Alzheimer’s Disease. Poster presented at the World Alzheimer Congress, Washington, USA, July 9-13, 2000

92. Rogers S.L., Cooper N.M., Sukovaty R., Pederson J.E., Lee J.N., et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of donepezil HCl following multiple oral doses. British Journal of Clinical Pharmacology. 1998; 46 Suppl 1: 7-12

93. Rogers S.L., Doody R.S., Mohs R.C., Friedhoff L.T. Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer disease: a 15-week, double-blind, placebo-controlled study. Donepezil Study Group. Archives of Internal Medicine. 1998; 158 (9): 1021-1031

94. Rogers S.L., Farlow M.R., Doody R.S., Mohs R., Friedhoff L.T. A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease. Donepezil Study Group. Neurology. 1998; 50 (1): 136-145

95. Rosler M. The efficacy of cholinesterase inhibitors in treating the behavioural symptoms of dementia. International Journal of Clinical Practice. 2002; Suppl (127): 20-36

96. Rosler M., Anand R., Cicin-Sain A., et al. Safety and efficacy of rivastigmine in patients with Alzheimer’s Disease: results of an international, 26-weeks, multicenter, randomised, placebo-controlled trial // BMJ 1999; 318: 633-638

97. Rosler M., Retz W., Retz-Junginger P., Dennler H.J. Effects of two-year treatment with the cholinesterase inhibitor rivastigmine on behavioural symptoms in Alzheimer's disease.

Behavioural Neurology. 1998; 11 (4): 211-216

98. Schmitt B., Bernhardt T., Moeller H.-J., Heuser I., Frolich. L. Combination therapy in Alzheimer’s Disease. CNS Drugs 2004; 18 (13): 827-844

99. Schneider L.S., Dagerman K.S., Insel P. Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia: meta-analysis of randomized placebo-controlled trials // JAMA. 2005; 294 (15): 1934-1943

100. Shepherd G., Klein-Schwartz W., Edwards R. Donepezil overdose: a tenfold dosing error. Annals of Pharmacotherapy. 1999; 33 (7-8): 812-815

101. Shua-Haim J.R., Smith J.M., Amin S. Safety and tolerability of slow titration o rivastigmine in the treatment of patients with Alzheimer’s Disease: an overall analysis of two prospective studies. Poster presented at the American Geriatrics Society Annual Scientific Meeting: Chicago, Ilinois, 9-13 May 2001; Abstract P202

102. Siek G.C., Katz L.S., Fishman E.B., Korosi T.S., Marquis J.K. Molecular forms of acetylcholinesterase in subcortical areas of normal and Alzheimer disease brain. Biological Psychiatry. 1990; 27 (6): 573-580

103. Staff R.T., Gemmell H.G., Shanks M.F., Murray A.D., Venneri A. Changes in the rCBF images of patients with Alzheimer's disease receiving Donepezil therapy. Nuclear Medicine Communications. 2000; 21 (1): 37-41

104. Stahl S., Markowitz J., Gutterman E. Aricept (donepezil) is associated with incresed hypnotis use among Alzheimer’s Disease patients living in the community. Poster presented in the International Psychogeriatric Association Meeting, Nice, France, 9-14 September, 2001

105. Tariot P.N., Solomon P.R., Morris J.C., Kershaw P., Lilienfeld S., Ding C. A 5-month, randomized, placebo-controlled trial of galantamine in AD. The Galantamine USA-10 Study Group. Neurology. 2000 Jun 27;54(12):2269-76

106. Thomsen T., Kaden B., Fischer J.P., Bickel U., Barz H., et al. Inhibition of acetylcholinesterase activity in human brain tissue and erythrocytes by galanthamine, physostigmine and tacrine. European Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry. 1991; 29 (8): 487-492

107. Thomsen T., Kewitz H. Selective inhibition of human acetylcholinesterase by galanthamine in vitro and in vivo. Life Science. 1990; 46 (21): 1553-1558

108. van Dongen M.C., van Rossum E., Kessels A.G., et al. The efficacy of ginkgo for elderly people with dementia and age-associated memory impairment: new results of a randomized clinical trial. Journal of American Geriatric Society 2000; 48: 1183-1194

109. Vellas B., Inglis F., Potkin S., et al. Interim results from an international clinical trials with rivastigmine evaluating a 2-week titration rate in mild to severe Alzheimer’s Disease patients. International Journal of Geriatric Psychopharmacology 1998; 1: 140-144

110. Venneri A., Shanks M.F., Staj R.T., et al. Cerebral blood flow and cognitive responses to rivastigmine treatment in Alzheimer’s Disease. Neiroreport 2—2; 13: 83-96

111. Voisin T., Reynish E., Portet F., Feldman H., Vellas B. What are the treatment options for patient with severe Alzheimer’s Disease? CNS Drugs 2004; 18 (9): 575-583

112. Wallin A., Gottfries C.G., Karlsson I., Svennerholm L. Decreased myelin lipids in Alzheimer's disease and vascular dementia. Acta Neurologica Scandinavica. 1989; 80 (4): 319-323.

113. Weinstock M. Selectivity of cholinesterase inhibition: clinical implications for the treatment of Alzheimer's disease. CNS Drugs. 1999; 12 (4): 307 –323

114. Wengel S.P., Roccaforte W.H., Burke W.J., Bayer B.L., McNeilly D.P., et al. Behavioral complications associated with donepezil. American Journal of Psychiatry. 1998; 155 (11): 1632-1623.

115. Wiebusch H, Poirier J, Sevigny P, Schappert K. Further evidence for a synergistic association between APOE epsilon4 and BCHE-K in confirmed Alzheimer’s disease // Hum Genet 1999; 104: 158-163

116. Wilcock G.K., Lilienfeld S., Gaens E. Efficacy and safety of galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: multicentre randomised controlled trial. Galantamine International-1 Study Group. BMJ. 2000; 321 (7274): 1445-1449. Erratum in: BMJ 2001; 322 (7283): 405.

117. Wilkinson D.G., Passmore P., Smith R. et al. Comparison of the tolerability, ease of use and efficacy of donepezil and Exelon in Alzheimer’s Disease patients: a 12-weeks multonational study. Presented at the 53rd Annual Meeting of the ФФТб Philadelphia, 5-12 May 2001

118. Winblad B., Poritis N. Memantine in severe dementia: results of the 9M-Best Study (Benefit and efficacy in severely demented patients during treatment with memantine). International Journal of Geriatric Psychiatry. 1999; 14 (2): 135-146

119. www.medlux.ru, апрель 2009 г.

120. www.merz.ru/acatinol.php

121. www.rmbc.ru, 2009 г.

122. Xie W., Stribley J.A., Chatonnet A., Wilder P.J., Rizzino A., et al. Postnatal developmental delay and supersensitivity to organophosphate in gene-targeted mice lacking acetylcholinesterase. Journal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics. 2000; 293 (3): 896-902

123. Olin J., Schneider L. Galantamine for Alzheimer's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001; (4): CD001747. Review. Update in: Cochrane Database of Systematic Reviews. 2002; (3):CD001747.

124. Wimo A., Winblad B., Aguero-Torres H., Von Strauss E. The magnitude of dementia occurence in the world. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2003;17 (2): 63-67

125. Fratiglioni L., Launer L.J., Andersen K. et al. Incidence of dementia and major subtypes in Europe: A collaborative study of population based cohort. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group. Neurology 2000; 54 (11 suppl 5): 10-15

126. Wimo A., Winblad B., Jonsson L. An estimate of the total worldwide societal costs of dementia in 2005. Alheimers Dement. 2007; 3: 81-91

127. Machado J.C., Caramelli P. Treatment of dementia: anything new? Curr. Opin. Psychiatry 2006; 19 (6): 575-580

128. Imbimbo B.P. Pharmacodinamic-tolerability relationships of cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. CNS Drugs 2001; 15 (5): 375-390

129. Schneider L.S., Anand R., Farlow M.R. Systematic review of the efficacy of rivastigmine for patients with Alzheimer's disease. Int. J. Geriatr. Psychopharmacol. 1998; 1 (suppl. 1): 26-34

130. Petersen T.A. Transdermal drug formulations and process development. Pharm. Technol. 2003; (Suppl): 18-21

131. Winblad B., Machado J.C. Use of rivastigmine transdermal patch in the treatment of Alzheimer's disease. Expert Opin. drug Deliv. 2008; 5 (12): 1-10

132. Lefevre G., Sedek G., Jhee S. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the novel daily rivastigmine transdermal patch compare with twice-daily capsules in Alzheimer's disease patients. Clin. Pharm. Ther. 2008; 83 (1): 106-114

133. Mercier F., Lefevre G., Huang H.L. et al. Rivastigmine exposure provided by a transdermal patch versus capsules. Curr. Med. Res. Opin. 2007; 23:3199-3204

134. Lefevre G., Sedek G., Huang H.L. et al. Pharmacokinetics of a rivastigmine transdermal patch formulation in healthy volunteers: relative effects of body site application. J. Clin. Pharmacol. 2007 ; 47 (4): 471-478

135. Winblad B., Cummings J., Andreasen N. et al. A six-month double-blind, randomized, placebo-controlled study of a transdermal patch in Alzheimer's disease – rivastigmine patch versus capsule. Int. J. Geriatr. Psychiatry 2007; 22(5): 456-467

136. Singh G, et al J Am Geriatr Soc 2005;53:1269–70

137. Harada ASM, Vanderplas AM. ISPOR annual meeting, May 20–24, 2006, USA