Более интенсивное снижение Хс-ЛПНП сопровождается большей эффективностью. Данные мета-анализа 26 рандомизированных клинических исследований

В мета-анализе 14 рандомизированных клинических исследований (РКИ), проведенном объединенной группой исследователей Cholesterol Treatment Trialists' (СТТ) Collaboration, показано, что терапия статинами в сравнении с контролем приводит к снижению уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (Хс-ЛПНП) приблизительно на 1,0 ммоль/л, что сопровождается снижением риска основных сосудистых событий (коронарная смерть, инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация и инсульт) приблизительно на 20% [1]. Результаты клинических испытаний интенсивной липидснижающей терапии позволяют предположить дальнейшее снижение сосудистого риска при более выраженном снижении Хс-ЛПНП*. Однако только в двух из пяти таких РКИ была достигнута статистически значимая польза в отношении первичной конечной точки.

Группой СТТ выполнен мета-анализ эффективности и безопасности более интенсивной липидснижающей терапии с использованием индивидуальных данных участников 26 РКИ.      

Методы и ход исследования.
В анализ включены РКИ с числом участников не менее 1000 и сроком наблюдения не менее 2 лет. Из них в 5 РКИ (PROVE-IT, A to Z, TNT, IDEAL, SEARCH – всего 39 612 пациентов, медиана наблюдения – 5,1 года) сравнивали эффективность более интенсивной терапии статином с менее интенсивной (стандартной). В 21 РКИ (SSSS, WOSCOPS, CARE, Post-CABG, AFCAPS/TexCAPS, LIPID, GISSI-P, LIPS, HPS, PROSPER, ALLHAT-LLT, ASCOT-LLA, ALERT, CARDS, ALLIANCE, 4D, ASPEN, MEGA, JUPITER, GISSI-HF, AURORA – всего 129 526 пациентов, медиана наблюдения – 4,8 года) сравнивали терапию статином с контролем (как правило, с плацебо). Индивидуальные данные участников исследований CORONA, SPARCL и GREACE (всего 11 342 пациентов) не были доступны СТТ и поэтому в мета-анализ не вошли.

Первичными клиническими исходами мета-анализа  были общая смертность, основные коронарные события (коронарная смерть или инфаркт миокарда), коронарные реваскуляризации, инсульты, вновь выявленный рак (с учетом локализации). Основным сосудистым исходом считались основные коронарные события, коронарные реваскуляризации и инсульты. При статистическом анализе рассчитывалось не только снижение риска клинических исходов, но и снижение этого риска на 1,0 ммоль/л снижения Хс-ЛПНП через 1 год после рандомизации.  

Результаты.
Из 5 РКИ с более интенсивной липидснижающей терапией в 2 испытаниях участвовали пациенты с острым коронарным синдромом (n=8659; медиана наблюдения – 2,1 года), в 3 испытаниях – пациенты стабильной коронарной болезнью сердца (n=30 953; медиана наблюдения – 5,8 года). Исходная концентрация Хс-ЛПНП составила 2,53 ммоль/л, а его межгрупповые различия через 1 год наблюдения – 0,51 ммоль/л в пользу более интенсивной терапии. В 21 РКИ, сравнивавших статины с контролем, исходный уровень Хс-ЛПНП составил 3,70 ммоль/л, а средневзвешенные различия через 1 год – 1,07 ммоль/л в пользу статина.

Более интенсивная терапия статином сопровождалась меньшей частотой основного сосудистого исхода, чем стандартная терапия: 4,5% в год против 5,3% в год соответственно, что выразилось в15% снижении пропорционального риска (р<0,0001) или в снижении на 28% при пересчете на 1,0 ммоль/л дополнительного снижения Хс-ЛПНП. При интенсивной липидснижающей терапии реже отмечались такие клинические исходы как коронарные события (на 13%; р<0,0001), коронарные реваскуляризации (на 19%; р<0,0001), инсульты (все – на 14%; р=0,009; ишемические – на 16%; р=0,005).

В обновленном мета-анализе 21 РКИ статинов против контроля отмечена меньшая частота основного сосудистого исхода в группах активной терапии: 2,8% в год против 3,6% в год или 22% снижение риска (р<0,0001), что в пересчета на снижение Хс-ЛПНП на 1,0 ммоль/л составило 21% снижение риска (р<0,0001). В том числе, при терапии статинами зафиксировано меньше основных коронарных событий (на 27%; р<0,0001), коронарных реваскуляризаций (на 25%; р<0,0001), инсультов (на 15%; р<0,0001).

В целом в обеих группах исследований отмечено сопоставимое пропорциональное снижение риска основных сосудистых событий (приблизительно на 20% на 1,0 ммоль/л снижения Хс-ЛПНП). Во всех 26 РКИ снижение риска основных сосудистых событий составило 22% на 1,0 ммоль/л снижения Хс-ЛПНП в год (р<0,0001), в том числе на 12% в первый год наблюдения (р<0,0001) и приблизительно на 25% – в каждый последующий год наблюдения (р<0,0001). Сходная редукция риска отмечена у лиц  без анамнеза сосудистого заболевания (25%; р<0,001), у женщин (17%; р<0,001), у больных старше 75 лет (16%; р=0,002). Общая смертность уменьшалась на 10% на 1 ммоль/л снижения Хс-ЛПНП (р<0,0001), главным образом за счет снижения смерти от коронарных причин (на 20%; р<0,0001) и других сердечных причин, без достоверного уменьшения смертности от инсульта (на 4%; р=0,5) и других сосудистых причин (на 2%; р=0,8). 

В РКИ, сравнивавших более интенсивную терапию статином с менее интенсивной, эффективность вмешательства не зависела от исходного уровня Хс-ЛПНП. В частности, снижение риска основных сосудистых событий составило 23% на 1,0 ммоль/л снижения Хс-ЛПНП у лиц с его исходным уровнем 2,0–2,5 ммоль/л (р=0,0005), на 29% – с уровнем ниже 2,0 ммоль/л (р=0,007) и на 37% – с уровнем ниже 1,8 ммоль/л (р=0,004).       

Терапия статинами (более интенсивная или в сравнении с контролем) не сопровождалась статистически значимым увеличением смертности от рака и других не сосудистых причин (отношение частот – 0,97; 99% доверительный интервал 0,92–1,03), смерти от рака (0,99; 0,91–1,09), заболеваемости раком (1,00; 0,96–1,04), в том числе у лиц с низким исходным уровнем Хс-ЛПНП.

Частота рабдомиолиза составила 4±2 случая на 10000 человек в 5 РКИ с более интенсивной терапией (14 случаев против 6 при менее интенсивной терапии) и 1±1 на 10000 человек в 21 РКИ, сравнивавших статин с контролем (14 против 9 случаев соответственно). Статистически значимое увеличение риска рабдомиолиза отмечено в 2 РКИ при более интенсивной терапии симвастатином (80 мг против 20 мг – 10 против 0 случаев соответственно). Интенсивная терапия симвастатином также сопровождалась повышенным риском миопатии.   

Выводы.
Результаты данного мета-анализа показали, что снижение частоты основных сосудистых событий прямо пропорционально абсолютному снижению Хс-ЛПНП. При этом снижение Хс-ЛПНП на каждые 1,0 ммоль/л примерно на 20% уменьшает ежегодную частоту сосудистых событий, даже при исходном уровне Хс-ЛПНП ниже 2,0 ммоль/л. Таким образом, снижение Хс-ЛПНП на 2,0–3,0 ммоль/л предположительно будет снижать сосудистый риск на 40–50%.

В действующих рекомендациях (например, US National Cholesterol Education Program) предлагается снижать Хс-ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л у больных высокого риска и, возможно, ниже 1,8 ммоль/л у больных очень высокого риска. Результаты данного мета-анализа наводят на мысль о том, что первичной целью у пациентов высокого риска окклюзирующих сосудистых заболеваний должно быть максимально возможное снижение Хс-ЛПНП, даже ниже указанных значений, если они получены при использовании стандартных дозировок статинов. Положительный эффект может быть получен без увеличения риска нежелательных явлений (в т.ч., рака), например, при терапии 80 мг аторвастатином или 20 мг розувастатином. Напротив, применение 80 мг симвастатина может сопровождаться риском миопатии и рабдомиолиза.     

Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670–81.

Источник: medmir.com