Инновационные препараты: чемпионы и триумфальные возвращения

Ранее мы рассмотрели R&D-портфели ведущих мировых фармацевтических компаний в разрезе этапов исследований и узнали, какие компании и страны наиболее активно ведут разработку инновационных лекарственных средств. Давайте продолжим изучать R&D-портфель Большой Фармы, но теперь посмотрим под другим углом и проанализируем новые разработки с позиций их терапевтического предназначения и используемых при их создании технологий. Фармацевтическая промышленность уже многие годы фокусирует свои финансовые и интеллектуальные ресурсы на разработке лекарственных средств для лечения онкологической патологии, другим популярным в последнее время направлением стало создание лекарственных средств для терапии нейродегенеративных и орфанных заболеваний, которые имеют большие перспективы с точки зрения их будущей коммерциализации. Что же касается технологий и механизмов действия, то все большие обороты набирают биотехнологии и, в частности, направление иммуноонкологии. Тем не менее есть сомнения, в полной ли мере текущая структура глобального R&D-портфеля соответствует таковой заболеваемости в мире, и не упускает ли Большая Фарма важные изменения в погоне за призом.

Терапия: онкология и все-все-все

Неудивительно, что в этом году, как и много лет до того, первенство среди терапевтических направлений по количеству кандидатов в препараты принадлежит лечению онкологической патологии. При этом все указывает на то, что данное направление не утратит пальму первенства еще в течение долгих лет.

Согласно данным, опубликованным в обзоре «Pharma R&D Annual Review 2019» (по состоянию на январь 2019 г.) компании «Pharmaprojects Informa Pharma Intelligence», количество кандидатов в препараты для лечения онкологической патологии увеличилось по состоянию на январь 2019 г. по сравнению с аналогичным периодом предыдущего года в среднем на 9,3% — до 5697 препаратов в активной разработке в этом году (рисунок). Это самые высокие темпы прироста среди всех анализируемых терапевтических направлений. Биопрепараты, которые на самом деле не являются терапевтическим направлением, но включены в этот анализ, превысили данный показатель с двузначными темпами прирос­та, которые составили 14,1%, но стоит отметить, что многие препараты будут учитываться в обеих этих категориях, так как методы лечения рака фокусируются на более таргетных и биотехнологических подходах.

Третья позиция в данном рейтинге принадлежит нейрологии, поскольку количество кандидатов в препараты в этом направлении увеличилось на 6,6% по сравнению с 2018 г., 4-е место принадлежит гастроэнтерологии/метаболизму — с показателем прироста 7,6% — для обоих направлений темпы роста превысили средний рост глобального R&D-портфеля. В то же время противомикробные препараты и препараты для лечения опорно-двигательного аппарата продемонстрировали темпы прироста ниже среднего показателя для глобального R&D-портфеля — 1,4 и 0,9% соответственно. Все анализируемые категории, кроме гормональных и противопаразитарных препаратов, продемонстрировали некоторый рост в отличие от прошлого года.

За последние 10 лет удельный вес кандидатов в препараты для лечения онкологических заболеваний в структуре глобального R&D-портфеля значительно увеличился. В 2010 г. более четверти всех разрабатываемых лекарств были предназначены для лечения рака, а в прош­лом году этот показатель был равен ⅓. Доля кандидатов в препараты в структуре глобального R&D-портфеля продолжила увеличиваться и достигла 35,2% в 2019 г. Опасность в этом случае заключается в том, что промышленность начинает так сильно концентрироваться на онкологии, что это может происходить в ущерб другим столь же достойным терапевтическим потребностям.

С другой стороны, согласно результатам нового проспективного эпидемиологического исследования (Prospective Urban Rural Epidemiology — PURE), опубликованным в журнале «The Lancet», онкологическая патология может стать основной причиной смерти во всем мире в течение нескольких десятилетий. Такие данные полностью оправдывают высокий интерес фармацевтических компаний к этому сегменту рынка лекарственных средств.

Рисунок

Количество кандидатов в препараты в разработке в разрезе терапевтических направлений в 2018 и 2019 г.

Разбив широкие терапевтические направления на подклассы из 236 отдельных категорий, можно увидеть, как впервые с 2003 г. было отмечено изменение лидера (табл. 1). Так, в этом году 1-е место по количеству кандидатов в препараты принадлежит категории «Противораковые, иммунологические препараты», продемонстрировавшей рост на уровне 16,5% по сравнению с 2018 г. Данная категория обошла более общую категорию «Противораковые препараты, прочие», темпы прироста которой составили 3,2%. Это еще раз подчеркивает, насколько иммунологические подходы к лечению рака, такие как использование моноклональных антител, клеточная терапия CAR-T и определенные иммуноонкологические методы, становятся «центральными нападающими» в борьбе с онкопатологией.

 

Генная терапия вышла на 3-е место, заняв сразу максимально высокую для себя позицию, которая принадлежала данному направлению еще в 2002 г.

Звание «Триумфальное возвращение» среди терапевтических категорий, несомненно, принадлежит генной терапии, которая в этом году поднялась на 3-е место, заняв сразу максимально высокую для себя позицию, которая принадлежала данному направлению еще в 2002 г. Впервые генная терапия вышла на ведущие позиции в 1996 г., также заняв сразу 3-е место. С тех пор она стабильно развивалась и достигла пика в 275 кандидатов в препараты в 2003 г. Затем это направление пострадало из-за неудач в ходе клинических исследований, и увлечение ею пошло на спад. Улучшение ситуации началось только в 2015 г. Именно в этот период стал возможным выход на рынок «традиционной» генной терапии, такой как Luxturna (voretigene neparvovec) компании «Spark Therapeutics», а также видов лечения, включающих элемент ex vivo генной терапии, таких как CAR-T и CRISPR, которые вывели эту стратегию на новый уровень.

Следует отметить, что по состоянию на январь 2019 г. все три категории моноклональных антител, представленных в табл. 1, демонстрируют хорошие результаты. Так, темпы прироста количества кандидатов в препараты в категории «Моноклональные антитела, прочие» составили 24,3%, в категории «Моноклональные антитела, человеческие» — 8,5% и «Моноклональные антитела, гуманизированные» — 8,9%. Таким образом, противоинфекционные вакцины сместились на 2 позиции ниже и находятся теперь на 5-м месте, в то время как наиболее значительный спад зафиксирован для категории «Противодиабетические препараты». Несмотря на то что данная категория удерживает 7-ю позицию в рейтинге, количество кандидатов в препараты в ней уменьшилось на 5,6% по сравнению с январем 2018 г.

Все тренды, которые мы могли наблюдать в табл. 1, усиливаются в табл. 2, где анализ углуб­ляется до уровня различных нозологий. Тут уже никаких сюрпризов не наблюдается — первая пятерка принадлежит онкологическим препаратам, лидирует, как и в прошлом году, рак молочной железы с ростом на 6,5% по сравнению с 2018 г. Однако немелкоклеточный рак легкого, занявший 2-е место, характеризуется более высоким приростом — 7,7% по сравнению с 2018 г. На различные виды рака приходится 12 из 15 позиций в рейтинге нозологий по количеству кандидатов в препараты в глобальном R&D-портфеле, и из них только рак предстательной железы (8-я позиция) и рак головного мозга (9-я позиция) продемонстрировали уменьшение количества препаратов в разработке по сравнению с предыдущим годом. Это делает рак доминирующим заболеванием в сфере R&D-разработок. Болезнь Альцгеймера далека от онкологии, однако это не помешало ей значительно улучшить свои позиции по сравнению с предыдущим годом, поднявшись на 2 ступени вверх.

 

Одной из тенденций, которые не нашли своего отражения в табл. 2, является акцент на разработке препаратов для лечения редких (орфанных) заболеваний. Они рассматриваются фармацевтической промышленностью как потенциально выгодный вариант, поскольку орфанные препараты в основном являются довольно дорогостоящими продуктами. Количество орфанных заболеваний, для которых разрабатываются новые методы лечения, значительно увеличилось с 389 в конце 2013 г. до 580 через 5 лет.

Следует отметить, что орфанными считаются заболевания с распространенностью 1 на 2 тыс. человек в ЕС или поражающее менее 200 тыс. человек в США (приблизительно 1 на 1600 человек). Общее количество кандидатов в препараты, разрабатываемых для лечения орфанных заболеваний, также увеличилось с 4615 в 2018 г. до 4953 в настоящее время.

Регуляторные органы продолжают использовать различные механизмы стимулирования с целью поощрения такого развития событий. В частности, продолжает увеличиваться количество препаратов, получивших статус ускоренного одобрения, кроме того, высоким остается и уровень назначений орфанных лекарственных средств.

Иммуноонкология или сам себе лекарь

Давайте копнем еще глубже и посмотрим, на какие механизмы действия новых препаратов возлагают свои надежды ведущие фармацевтические компании. Так, в табл. 3 приведены топ-10 наиболее распространенных механизмов действия среди кандидатов в препараты в глобальном R&D-портфеле. Необходимо обратить внимание на новичка, который за короткое время смог выдвинуться на лидирующую позицию, — «Иммуноонкологическая терапия». Она была добавлена в анализ только в 2015 г., а уже в 2016 г. вошла в топ-10 наиболее распространенных механизмов действия среди кандидатов в препараты в глобальном R&D-портфеле под № 2. В 2016 г. эта категория объединяла 399 кандидатов в препараты. А в 2019 г. «Иммуноонкологическая терапия» заняла лидерскую позицию, опередив иммуностимуляторы — лидеров 2018 г. В 2019 г. количест­во препаратов в разработке в категории «Иммуноонкологическая терапия» составило 1875, таким образом увеличив портфель категории более чем в 4,5 раза за 3 года.

 

Иммуноонкологическая терапия — метод лечения, который направлен на мобилизацию иммунной системы организма для выявления и нападения на раковые клетки, а не непосредственное применение лекарственных средств для уничтожения опухоли. Поразительно, что из 1875 препаратов, находящихся в разработке, которые используют эту стратегию, только 1,6% до сих пор достигли по крайней мере стадии предварительного одобрения, и только 24 из них (1,3%) маркетируются. Это отражает огромный скачок веры в данную категорию лекарственных средств со стороны фармацевтических компаний.

Иммуноонкологическая терапия была добавлена в анализ только в 2015 г., уже в 2016 г. заняла 2-е место, а в 2018 г. стала лидером рейтинга

Следует отметить сложность классификации кандидатов в препараты согласно механизму действия, поскольку он может не раскрываться фармацевтическими компаниями или даже быть неизвестным на ранних этапах разработки лекарственного средства. К тому же многие механизмы действия, приведенные в табл. 3, могут быть при желании включены в более всеобъемлющую категорию «Иммуноонкологическая терапия». Так, можно сказать, что из топ-10 в эту категорию могут попасть 8, и одна из них — новичок рейтинга — стимуляторы Т-клеток. К этой категории относятся терапия CAR-T-клетками и некоторые малые молекулы, влияющие на белки, регулирующие активность T-клеток, а также некоторые вакцины, которые, как известно, специфически индуцируют T-клетки.

Другой сравнительно новой категорией, связанной с иммуноонкологией, в топ-10 механизмов действия по количеству кандидатов в препараты в глобальном R&D-портфеле является ингибитор контрольных точек (immune checkpoint inhibitor), появившийся в рейтинге всего лишь год назад, но, несмотря на это, удерживающий в 2019 г. 4-ю позицию.

Кроме того, следует отметить развивающие­ся направления, также относящиеся к сфере иммуноонкологии, такие как антагонисты PD-1 и PD-L1, активно развивающиеся в последнее время, но пока не вошедшие в топ-10 механизмов действия по количеству кандидатов в препараты в глобальном R&D-портфеле. Обе эти категории включают успешно выведенные на рынок лекарственные средства Opdivo (ниволумаб), Keytruda (пембролизумаб) и новинки 2018 г. — Libtayo (цемиплимаб), мишень которых — PD-1, а также Tecentriq (атезолизумаб), Bavencio (авелумаб) и Imfinzi (дурвалумаб), мишенью которых является PD-L1.

Перспективной является и разработка препаратов — агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1, предназначенных для лечения сахарного диабета, что доказывает, что за пределами иммунонокологии еще есть жизнь.

Что же касается белков-мишеней, на которые призваны воздействовать кандидаты в препараты, то наиболее популярными из них являются опиоидный рецептор m μu 1, HER-2, фактор роста эндотелия сосудов A, фактор нек­роза опухоли, рецептор эпидермального фактора рос­та, глюкокортикоидные рецепторы (nuclear receptor subfamily 3, group C, member 1), COX-2, рецептор инсулина, рецептор к глюкагоноподобному пептиду-1, опиоидный рецептор каппа-1.

Биотехнологии на взлете

За последние несколько десятилетий в фармацевтической промышленности развивалась тенденция к переходу от традиционных низкомолекулярных лекарственных средств к стратегиям, ориентированным на использование биотехнологий. Часто, например, при применении моноклональных антител, такой подход может обусловить более целенаправленную терапию. С другой стороны, такие препараты, как правило, являются более дорогостоящими. Кроме того, большинство биопрепаратов нельзя применять перорально.

В то же время статистические данные свидетельствуют о том, что разработка лекарственных средств, действующие вещества которых являются малыми молекулами, по-прежнему является популярной стратегией, и 51% R&D-портфеля получают именно путем химического синтеза. Количество разрабатываемых препаратов, созданных таким образом, увеличилось и в этом году, хотя лишь на 3,7%. Это очень умеренный рост по сравнению с категорией антител, количество препаратов в которой увеличилось на 12,8%, а удельный вес в структуре кандидатов в препараты в глобальном R&D-портфеле составил 12,7%.

4 из 10 разрабатываемых кандидатов в препараты являются биотехнологическими продуктами

Кроме того, активно развиваются такие направления, как клеточная терапия и вирусная доставка генной терапии, темпы прироста количества кандидатов в препараты в данных категориях составили 22,5 и 16,0% соответственно. Это свидетельствует о том, что переход на биотехнологические препараты набирает обороты. Данный вывод подтверждает общая тенденция к росту данной категории, наблюдаемая с 1995 г., когда доля биотехнологических продуктов в глобальном R&D-портфеле составляла 15%. По итогам 2019 г., удельный вес биотехнологических продуктов в разработке составил 39,7%. Это означает, что 4 из 10 разрабатываемых кандидатов в препараты являются биотехнологическими продуктами. Стоит отметить, что в нынешнем году данный показатель снова повысился с 37,9% в 2018 г. Это подтверждает, что перестройка R&D-портфеля еще не закончена.

Сегодня все больше фармацевтических компаний вступают в соревнование по разработке препаратов в сфере иммуноонкологии. При этом необходимо помнить, что многие из таких инноваций будут применимы только в отношении небольшого количества людей из наиболее экономически развитых стран мира. В то же время инфекционные заболевания остаются реальной повседневной угрозой для миллиардов людей во всем мире. Между тем, давление на бюджеты систем здравоохранения, скорее всего, будет усиливаться под воздействием увеличения распространенности ожирения среди населения стран Запада, а также из-за дорогостоящих орфанных лекарственных средств. Кроме того, не стоит списывать со счетов последствия глобального потепления, которые могут оказаться самой большой угрозой из всех существующих. Поэтому так важно, чтобы фармацевтическая индустрия не стала слишком близорукой и продолжала отслеживать глобальные изменения, а не направляла все ресурсы в поисках одной единственной олимпийской золотой медали. Ключом к этому, вероятно, станет командная игра в тесном сотрудничестве с правительствами, плательщиками и, прежде всего, пациентами.

Источник: apteka.ua