Ответ главного клинического фармаколога Минздравсоцразвития России «Лиге защиты пациентов» по вопросу формирования перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов

В связи с публикацией необоснованной критики, в частности в пресс-релизе «Лиги защиты пациентов», нового перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) – считаю необходимым пояснить итоги общественного обсуждения перечня, по результатам которого в перечень вошли еще шесть препаратов.

Во-первых, любой перечень, и не только лекарств, всегда имеет ограничительный характер, иначе не имеет смысла их разрабатывать. Прежде всего, необходимо отметить, что все препараты, на включении которых в перечень ЖНВЛП настаивает «Лига пациентов» в своем пресс-релизе, не входят так же в аналогичный перечень, рекомендованный Всемирной организацией здравоохранения.

Авторы пресс-релиза «Лиги пациентов» апеллируют к закону «Об обращении лекарственных средств». В частности к его ст. 60 о перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, который состоит из препаратов, включенных в такой перечень под международными непатентованными или химическими наименованиями и соответствующих следующим критериям: а) применение конкретного лекарственного препарата для диагностики, профилактики, лечения заболеваний, в том числе преобладающих в структуре заболеваемости в Российской Федерации; б) преимущество конкретного лекарственного препарата по сравнению с другими лекарственными препаратами при определенных заболевании, синдроме или клинической ситуации; в) терапевтическая эквивалентность конкретного лекарственного препарата лекарственным препаратам со схожим механизмом фармакологического действия.

Прежде всего, необходимо отметить, что Закон предусматривает наличие перечня ЖНВЛП, но именно наличие пунктов «а» и «б» позволяет дифференцированно подойти к включению препаратов в перечень ЖНВЛП.

Поскольку в пресс-релизе «Лиги пациентов» среди 48 препаратов не вошедших в перечень ЖНВЛП особо были выделены 4 из них (дазатиниб, нилотиниб, леналидомид и розувастатин), то целесообразно оценить целесообразность их включения с позиций ст. 60 пункт «б» закона «Об обращении лекарственных средств» от 01.09.2010 г.

Дазатиниб и нилотиниб

В результате длительных поисков способов блокирования процесса фосфорилирования был разработан первый препарат патогенетического действия при ХМЛ иматиниба мезилат (иматиниб, Гливек, имеется в ЖНВЛП), представляющий собой молекулу, которая встраивается в участок ABL-тирозинкиназы, ответственный за связывание аденозинтрифосфата (АТФ), что обеспечивает блокирование процесс фосфорилирования и прерывает пролиферацию патологических клеток. Крупные рандомизированне клинические исследования показали, что при лечении иматинибом ранее нелеченных больных было получено 95 % полных клинико-гематологических ремиссий и 76% полных цитогенетических ремиссий. После 54 мес. наблюдения у 93 % больных, начавших лечение иматинибом в хронической фазе, не было отмечено каких-либо признаков прогрессирования, а выживаемость составила 90 %. У 84 % пациентов не было признаков гематологического или цитогенетического рецидива.Среди больных, начавших лечение в фазе акселерации, у 40 % в течение 3 лет ненаблюдалось признаков прогрессирования. С появлением иматиниба проблема лечения ХМЛ оказалась практически решенной за исключением небольшой группы пациентов со стволовыми Ph-позитивными клетками нечувствительными к иматинибу.В исследование IRIS среди ранее нелеченных больных в хронической фазе ХМЛ, впервые получивших лечение иматинибом по только у 4 % не удалось получить полную гематологическую ремиссию после 3 мес. лечения, что расцениваются как резистентность к иматинибу. В дальнейшим процент стал сильно варьировать и были предлжены различные механизмы развития резистентности. Для преодоления резистентности к терапии иматинибом было создано два препарата нилотиниб и дазатиниб.

Нилотиниб в своей основе имеет изменение структуры иматиниба. Только 29 июля 2010 г. The US Food and Drug Administration (FDA) разрешило использовать нилотиниб в качестве терапии первой линии в хронической фазе на основании результатов исследования ENESTnd (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials of Newly Diagnosed Ph+ CML Patients), но при этом сами авторы исследования указали на необходимость дальнейшего проспективного наблюдения за пациентами.

Дазатиниб в отличие от иматиниба и нилотиниба блокирует активность ABL-тирозинкиназы не только в ее неактивной конформации, на которую действуют иматиниб и нилотиниб, но и в активной конформации. В 2007 г. были опубликованы результаты 4 многоцентровых международных исследований (START-SRC/ABL tyrosine kinase inhibition activity research trials) эффективности дазатиниба у больных ХМЛ с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью, в которых участвовали около 600 больных в разных стадиях ХМЛ. Большой цитогенетический ответ после 18 месяцев лечения дазатинибом был констатирован у 52 % больных с резистентностью к иматинибу. В группе не переносивших иматиниб большой цитогенетический ответ констатирован у 80 % больных. При сравнении эффективности дазатиниба и иматиниба показано, что назначение 100 мг дазатиниба в день у ранее нелеченных больных через 6 месяцев позволяет получить полную цитогенетическую ремиссию у 92 % больных лечение иматинибом в дозе 400 мг/сут — только у 54 % и в дозе 600 мг/сут — у 85 %. Таким образом, разница в эффективности различных режимов терапии составляет около 7 %. Как и другие ингибиторы тирозинкиназ, дазатиниб вызывает ряд побочных действий. По данным M. D. Anderson (Cancer Center) частота из 138 больных, получивших дазатиниб в связи с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью, плевральный выпот обнаружен у 35 % пациентов, при этом у17 % больных он расценивался как III–IV степени тяжести.

Таким образом, дазитиниб не имеет существенных преимуществ перед иматинибом при наличии у него высокой частоты побочных эффектов, значительно большей стоимости и значительно меньшем числе пациентов в структуре патологии при которой он применяется (ст. 60 пункт «а» закона «Об обращении лекарственных средств» от 01.09.2010 г.)

Очевидно, что мнение экспертов Министерства при решении вопроса о включении дазатиниба и нилотиниба в перечень ЖНВЛП совпало с данными National Comprehensive Cancer Network (NCCN), которое в новом руководстве (2007 г.) «New Chronic Myelogenous Leukemia Guidelines» констатировало, «что 80-90% пациентов, принимающих иматиниб в качестве основной терапии, выходят в полную цитогенетическую ремиссию. Причем эта конечная точка достигается достаточно быстро. Но дазатиниб представляет собой альтернативу данному препарату в тех случаях, когда пациенты не отвечают на терапию иматинибом. В настоящее время планируется выяснить, какой из двух ингибиторов тирозинкиназ второго поколения предпочтительней, и в каком последовательности их следует назначать».

Леналидомид

При устойчивости множественной миеломы к терапии первой линии или при рецидивах примерно у 30% больных для достижения положительного эффекта использовались иммуномодулирующие свойства талидомида, но из-за высокй частоты побочных эффектов при его применении (седативный эффект, чувство усталости, запоры, сыпь, тромбоз глубоких вен и периферическая нейропатия) в последние годы стал в тех же клинических ситуациях применяться менее токсичный препарата – леналидомида (производное талидомида). В настоящее время имеются положительные результаты исследований II и III фазы, в которых продемонстрировано, что леналидомид способен оказывать противоопухолевый эффект при резистентности к обычно применяемым химиопрепаратам и к талидомиду, а также продемонстрировано, что эффективность леналидомида повышается при одновременном применении дексаметазона. Вместе с этим, необходимо отметить, что во всех них леналидомид использовался в качестве дополнительной терапии. Следовательно, в настоящее время доказательная база может считаться недостаточной для включения препарата в перечень ЖНВЛП.

Розувастатин

В качестве основного аргумента включения розувастатина в дополнение к уже имеющимся в перечне ЖНВЛП симвастатину и аторвастатину приводится его способность более активно влиять на все показатели липидограммы. Однако это не совсем так. В мета-анализе данных по отдельным получающим статины пациентам из групп риска: эффекты розувастатина, аторвастатина и симвастатина (An indiVidual patient data meta-analysis Of statin therapY in At risk Groups: Effects of Rosuvastatin, Atorvastatin and Simvastatin; Nicholls S et al. Am J Cardiol 2010; 105:69-75) было показано, что прием розувастатина 10 мг приводил к достоверному улучшению со стороны уровня триглицеридов по сравнению с аторвастатином 10 мг, но прием торвастатина 80 мг приводил к достоверному улучшению со стороны уровня триглицеридов по сравнению с розувастатином 40 мг. Более того, в выводах по этому мета-анализу сказано, что «повышение дозы розувастатина, аторвастатина и симвастатина приводило к увеличивающемуся снижения уровня атерогенных липидов и позволяло пациентам достичь целей лечения; результаты анализа обширной базы данных по отдельным пациентам VOYAGER (содержащей информацию по более чем 32000 больным) свидетельствуют в поддержку применения увеличенной дозы статинов с целью снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний). Таким образом, отказ по включению розувастатина в перечень ЖНВЛП вполне обоснован и не противоречит существующей законодательной базе.

Владимир Петров, Главный специалист клинический фармаколог Минздравсоцразвития России