Клинико-фармакологический анализ клинических исследований, посвящённых коронавирусной болезни 2019 (часть 3)

Анализ исследуемых сейчас в мире медицинских технологий, для управления коронавирусной болезни 2019 (коронавирус 2019 года; 2019-nCoV – novel coronavirus; SARS-CoV-2 – Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). Хотели бы представить краткий анализ. Предыдущий анализ был за 07.04.2020 г.

Критерии включения в анализ:

Только клинических исследований

Данные: ClinicalTrials.gov; Сеть ВОЗ; CDC

Общие предварительные результаты:

1. За месяц, с 23.03.2020 г. по 23.04.2020 г. было зарегистрировано, только на ClinicalTrials.gov, 795 клинических исследований (КИ), что является небывалым примером в истории клинических исследований.
2. При этом, исследования нарастают, если на конец марта это было 84 клинического исследования в неделю, на начало апреля 114 исследований в неделю, то сейчас 230 КИ в неделю (рис. 1).
3. По странам, в середине месяца лидерами была Западная Европа (n=92), Китае (n=79) и США (n=51). В настоящее время лидерами осталась Западная Европа (n=272) с проростом исследований практически в 3 раза, на второе место вышла США (n=153), рост в 3 раза. Китай уступил и оказался на 3 месте с незначительным приростом (n=99).
4. В начале месяца, подавляющее число исследований (71,8%) было интервенционными клиническим испытаниями (Сlinical trial), то есть отвечают хотя бы одному из следующим условий: добровольцы заранее информированы об определенной стратегии терапии, не соответствующей обычной клинической практике данного государства; решение назначить исследуемый препарат принимается одновременно с решением включить субъекта в исследование или для субъекта применяются методы диагностики или наблюдения, выходящие за рамки обычной клинической практики. Через месяц их число незначительно уменьшилось, а именно, до 62%.
5. По фазам клинические испытания разделялись в начале месяц: фаза I – 9,1% исследований; фаза II фаза – 34,9; III – 27,2; IV – 7,1. Невозможно классифицировать – 21,7%. Через месяц тренд остался тем же: фаза I – 5,8% исследований; фаза II фаза – 26,7; III – 17,5; IV – 4,4. Невозможно классифицировать – 45,6%.
6. По-прежнему, в основном оценивают или планируют к оценки суррогатные точки, такие как: клиническое выздоровление, облегчение заболевания на основе баллов по симптомам (лихорадка, кашель, диарея, миалгия, одышка), отсутствия прогрессирования одышки, скорость искусственной вентиляции, скорость поступления в отделение интенсивной терапии и тд.
7. По данным крупнейшего международного ресурса по клиническим исследованиям https://clinicaltrials.gov/ по прежнем невозможно сейчас обсуждать эффективность какой либо технологии, т.к. большинство исследований только начинаются.
8. Так, из 795 одобренных к проведению клинических исследований, на крупнейшем международном ресурсе по клиническим исследованиям https://clinicaltrials.gov/, по-прежнему, как и в начале года,только половина исследований активны.
9. Половина исследований заявлены, одобрены, но не приступили к набору пациентов (в 48,7%).
10. 21 исследование, из 795 закончены. Из 21 исследования, 16 посвящены анализу течения заболевания, осложнениям, диагностическим критериям, прогностическим факторам.
11. Только 5 законченных исследований, были посвящены лекарственным средствам.
12. В одном случае, это был анализ интерферонов. Исследование «Исследование эффектов интерферона бета 1а по сравнению с интерфероном бета 1b у пациентов от умеренной до тяжёлой степени COVID-19» рандомизированное клиническое исследование: интервенционные (клинические испытания), открытое, параллельное, рандомизированное, включено было 60 участников [NCT04343768]. Лекарственные средства сравнения: гидроксихлорин; лопинавир / ритонавир; интерферон бета-1А; интерферон бета-1Б. Результаты обрабатываются.
13. Второе исследование, с метилпреднизолоном. Исследование «Глюкокортикоидная терапия для критически больных пациентов с тяжелыми острыми респираторными инфекциями, вызванными COVID-19”: проспективное открытое рандомизированное контролируемое исследование, включено 80 участников [NCT04244591]. Лекарственные средства сравнения: метилпреднизолон и стандартное лечение. Результаты обрабатываются.
14. Третье, анализ ингибитора протеазы HCV, данопревира. Исследование «Оценка Ганово (Данопревир) в сочетании с ритонавиром в лечении новой коронавирусной инфекции»: интервенционные (клинические испытания), открытое, одна группа, включено 11 участников [NCT04291729]. Результаты обрабатываются.
15. Четвертое, с гидроксихлорином. Исследование «Эффективность и безопасность гидроксихлорохина для лечения Covid-19»: проспективное открытое рандомизированное контролируемое исследование, включено 30 участников [NCT04261517]. Лекарственные средства: гидроксихлорохин и стандартное лечение. Результаты обрабатываются.
16. Пятое исследование – комбинации лопинавира / ритонавира, рибавирина и интерферона бета 1b. Название «Открытое рандомизированное контролируемое исследование по комбинации лопинавира / ритонавира, рибавирина и интерферона бета 1b в сравнении с одним лопинавиром / ритонавиром в качестве лечения COVID-19»: проспективное открытое рандомизированное контролируемое исследование, включено 127 участников [NCT04276688]. Результаты обрабатываются.
17. В целом, из 795 исследований, 62% посвящены лекарственным средствам. При этом, происходит постепенное смещение тренда от сравнения одного лекарства с плацебо (действенность – efficacy), к сравнению нескольких лекарственных средств (сравнительная действенность – relative efficacy)). Лидерами в таких сравнениях являются антималерийные средства. Именно за счет них и произошел прирост в данном сегменте клинических исследований.
18. Данные же средства занимают так же и первые места, если же вообще анализировать частоту изучения лекарств по группам. В 11% это гидроксихлорохин и хлорохин. Примерно 7% исследований посвящены изучению моноклональных антител в предотвращении цитокинового шторма (прежде всего тоцилизумаба). Из группы малых молекул ранее лидером был ремдесивир, в течение месяца на первое место «вышел» фавипиравир. По-прежнему высокая частота изучения лопинавира/ pитонавира (3,6 %). Нельзя не отметить нарастающее количество исследований с мезенхимальными стволовыми клетками (3,2 %) и гипериммунной плазмой (3,2 %).

Заключение

1. Отмечается небывалый прирост клинических исследований в мире, посвященных КОРОНАВИРУСНОЙ БОЛЕЗНИ 2019.
2. Подавляющее число идущих клинических исследований в мире посвященных КОРОНАВИРУСНОЙ БОЛЕЗНИ 2019, по-прежнему направлено на лечение инфекции и её осложнений. При этом, чаще это интервенционные клинические испытания II и III фазы.
3. Поменялся основной тренд в медикаментозном управление КОРОНАВИРУСНОЙ БОЛЕЗНИ 2019 – применение ингибиторов протеаз (лекарства применяемые при лечении ВИЧ) отдали лидерство антималярийным лекарственным средствам.
4. Данный факт настораживает, так потенциальный механизм действия данных средств при COVID-19 остается не ясным, предлагаемые три версии (лизосомотропизм, иммуносупрессивный эффект, нарушение гликозилирование рецептора коронавируса) противоречат друг другу.
5. Невозможно обсуждать эффективность и безопасность того или иного лекарства в лечении КОРОНАВИРУСНАЯ БОЛЕЗНЬ 2019, так большинство исследований только начато. Результатов исследований, на начало апреля 2020 в крупнейшей в мире базе данных ClinicalTrials.gov не опубликовано.
6. Имеющиеся сейчас в мире и в РФ клинические рекомендации создаются на следующих источниках – единичные низкого качества клинические исследованиях с небольшим количеством пациентов; ретроспективные обсервационные исследований; данные реальной клинической практики (RWD) без их анализа (RWE).
7. Предлагаемые сейчас в клинических рекомендациях терапевтические схемы не имеют под собой доказательной базы, а указанные в них исследования в лучшем случае считаются генерирующими гипотезы.
8. В связи с этим, некорректно называть их клиническими рекомендациями, возможный термин для использования – исследовательская терапия.

Ограничение анализа

Не учитывали исследования, представленные на китайском и европейских ресурсах, а также клинические исследования, которые регистрируются в России (мефлохин, гидроксихлорохин, колидавир, сарилумаб, олокизумаб, RPH-104).

Рис.1. Клинические исследования различных медицинских технологий для управления КОРОНАВИРУСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ 2019 (коронавирус 2019 года; 2019-nCoV - novel coronavirus; SARS-CoV-2 - Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2).

Автор: Колбин А.С, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»; профессор кафедры фармакологии медицинского факультета «Санкт-Петербургский государственный университет»  

Источник: https://www.clinvest.ru/jour/announcement/view/7281