Изучена молекулярная мишень для лекарства против рака груди

Исследователи из США смогли получить кристаллическую структуру ароматазы (aromatase) человека. Этот фермент рассматривается как главная молекулярная мишень для лечения рака груди.

Дебаши Гош (Debashis Ghosh) из Центра Медицинских Исследований Гауптмана-Вудворда (Нью-Йорк) надеется, что строение белка плацентальной ароматазы (placental aromatase) сможет помочь в разработке лекарств нового поколения, способных лечить рак груди, ингибируя этот фермент.

Структура ароматазы. (Рисунок из Nature, 2009, 457, 219)

Фермент-ароматаза способствует превращению андрогенов в эстрогены – группу гормонов, важных для сексуального развития, однако эти гормоны могут и быть причиной многих типов злокачественных опухолей молочных желез, способствуя росту и развитию опухоли.

В настоящее время в клинической практике уже используется три лекарственных препарата, ингибирующих ароматазу и понижающих выработку эстрогенов организмом. Однако используемые лекарственные препараты были разработаны без точной информации о строении активного центра фермента, поэтому их вряд ли можно считать эффективными препаратами.

Попытки получения кристаллов фермента-ароматазы предпринимались уже в течение последних 35-40 лет. Особая трудность в получении точной структуры ароматазы заключается в том, что этот белок не только легко разлагается, но и должен быть связан с молекулярной мембраной для того, чтобы субстрат-стероид мог легко достигнуть активного центра фермента.

Исследователи в течение десятилетия пытались разработать структуру детергента для разрушения липидной мембраны, с которой связан белок и заменить слой липидов этой мембраны на похожий по структуре слой из молекул с поверхностно-активными свойствами. Именно такие ухищрения и позволили исследователям получить молекулу фермента в нативном состоянии.

Фермент-ароматаза, полученный исследователями из США, катализирует конверсию гормонов андростендиона (androstenedione) в эстрон (oestrone) он обладает необычным активным центром для специфичного связывания андрогена. Была получена кристаллическая структура комплекса ароматаза-андростендион, демонстрирующая, какие конкретно фрагменты фермента взаимодействуют со стероидом. На основании новых структурных данных Гош с коллегами уже разрабатывает новые лекарства, способные ингибировать ароматазу.

Источник: chemport.ru