“Фармакоэкономика – это экономическая оценка фармацевтических
и биоинженерных продуктов, когда измеряют и сравнивают результаты
лечения и затраты, интерпретируют их при принятии решений

Изменить язык + 7 (495) 975-94-04 clinvest@mail.ru

ЦЕНТР ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ / Библиотека / Внутриматочные средства

Назад

Внутриматочные средства

  • Библиотека   /
  • 2501

Эндрю Четли. Проблемные лекарстваЭффективны ... но безопасны ли?

Розалинде Хант [Rosalind Hunt] ввели внутриматочное средство (ВМС) в те времена, когда врачи - под впечатлением рекламы фирм-производителей своих ВМС - считали, что это было «хорошей альтернативой» для нерожавших женщин. Впоследствии у Розалтды возникла болезненная инфекция в матке, которую лечили антибиотиками. У нее также была извлечена ВМС. Когда позднее она вышла замуж и попыталась забеременеть, то обнаружила, что инфекция сделала ее бесплодной: ее маточные трубы были закупорены рубцовой тканью. Она говорит о ВМС так: «Это было средство, рекламирующееся для таких людей, как я - у которых не было детей, но нас недостаточно информировали о грозящем нам риске» [1]

Розалинда Хант живет в Англии, где относительно легко получить медицинскую помощь. Элвиа Алварадо [Elvia Alvarado] живет в сельском районе Гондураса и рассказывает совсем другую историю:


 

«Методы, подобные ВМС, вызывают много инфекций. И вы должны помнить, что когда мы болеем, нам трудно получить помощь врача. Ближайшая клиника находится далеко. И даже если удается обратиться к врачу, мы не можем позволить себе купить лекарство. Я знаю женщину, которая должна была заплатить 60 долларов, чтобы вылечить инфекцию во влагалище. Это больше, чем многие из нас зарабатывают в месяц!» [2]


 

ВМС является одним из наиболее широко используемых методов контрацепции; его применяют более 80 миллионов женщин во всем мире, причем почти 60 миллионов из них - в Китайской Народной Республике [3]. Обеспокоенность по поводу риска бесплодия привела в последние годы к снижению применения ВМС в индустриальных странах. Согласно данным, 6% женщин в США и Европе используют ВМС [4]. В Великобритании ВМС пользуются 500 тысяч человек, что составляет 8% от всех женщин, применяющих контрацепцию. Это делает ВМС третьим по популярности методом в Великобритании (после презервативов и оральных контрацептивов) [5]. Согласно оценке, в 1988 г. 700 тысяч женщин в США пользовались ВМС (скачок вниз по сравнению с 2,2 миллионами в 1982 г.) [6], или около 3% женщин, применяющих контрацепцию [7].

Как действуют внутриматочные средства

ВМС являются инертными, медьсодержащими или гормоновыделяющими устройствами из пластмассы или металла, которые вводятся в матку. Механизм их действия окончательно не выяснен, но считается, что они ингибируют миграцию сперматозоидов и яйцеклеток, и препятствуют оплодотворению [8]. Согласно современной теории, ВМС вызывает стерильную воспалительную реакцию в матке так, что сперматозоиды или оплодотворенная яйцеклетка нейтрализуются белыми кровяными клетками. Медь также является токсичной для сперматозоидов и может оказывать другие воздействия, которые нарушают процесс зачатия, так что это может быть фактором контрацепции для ВМС, содержащих медь. Гормоновыделяющие ВМС изменяют гормональную деятельность в матке и также делают шеечную слизь менее проницаемой для сперматозоидов [9].

Эффективность

ВМС является высокоэффективным средством контрацепции. Показатели беременности у женщин с ВМС колеблются от 1% до 4% в год [10]. Эти индексы неудачной контрацепции в целом ниже, чем индексы при использовании механических методов, преимущество которых связано с меньшим количеством побочных эффектов. В отличие от оральных контрацептивов, негормональные ВМС не оказывают системных метаболических воздействий и потому могут использоваться женщинами, которым противопоказаны оральные контрацептивы по причине возраста, курения или определенных заболеваний в анамнезе, таких как гипертония. Показатели продолжительности действия у ВМС обычно более высокие, чем у многих других форм контрацепции, что объясняется - по крайней мере частично - необходимостью обратиться к обученному медицинскому работнику для удаления средства. Одним из факторов, который может помешать продолжительности использования и эффективности данного метода, является экспульсия (выталкивание) ВМС, поскольку матка имеет тенденцию изгонять инородные тела. Показатели экспульсии колеблются от 1 до почти 20 на 100 пользующихся этим методом, в зависимости от формы и конструкции ВМС [11].

Если беременность наступает, когда ВМС находится в матке, риск спонтанного аборта (до 50%) выше, чем у женщин без ВМС; преждевременные роды и мертворождение также могут случаться чаще. Внематочная беременность (когда зародыш имплантируется вместо матки в одну из маточных труб) чаще происходит у женщин, у которых беременность наступает при наличие ВМС, чем без него; этот показатель составляет примерно 1 случай на 20-30 беременностей, тогда как у женщин, не использующих ВМС он равен 1 из 200 [12]. Так как существует риск как для плода, так и для матери, следует удалить ВМС сразу же, как только будет диагностирована беременность. Если это невозможно (поскольку не видна "сигнальная нить" устройства), Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) считает, что "женщине в осторожной форме следует рассказать о риске, связанном с продолжением беременности... Если беременность будет продолжаться с неудаленным ВМС, возникнет необходимость в специальной акушерской помощи, так как возрастает риск преждевременных родов и снижается вероятность рождения живого ребёнка [13]."

Побочные эффекты

Наиболее распространенным побочным эффектом ВМС является увеличение кровопотери - обильные или затягивающиеся менструации, межменструальное кровотечение или кровянистые выделения (т.н. "кровемазание") - которая часто сопровождается болью и дискомфортом, а также выделениями - либо водянистыми, либо слизистыми. Это также является наиболее типичной причиной для прекращения использования ВМС [14]. Менее частым, но более тяжелым побочным эффектом является перфорация матки, которая случается примерно в 1 случае на 1000 введений, почти всегда - во время введения [15].

Воспалительное заболевание тазовых органов

Другим серьезным осложнением, связанным с использованием ВМС, является воспалительное заболевание органов малого таза (ВЗТО). Хотя все ВМС связывались с ВЗТО, одно из них - средство фирмы Далкон под названием "щит Далкона" - в этом отношении оказалось особенно опасным. Крупномасштабное исследование, проведенное в 1983 г., обнаружило, что при использовании щита Далкона риск ВЗТО возрастал в 5 раз по сравнению со всеми другими применяемыми ВМС [16]. (Подробнее о щите Далкона см. текст в рамке)


 

Щит Далкона

Пластмассовый щит Далкона был овальной формы, с небольшими пластинками, отходящими справа и слева, и с сигнальной нитью (т.н. "хвостом") для правильного введения и удаления. Это средство было создано в конце 1960-ых гг. и впервые было предложено к сбыту корпорацией Далкон, которая продала около 27 тысяч этих ВМС. В июне 1970 г. фирма А Н Robins приобрела этот продукт у корпорации Далкон и в январе 1971 г. начала его продажу и распространение.

В период между 1971 и 1974 гг. около 2,8 миллионов щитов Далкона были распространены в США и около 1,7 миллионов - в других странах (из них 700 тысяч - через USAID - Агентство США по международному развитию). По подсчетам компании, в США реально использовалось 2,2 миллиона этих средств, и менее 1,4 миллиона были в фактическом использовании за пределами США.

Фирма А Н Robins продвигала щит Далкона на рынок как "первое ВМС, специально сконструированное для нерожавших женщин". Однако вскоре начались проблемы, вызванные главным образом сигнальной нитью устройства. (Многие ВМС имеют сигнальную нить, позволяющий женщинам проверять, на месте ли устройство). В отличие от других ВМС нить щита Далкона была сделана из нескольких волокон, заключенных в оболочку. Позднее эксперименты показали, что такой хвост действовал как "фитиль", позволяя бактериям легко проникать в матку.

Использование щита Далтона обернулось для тысяч женщин серьезными ВЗТО, бесплодием, а для не менее 18 женщин - смертью. В 1973 г. Robins начала переговоры с Управлением США по контролю за пищевыми и фармацевтическими продуктами (FDA) о безопасности этого продукта. В июне 1974 г. Robins изъял щит Далкона с рынка США до проведения дальнейших исследований этого и других ВМС. В декабре 1974 г. FDA завершила свое исследование и постановила, что может возобновиться сбыт продукта с усовершенствованной хвостовой нитью и при условии специальной системы регистрации пациенток. Однако Robins предпочел не возобновлять сбыт этого ВМС. Между июлем 1974 г. и мартом 1975 г. были прекращены продажи и за пределами США.

Женщины, которым щит Далкона причинил вред, начали серию судебных процессов, и не менее 500 миллионов долларов было выплачено в качестве возмещения ущерба, прежде чем в августе 1985 г. Robins объявил о банкротстве вследствие несостоятельности. В январе 1986 г. фирма провела пресс-конференции одновременно в 20 крупнейших городах в попытке оповестить всех 4 миллионов пользователей щитом Далкона в 92 странах, что если они хотят потребовать возмещения убытков, то такие иски должны быть поданы до 30 апреля 1986 г. Было подано примерно 192 тысячи исков, большинство из них - в США, где компания проводила самую широкую рекламную деятельность. Для удовлетворения исков был учрежден трастовый фонд размером более 2,3 миллиарда долларов США.


Источники:

А H Robins (Canada), The Dalkon Shield - Background, information for the press, undated (late 1985/early 1986); Pappert, A., "The rise and fall of the IUD", in: McDonnell, K. (ed.), Adverse Effects: Women and the Pharmaceutical Industry, Penang, IOCU, 1986, p169; Tatum, H.J. and Connell, E.B., "Intrauterine contraceptive devices", chapter 9 in: Fiishie, M. and Guillebaud, J. (eds), Contraception: Science and Practice, London, Butterworth-Heinemann, 1989, p156; Dyer, C., "Hospital records blocked in Dalkon Shield claims", Sunday Times, 13 Apr 1986; Anon., "Dalkon Shield Trust settlement terms", Scrip, No 1504, 11 Apr 1990, p27.


 

ВЗТО - это инфекция внутри маточных труб, яичников или матки. Его основными симптомами являются сильная боль или болезненность в нижней части живота, выделения (иногда кровянистые) из влагалища, и лихорадящее состояние. Показателем серьезности и частоты острого ВЗТО является то, что оно развивается, согласно данным, у 1% молодых женщин в год и вызывает у женщин в возрасте 15-25 лет больше болезней, чем все другие серьезные инфекции вместе взятые. Во всем мире ВЗТО является ведущей причиной бесплодия. В США это заболевание вызывает от 5% до 20% всех случаев госпитализации по гинекологическим показателям [17], а расходы на лечение ВЗТО и его осложнений определяются в сумму 3,5 миллиарда долларов в год [18]. В США от ВЗТО страдает более миллиона женщин в год [19].

Несмотря на широкомасштабные международные исследования, асоциативная связь между ВЗТО и ВМС является "одним из самых противоречивых вопросов в области современной контрацепции". Большинство исследований выявило повышенный риск ВЗТО среди женщин, использующих ВМС; в некоторых случаях - вплоть до девятикратного увеличения. Однако наиболее объективные исследования определяют возрастание риска в диапазоне примерно между 1,5 и 2,6 раз. Более тщательный анализ данных позволяет предположить, что наибольший риск возникает в момент введения средства [20]. Исследование в области репродукции человека, недавно проведенное Специальной Программой ВОЗ по исследованиям, разработкам и обучению научных кадров, подтвердило, что наибольший риск ВЗТО возникал во время, наиболее близкое ко времени введения (в данном случае - он был в 6 раз более вероятным в течение первых 20 дней). Исследование также обнаружило, что наибольшему риску подвергались женщины, нерожавшие до того времени; наиболее молодого возраста (от 15 до 24 лет), или те, кто проживал в Африке [21].

Никто не знает с уверенностью, почему женщины, использующие ВМС, в большей степени подвержены ВЗТО. Однако, ассоциация наивысшего риска со временем введения средства позволяет предположить, что в процессе введения могут быть занесены бактерии [22]. Другим фактором, похоже, является риск возникновения болезней, передающихся половым путем (БППП). Хламидиоз, одна из наиболее типичных БППП, асимптоматичен у трех из четырех инфицированных женщин. Если ВМС вводится женщине, инфицированной хламидией или другим возбудителем БППП, инфекция может распространиться и вызвать ВЗТО [22a]. У женщин с низким риском заболевания БППП риск ВЗТО, связанных с ВМС, возрастает мало. В результате недавних исследований становится очевидно ясным, что женщины в группе высокого риска ВЗТО (в которую входят уже болевшие ВЗТО; нерожавшие женщины моложе 25 лет; и все женщины, которые имеют множественных сексуальных партнеров или таковые имеются у их партнеров) должны использовать другую форму контрацепции [24].

ВМС и СПИД

Связь между ВМС и СПИДом также должна вызывать озабоченнность в местах широкого распространения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). ВМС не обеспечивает никакой защиты от передачи ВИЧ. В действительности, имеются некоторые данные, позволяющие предположить, что использование ВМС может увеличить риск инфекции ВИЧ для женщины. По данным крупного европейского исследования, среди женщин, имевших ВИЧ-положительных сексуальных партнеров-мужчин, больше всего ВИЧ-инфицированных (40%) оказалось среди тех, которые для контрацепции использовали ВМС [25].

Различные виды ВМС

Наиболее широко применяемым ВМС является инертное кольцо Ота, которое больше всего используется в Китае. В остальных странах мира предпочтение отдается медьсодержащим средствам, хотя недавно были проведены испытания гормоновыделяющих ВМС. Последние обладают как преимуществами, так и недостатками. Основными преимуществами новейшего вида ВМС - устройства, выделяющего 20 микрограммов прогестагена левоноргестрела в день, являются низкие уровни беременности и, возможно, меньшая частота ВЗТО. Недостатки включают гормональные побочные эффекты и нарушения менструального кровотечения, включая отсутствие месячных [26]. Другое гормоновыделяющее ВМС - прогестасерт, как оказалось, увеличивает абсолютный риск внематочной беременности в 1,5-1,8 раз [27].

При выборе ВМС действуют простые правила. Если нет чувствительности к меди, следует использовать любое медьсодержащее ВМС. Однако главным аргументом для выбора в развивающихся странах является отсутствие доступа к адекватным медицинским ресурсам для регулярных проверок, и для удаления и замены. Поскольку негормональные ВМС могут вызывать сильное менструальное кровотечение, не рекомендуется использовать их для женщин, склонных к анемии. Пока нет адекватных данных, чтобы определить, имеют ли гормональные ВМС конкретные преимущества для женщин, страдающих анемией.

Разработке новых ВМС был нанесен рикошетный удар судебными процессами по делу о щите Далкона и позднее - судебными исками к другой американской фирме-производителю - G.D. Searle - создавшей ВМС типа Сu-7 и Tatum-T. В конце января 1986 г. G.D. Searle объявила, что она уходит с американского рынка ВМС "из-за расходов на защиту своих продуктов от судебных исков и неспособности компании получить достаточную страховку". В США Сu-7 был наиболее часто назначаемым ВМС. Searle подсчитала, что около 1 миллиона двух ее ВМС использовались в США, и выступила на защиту их "безопасности, эффективности и медицинской пользы." Эти ВМС были предметом 775 судебных исков против Searle в течение 12 лет их пребывания на рынке США [28]. Только 20 исков прошли все стадии судебного процесса (Searle выиграла 16 из них), а более 450 исков были урегулированы вне суда. Еще 300 находились в процессе рассмотрения [29]. Почти 200 женщин в Новой Зеландии и свыше 200 женщин в Австралии также подали в суд на фирму G.D. Searle [30].


 

Таблица 23.1. Сравнение различных видов ВМС

УстройстваПроизводительСтранаМаксим. продолж. (годы)1Индекс беременн./1002Индекс продолж./1003
Медьсодержащие
Петля Липпеса Cu200Ortho USСША10(?)1,274,2
Т Сu 200 АgOutokumpu OyФинляндия65,650,0
Т Сu 220 СOrtho CanadaКанада15-201,859,7
Outokumpu OyФинляндия
T Cu 380AOrtho CanadaКанада61,050,1
GynoMedСША
Т Сu 380АgOutokumpu OyФинляндия10-15
Nova ТOutokumpu OyФинляндия61,851,6
LeirasФинляндия
Multiload Cu 250MultilanШвейцария41,1-2,574,0-8,5
Multiload Cu 375MultilanШвейцария50,96,6
Прогестагенсодержащие
Прогестасерт
(прогестерон)		AlzaСША11,9н/д
LNG T
(левоноргестрел)		LeirasФинляндия6(?)30,175,3


 

Примечания:

  1. Максимальная продолжительность, вероятно, является теоретической величиной; для медьсодержащих средств обычная подтвержденная продолжительность принимается как равная периоду 3-5 лет.
  2. Индексы беременности и продолжительности даются оба после двух лет, оба - на 100 женщин, пользующихся средством.
  3. Пока еще не получил широкого распространения

Источники: Lippes data from: Randic, L., et al, "The effect of adding copper onto Lippes Loop IUDs: results from a ten-year study in Yugoslavia", Contraception, Vol 43, No 3, Mar 1991, pp229-39; other data on copper-bearing devices from: Tatum, H.J. and Connell, E.B., "Intrauter-ine contraceptive devices", chapter 9 in: Filshie, M. and Guillebaud, J. (eds), Contraception: Science and Practice, London, Butterworth-Heinemann, 1989, pp148 and 164; data on Progestasert from; Sivin, I., "Dose- and age-dependent ectopic pregnancy rates with intrauterine contraception", Obstetrics and Gynecology, Vol 78, No 2, Aug 1991, pp291-8; data on LNG T from: Sivin, I., Stern, J., et al, "Prolonged intrauterine contraception: a seven-year randomized study of the levonorgestrel 20mcg/day (LNg 20) and the copper T380 Ag lUDs",. Contraception, Vol 44, No 5, Nov 1991, pp473-80.


 

Не для каждой

Хотя большинство людей согласятся с ВОЗ, что ВМС является "важным методом регулирования фертильности" для женщин как в развитых, так и в развивающихся странах [31], это средство подходит не всем женщинам. Женщины, планирующие рождение детей; те, у кого была внематочная беременность; а также те, которые имеют сами или чьи партнеры имеют множественных сексуальных партнеров, не будут подходящими кандидатами для ВМС [32]. Использование ВМС следует избегать у женщин с текущей инфекцией органов малого таза ; с подтвержденной или подозреваемой беременностью; с аномалиями полости матки; с аномальным вагинальным кровотечением неизвестной этиологии; при подозрении злокачественного заболевания половых путей; или с подтвержденной инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Противопоказанием к применению медьсодержащих ВМС будет аллергия на медь. Относительные противопоказания включают инфекцию тазовых органов в анамнезе, порок клапана сердца с риском подострого бактериального эндокардита, маточные рубцы, анемия и фиброматозные узлы [33]. По словам одного эксперта, ВМС "особенно подходит для женщин, которые больше не планируют детей и которым противопоказано использование оральных контрацептивов".

Женщины, которые используют ВМС, должны получать информацию о том, что это за устройство; как проверить, что оно находится на месте. Им надо рекомендовать прийти в клинику для начального осмотра в течение 1-3 месяцев после введения ВМС, а затем - раз в год; кроме того, женщин следует предупредить о возможных побочных эффектах. Им надо сказать, что надлежит делать в случае тяжелых побочных действий, таких как ВЗТО или перфорация матки [35]. Перед тем, как начинать вводить ВМС на практике, клиницисты должны пройти практическую подготовку у медика с опытом и иметь возможность практиковаться в введении, используя небольшую пластмассовую модель [36].


 

Рекомендации к действию

  1. Ограничить использование ВМС рожавшими женщинами старше 30 лет [37], или женщинами более молодого возраста в случае, если они уверены, что больше не хотят иметь детей.
  2. Обеспечить, чтобы любой женщине, использующей ВМС, вначале была бы дана полная информация о возможном риске. Особенно важно, чтобы еще нерожавшие женщины получили бы ясное предупреждение о возможности бесплодия и настоятельную рекомендацию выбрать альтернативный метод контрацепции.
  3. Обеспечить, чтобы ни одной женщине ВМС не вводилось бы в следующих случаях: если не собран подробный анамнез и перед введением не проведены анализы на вагинальные и цервикальные инфекции (включая хламидиоз и гонорею); если средство не вводит опытный медицинский работник; и если женщина не имеет возможности обратиться к медику для удаления ВМС, когда она этого захочет; и если у нее нет доступа к соответствующей медицинской помощи в случае развития ВЗТО. Женщинам должна даваться информация о признаках ВЗТО и перфорации матки, а также настоятельные рекомендации обращаться за медицинской помощью в случае развития осложнения.


 


 

Источники

1.Pownall, M., "Fears and lawsuits give IUDs an uncertain future", The Independent, 2 Dec 1986.
2.Lappe, P.M. and Schurman, R., Taking Population Seriously, London, Earthscan Publications, 1989, p48.
3.Parley, T.M.M., Rosenberg, M.J., et al, "Intrauterine devices and pelvic inflammatory disease: an international perspective", Lancet, Vol 339, No 8796,28 Mar 1992, pp785-8.
4.MacKenzie, D., "World Health Organisation supports the IUD", New Scientist, 12 Nov 1987, p35.
5.Berer, M., "Contraception", chapter 15 in: Phillips, A., Rakusen.J. (eds) and the Boston Women's Health Collective, The New Our Bodies, Ourselves (2nd UK edition), London, Penguin Books, 1989, p287.
6.Parley, Rosenberg, et al, 1992, op cit, pp785-8.
7.Graedon, J. and Graedon, Т., Graedon's Best Medicine: from herbal remedies to high-tech Rx breakthrough, New York, Bantam Books, 1991, p352.
8.WHO, Mechanism of Action, Safety and Efficacy of Intrauterine Devices, Technical Report Series No 753, Geneva, WHO, 1987, p68.
9.Tatum, H.J. and Connell, E.B., "Intrauterine contraceptive devices", chapter 9 in: Filshie, M. and Guillebaud, J. (eds), Contraception: Science and Practice, London, Butterworth-Heinemann, 1989, pp146-7.
10.Berer, 1989, op cit, p289.
11.Tatum and Connell, 1989, op cit, pp150-1.
12.Guillebaud, J., Contraception: у our questions answered, London, Churchill Livingstone, (revised edn) 1991, pp213-4, 222.
13.WHO, 1987, op cit, pp49-51.
14.Anon., "Does infection occur with modern intrauterine devices?", Lancet, Vol 339, No 8796, 28 Mar 1992, pp783-4.
15.WHO, 1987, op cit, p46.
16.Tatum and Connell, 1989, op cit, p157.
17.Burnakis, T.G. and Hildebrandt, N.B.; "Pelvic inflammatory disease; a review with emphasis on antibiotic therapy", Reviews of Infectious Diseases,Vol 8, No 1, Jan-Feb l986, pp86-116.
18.Peterson, H.B., Galaid, E.I. and Cates Jr.W., "Pelvic inflammatory disease", Medical Clinics of North America, Vol 74, No 6, Nov 1990, pp1603-15.
19.Washington, A.E., Gates Jr.W. and Wasserheit, J.N., "Preventing pelvic inflammatory disease", Journal of the American Medical Association, Vol 266, No 18, 13 Nov 1991, pp2574-80.
20.Washington, A.E., Aral, S.O., et al, "Assessing risk for pelvic inflammatory disease and its sequelae", Journal of the American Medical Association, Vol 266, No 18, 13 Nov 1991, pp2581-6.
21.Parley, Rosenberg, et al, 1992, op cit, pp785-8.
22.Mishell, D.R., "Contraception", New England Journal of Medicine, Vol 320, No 12, 23 Mar 1989, pp777-87.
22a.Jacobson J.L., Women’s Reproductive Health the silent emergency, (Worldwatch Paper 102), Washington, Worldwatch Institute, 1991, p27 and 33.
23.Washington, Aral, et al, 1991, op cit, pp2581-6; Parley, Rosenberg, et al, 1992, op cit, pp785-8.
24.Mishell, 1989, op cit, pp777-87.
25.European Study Group, "Risk factors for male to female transmission of HIV", British Medical Journal, Vol 298, 1989, pp411-15.
26.Toivonen, J., Luukkainen, T. and Allonen, H., "Protective effect of intrauterine release of levonorgestrel on pelvic infection: three years' comparative experience of levonorgestrel- and copper-releasing intrauterine devices", Obstetrics and Gynecology, Vol 77, No2, Feb 1991, pp261-4.
27.Sivin, I., "Dose- and age-dependent ectopic pregnancy rates with intrauterine contraception", Obstetrics and Gynecology, Vol 78, No 2, Aug 1991, pp291-8.
28.Anon., "Searle to End Sale of lUDs in US", International Herald Tribune, 1/2 Feb 1986.
29.Anon., "Searle favoured in latest US Cu-7 trial", Scrip, No 1497, 16 Mar 1990, p13.
30.Anon., "IUD law suits in New Zealand/ Australia", Scrip, No 1648, 4 Sep 1991, p11.
31.WHO, 1987, op cit, p71.
32.Tatum and Connell, 1989, op cit, p160.
33.Guillebaud, 1991, op cit, pp231-3.
34.Mishell, 1989, op cit, pp777-87.
35.Tatum and Connell, 1989, op cit, pp162-3.
36.Guillebaud, 1991, op cit, p241.
37.Makkonen, K. and Hemminki, E., "Different contraceptive practices: use of contraceptives in Finland and other Nordic countries in the 1970s and 1980s", Scandinavian Journal of Social Medicine, Vol 19, No 1, 1991, pp32-8.

Источник: ЭНДРЮ ЧЕТЛИ. ПРОБЛЕМНЫЕ ЛЕКАРСТВА