Применение бета-адреноблокаторов с позиций доказательной медицины

Возможность снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний была реализована на практике во многих развитых странах мира. Специально проведенный анализ в США показал, что снижение смертности от ИБС в значительной степени связано с применением современных лекарственных препаратов, улучшающих прогноз сердечно-сосудистых заболеваний.

Препараты, которые продемонстрировали в клинических исследованиях (КИ) способность влиять на показатели смертности и тяжелых сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, мозгового инсульта), стали называть препаратами, спасающими жизнь (life-saving drugs). К ним относятся антиагреганты, тромболитические препараты, назначаемые в острой стадии инфаркта миокарда, бета-адреноблокаторы (БАБ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и другие антигипертензивные препараты.

Данные о влиянии лекарственных препаратов на выживаемость больных были получены в строго контролируемых исследованиях, проводящихся по жестким протоколам с тщательным контролем за приемом лекарства. Но реально ли добиться полученного в этих исследованиях результата в обычной клинической практике? Часто по тем или иным причинам врач заменяет лекарственные препараты, причем окончательный результат зависит от того, насколько будут эквивалентны произведенные замены. Обсуждая эквивалентность замен лекарственных препаратов, необходимо выделять их различные типы, среди которых в первую очередь обозначить следующие:

1. Всегда ли эквивалентна замена одного препарата на другой внутри одного и того же класса (проблема «класс-эффекта»);

2. Всегда ли эквивалентна замена одной лекарственной формы препарата на другую;

3. Всегда ли препарат одинаково действует, если он представлен различными солями, изомерами и пр.

4. Всегда ли одинаково действие одного и того же препарата, если он представлен оригинальным препаратом и скопированным (дженериком). В этом случае, по-видимому, неодинаковость эффекта может объясняться только присутствием в дженерике каких-то дополнительных компонентов – наполнителей, примесей и т.д.

Рассмотрим обозначенные выше проблемы на примере БАБ – группе препаратов, широко использующейся в кардиологии.

Несмотря на общую для всех БАБ способность блокировать бета-адренорецепоторы, эти препараты различаются между собой по степени избирательности действия на разные подвиды этих рецепторов, в первую очередь на бета1 и бета2-адренорецепторы, а также по наличию дополнительных свойств. Степень селективности разных БАБ различна, но всегда она существенно уменьшается с увеличением дозы препарата. Некоторые БАБ (ацебутолол, пиндолол, соталол, талинолол) обладают также и так называемой внутренней (или собственной) симпатомиметической активностью (ВСА), т.е. совмещают в себе свойства антагониста и агониста. БАБ с ВСА обладают менее выраженным влиянием на частоту сердечных сокращений. Однако клинические исследования показали, что БАБ с ВСА обладают существенно менее выраженным влиянием на прогноз жизни, чем БАБ, не обладающие таким свойством.

Ряд БАБ обладает дополнительным свойством оказывать вазодилатирующее действие. Это достигается за счет наличия у них альфа1-адреноблокирующей активности (лабетолол, карведилол), либо за счет стимуляции синтеза окиси азота в эндотелии (небиволол).

Прямых сравнений разных БАБ в крупных КИ немного. Сведения о показаниях к назначению БАБ по результатам крупных КИ, одобренные FDA, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Показания к назначению ББ (адаптировано из Drug Facts and Comparisons)

Препарат	АГ	Стабильная стенокардия напряжения	Мерцательная аритмия	ХСН	Постинфарктный  кардиосклероз	Постинфарктная дисфункция ЛЖ (снижение сократит. функции)
Ацебутолол	Да	Да
Атенолол	Да	Да			Да
Бетаксолол	Да
Бисопролол*	Да			Да (ESC)
Картеолол	Да
Карведилол	Да			I-IV ФК NYHA		Да
Карведилола фосфат (контролируемое высвобождение)	Да			I-IV ФК NYHA		Да
Лабеталол	Да
Метопролола тартрат	Да	Да			Да
Метопролола сукцинат	Да	Да		II-III ФК NYHA
Надолол	Да	Да
Небиволол*	Да			Да (ESC)
Пенбутолол	Да
Пиндолол	Да
Пропранолол	Да	Да	Да
Пропранолол пролонгированный	Да	Да	Да
Тимолол	Да				Да

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

АГ – артериальная гипертония

ЛЖ – левый желудочек

* –  FDA не зарегистрировала хроническую сердечную недостаточность как показания к назначению этих препаратов, для лечения хронической сердечной недостаточности они рекомендованы лишь Европейским обществом кардиологов [1].

Безопасность лечения БАБ

Несмотря на различия в фармакологическом действии разных БАБ, доказательств существенных различий в отношении их безопасности не получено. Побочные  эффекты БАБ являются общими для данного класса препаратов, а среди известных БАБ нет ни одного, который бы отличался существенно лучшим профилем безопасности. Наиболее характерными побочными эффектами являются: брадикардия, гипотония и головокружение, реже встречаются такие побочные эффекты как эректильная дисфункция, различные дерматологические и желудочно-кишечные симптомы.

Мета-анализ исследований, в которых проводилось прямое сравнение БАБ у пациентов с артериальной гипертонией, сердечной недостаточностью и стабильной стенокардией не выявил существенных различий между БАБ в частоте развития брадикардии. Также не было выявлено значимых различий в частоте регистрации головокружения. Отмечаемое в некоторых исследованиях у больных с сердечной недостаточностью увеличение частоты регистрации головокружения на фоне приема карведилола не подтверждается результатами других исследований. Данный факт можно связать с различиями как в четком определении этого симптома так и методах его верификации [2]. Частота регистрации гипотензии в прямых сравнительных исследованиях различных БАБ существенно не отличалась. Например,  в исследовании COMET было зарегистрировано 14% случаев гипотензии при приеме карведилола и 11% – метопролола. Объединенный анализ 12-ти исследований с участием 94492 пациентов выявил повышенный риск развития новых случаев сахарного диабета для атенолола и метопролола в сравнении с плацебо, диуретиками, ИАПФ и антагонистами кальция, при этом для атенолола этот риск был статистически значимым (95% CI 1.11 -  1.52, RR=1,30). Однако представленные данные должны восприниматься с определенной долей осторожности, поскольку мета-анализ не может учесть все организационные методические различия межу исследованиями, которые могут отразиться на окончательных результатах [3].

Таким образом, краткий анализ доказательной базы БАБ в отношении способности улучшать прогноз жизни больных демонстрирует весьма существенные различия между ними. Безусловно, доказательная медицина далеко не всегда может дать ответ на вопрос, есть ли клинически значимые различия между конкретными препаратами одного и того же класса из-за отсутствия прямых сравнительных КИ. Тем не менее, не фармакологические различия и какие-то второстепенные особенности  действия препарата, а  доказанность влияния конкретного препарата на показатели риска сердечно-сосудистых осложнений должны в первую очередь ложиться в основу выбора. Делая выбор между лекарствами, обладающими сходным действием, назначаемыми больным с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, врач должен в первую очередь отдавать предпочтение тем из них, для которых доказано влияние на прогноз заболевания в конкретной клинической ситуации и не переносить свойства одного препарата на свойство другого. Следует помнить и то, что на получение эффекта (в отношении улучшения прогноза заболевания) можно, как правило, рассчитывать только в тех случаях, когда лекарство используется в тех же дозах, в которых оно использовалось в крупных рандомизированных исследованиях.

Литература

1. ESC guidelines desk reference. Compedium of abridged ESC guidelines 2010. Springer Healthcare. – 2010, 392 p. (p.336).
2. Metra M, Guibbini R, Nodari S at al. Differential effects of beta-blockers in patients with heart failure: A prospective, randomized, double-blind comparison of the long-term effects of metoprolol versus carvedilol. Circulation. 2000; 102(5): 546-551.
3. Bangalore S, Parkar S, Grossman E, at al. A meta-analysis of 94,492 patients with hypertension treated with beta blockers to determine the risk of the new-onset diabetes mellitus. Am.L.Cardiol. 2007; 100(8): 1254-1262.

Авторы:

Марцевич Сергей Юрьевич – д.м.н., профессор, руководитель отдела профилактической фармакотерапии ГНИЦ ПМ, профессор кафедры доказательной медицины Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

Лукина Юлия Владимировна – к.м.н., с.н.с. отдела профилактической фармакотерапии ГНИЦ ПМ, ассистент кафедры доказательной медицины Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

 

Кутишенко Наталья Петровна – д.м.н., руководитель лаборатории отдела профилактической фармакотерапии ГНИЦ ПМ 

Источник: cardiodrug.ru