Клинико-фармакологическая экспертиза лефлуномида (Арава) при ревматоидном артирите

А.Л. Хохлов, Е.Г. Лилеева, А.Н. Жилина, Ярославская государственная медицинская академия, г. Ярославль, Качественная клиническая практика, №3, 2008 г., стр. 75-84

Несмотря на существенные успехи в разработке стратегии лечения ревматоидного артрита (РА), фармакотерапия этого заболевания продолжает оставаться одним из наиболее сложных разделов медицины [1, 2]. В силу большой распространенности, высокой частоты поражения лиц трудоспособного возраста, значительного процента инвалидизации больных РА представляет серьезную медико-социальную проблему. Исследования патогенеза воспалительного процесса при РА за последние 20 лет позволяют считать, что Т–клетки играют ключевую роль, как в развитии, так и в дальнейшем прогрессировании заболевания [1]. Именно с активацией Т–клеток связывают включение в воспалительный процесс некоторых других типов клеток (В–клеток, дендритных клеток, фибробластоподобных синовиоцитов), необходимых для поддержания воспаления и прогрессирования деструкции суставов, стимуляцию плазмоцитов, макрофагов, фибробластов к продукции провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ–1) [2].

Данный взгляд на патогенез РА предполагает, что основные усилия фармакотерапии должны быть направлены на применение регуляторов пролиферации активированных Т–клеток. Базисным средством, эффективно влияющим на эти клетки и подавляющим воспаление, является лефлуномид (Арава) (Sanofi-Aventis, Франция), в отличие от других препаратов специально разрабатывавшийся для лечения РА, который (в том числе тяжелые его формы) является основным показанием для лефлуномида. Лефлуномид снижает синтез пиримидиновых нуклеотидов тормозит пролиферацию активированных Т–клеток, [3] изменяет Т–клеточный аутоиммунный ответ, подавляет синтез провоспалительных цитокинов, уменьшает Т–зависимый синтез антител В–клетками [4]. Под влиянием лефлуномида происходит угнетение фактора транскрипции NF–k. [5] (фактор, необходимый для активации генов, кодирующих синтез провоспалительных медиаторов). Высокая клиническая эффективность и базисные свойства лефлуномида в отношении РА подтверждены рядом мультицентровых рандомизированных контролируемых испытаний, сравнивавших лефлуномид с плацебо, метотрексатом и сульфасалазином [6].

По химической структуре лефлуномид – низкомолекулярное (270 Д) производное изоксазола. В желудочно-кишечном тракте и в плазме лефлуномид быстро превращается в активный метаболит малононитриламид, на 99,3% связывающийся с белками плазмы. Период полувыведения препарата составляет около двух недель. Выводится лефлуномид через почки и желудочно-кишечный тракт практически в равных соотношениях [7]. Сравнительная характеристика препаратов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика базисных антиревматических препаратов

Лефлуномид назначается сначала в дозе 100 мг 1 раз в сутки на 3 дня; затем переходят на поддерживающую терапию в дозе 20 мг в день. Лишь при достижении стойкой ремиссии или развитии побочных эффектов возможно уменьшение поддерживающей дозы до 10 мг. Многочисленные международные исследования свидетельствуют о высокой эффективности лефлуномида, стойком снижении выраженности деструкции костной ткани при РА, подтвержденном рентгенологически в течение 1-го и 2-го года, достоверно более выраженном по сравнению с метотрексатом [7]. Кроме того, лефлуномид может с успехом использоваться в комбинации с метотрексатом у пациентов, у которых монотерапия метотрексатом недостаточно эффективна.

Фармакоэкономическая экспертиза Аравы проводилась нами с использованием общепринятых методов экономического анализа. Применялись анализы «затраты-эффективность» и «затраты-полезность (утилитарность)», экономическое моделирование («марковские модели»).

Экономическая оценка эффективности определенной медицинской программы или метода лечения в целом представляет собой соотношение затрат на их проведение и их эффективности, включая в себя прямые и непрямые «затраты». Прямые медицинские затраты включают стоимость лекарственных средств, стационарного лечения, визитов к врачам, затраты на коррекцию побочных эффектов и лечение сопутствующих заболеваний [8]. Более сложным представляется учет непрямых затрат, таких как потеря дохода для семьи, снижение производительности для общества, ухудшение качества жизни (КЖ) и др. Было выполнено математическое моделирование лечения больных с РА с учетом применения различных методов лечения (рис. 1).

 

Рис. 1. Древо решений: прямые медицинские затраты на 1200 человек

При проведении фармакоэкономического анализа был использован критерий «затраты-эффективность» (СЕА – cost effectiveness analysis) по формуле СЕА=С/Еf, где «СЕА» показывает стоимость лекарственных средств на единицу эффективности, «С» – средняя стоимость лечения (стоимость медикаментов). «Ef» – эффективность лечения (вероятность достижения положительного результата по выбранному критерию эффективности). Учитывались цены на лекарственные препараты (март 2008 г.). Базовые затраты на единицу эффективности представлены в табл. 2.

Таблица 2. Оценка базисной терапии ревматоидного артрита в течение 1 года по параметру «затраты-эффективность» с учетом количества ремиссий и обострений (на 1200 чел.)

 

* – исследования US301, MN301, MN302 (Practical Management of Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Leflunomide)

** – исследования US301, MN302

*** – исследования MN301, COBRA 

¹ – для больных, чувствительных к метотрексату (резистентность 40%)

² – для больных, чувствительных к сульфасалазину (резистентность 36%)

^ – исследование ATTRACT   

---

Таблица 3. Сравнительная оценка побочных эффектов при проведении базисной терапии ревматоидного артрита в течение 1 года

Примечание.
* – без отмены препарата.
** – с отменой препарата и переходом на другие препараты
1 – для больных, чувствительных к метотрексату (резистентность 40%)
2 – для больных, чувствительных к сульфасалазину (резистентность 36%)

Более низкие, в сравнении с лефлуномидом, показатели затрат на монотерапию сульфасалазином действительны только для 64% больных, поскольку первичная резистентность к этому препарату встречается в 36% случаев [9]. Следовательно, на каждую сотню больных будет не менее 36 человек, исходно не чувствительных к препарату. Для выявления клинической резистентности требуется, как минимум, три месяца терапии сульфасалазином с последующим переходом на комбинированную терапию, что заметно увеличивает расходы и свидетельствует в пользу экономичности стартовой терапии лефлуномидом. Также низкие показатели исходной чувствительности демонстрирует метотрексат, уровень индуцированной резистентности к которому составляет не менее 40% [10]. Лефлуномид имеет только один достоверно установленный механизм резистентности – изменение целевых энзимов (повышение активности или экспрессия дигидро-оротат-дегидрогеназы). Сульфасалазин обладает, как минимум, уже двумя механизмами – увеличением эффлюкса и повышение метаболизма до 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина, неактивных при РА.

Больше всех механизмов резистентности имеет метотрексат. Среди главных:

С учетом вышеприведенных данных, модификация расчетов, отражающая реальную фармакоэкономическую составляющую применения лефлуномида, метотрексата и сульфасалазина, выглядит следующим образом. Допуски моделирования ситуации:
Сценарий 1: лечение лефлуномидом или метотрексатом с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с инфликсимабом (рис. 2).
Сценарий 2: лечение лефлуномидом или метотрексатом с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с циклоспорином (рис. 3).
Сценарий 3: лечение лефлуномидом или сульфасалазином с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с инфликсимабом (рис. 4).
Сценарий 4: лечение лефлуномидом или сульфасалазином с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с циклоспорином (рис. 5).

 

Исходя из полученных данных, устанавливается так называемый дисольвированный (dissolve – растворять) коэффициент CER, усредняющий расходы на проведение разных вариантов комбинированной терапии с применением метотрексата или сульфасалазина, соответственно. Проведенные расчеты показывают, что лефлуномид имеет экономические преимущества перед проведением монотерапии метотрексатом или сульфасалазином главным образом из-за более высокой эффективности (рис. 6).

---

 

Рассчитан коэффициент «затраты-полезность (утилитарность)»: CUR=DC/Ef, где CUR – соотношение «затраты-полезность (утилитарность)», DC – прямые затраты, Ef – эффективность лечения для больных, чувствительных к метотрексату. Следует отметить, что для таких пациентов (приемлемым коэффициентом считается 0,55) метотрексат принимается эффективным, если он помогает не менее чем 55% пациентам. За единицу «полезности» («утилитарности») было принято изменение (в %) оценки пациентами по шкале SF-36 своего КЖ. Опросник SF-36 является общепринятым для оценки качества жизни при РА по показателям физического и психологического здоровья. Оцениваются следующие критерии: физическое здоровье (ФЗ), ролевое функционирование (РФ), боль (Б), общее здоровье (ОЗ), жизненная сила (ЖС), социальная активность (СА), ролевое эмоциональное функционирование (РЭ) и психологическое здоровье (ПЗ).

В случае ответа на метотрексат показатель добавленных качественных лет жизни (QALY) составляет 9,1 лет. Вместе с тем, в случае метотрексат-резистентности он снижается в среднем в 15,11 раз (!) – до 0,6 [11].

Полученные результаты по утилитарной стоимости определенным образом связаны с QALY. Поскольку непосредственные данные отсутствуют, применено допущение, что данные расходы покрывают 1 QALY в случае метотрексат-чувствительности. В случае метотрексат-резистентности показатели существенным образом изменяются. Следует подчеркнуть, что для этих больных (с метотрексат-резистетностью) Арава, как правило, сохраняет свою эффективность, а, следовательно, ее фармакоэкономические характеристики не изменяются. В то же время при метотрексат резистентности затраты вырастают пропорционально уменьшению QALY, т.е. в 15,11 раз, что отражено в табл. 4.

Таблица 4. Сравнительная CUR (руб.) для разных режимов базисной терапии ревматоидного артрита в течение 1 года (на 1200 чел.) с помощью шкалы SF-36 [56]

Оценка экономических параметров, связанных с качеством жизни, лечения препаратами базисной терапии РА, показывает, что метотрексат имеет преимущества перед лефлуномидом в случае метотрексат-чувствительности больных. В случае же метотрексат-резистентности (40% случаев), метотрексат уступает лефлуномиду по экономичности.

С другой стороны, известно, что в ряде случаев при неэффективности лефлуномида осуществляется его комбинирование с метотрексатом или переход на монотерапию метотрексатом. Поскольку утилитарная стоимость метотрексата ниже, чем у лефлуномида, данный сценарий в нашем экономическом анализе не рассматривался.

 

Рис. 2. Древо решений по сценарию 1.

*- затраты на лечение исследуемым препаратом; **- средний уровень пенсии по инвалидности в РФ за год; *** - материальный эквивалент недополученного общественного продукта; **** - стоимость препарата в комбинации. 

 

*- затраты на лечение исследуемым препаратом; **- средний уровень пенсии по инвалидности в РФ за год; *** - материальный эквивалент недополученного общественного продукта; **** - стоимость препарата в комбинации

 

Рис. 4. Древо решений по сценарию 3

*- затраты на лечение исследуемым препаратом; **- средний уровень пенсии по инвалидности в РФ за год; *** - материальный эквивалент недополученного общественного продукта; **** - стоимость препарата в комбинации. 

 

Рис. 5. Древо решений по сценарию 4

*- затраты на лечение исследуемым препаратом; **- средний уровень пенсии по инвалидности в РФ за год; *** - материальный эквивалент недополученного общественного продукта; **** - стоимость препарата в комбинации.

 

Рис. 6. Сводные результаты показателей «затраты-эффективность» лефлуномида, метотрексата и сульфасалазина для лечения РА

1. Лефлуномид (Арава) по совокупному показателю достижения ремиссии и значительного улучшения течения РА может быть рекомендован к активному применению (с учетом показаний и противопоказаний к назначению). Арава демонстрирует высокую активность как средство базисного лечения РА.

2. Арава удовлетворяет критериям хорошей переносимости и комплаентности, отмена препарата из-за симптомов непереносимости минимальна и ниже, чем при использовании метотрексата или сульфасалазина.

3. Показатель «затраты-эффективность» лефлуномида позволяет считать препарат экономически оправданным для лечения РА и использовать его в программах государственного возмещения льготным категориям граждан. По результатам фармакоэкономического моделирования, оценивающего перспективность применения препарата, стоимость стартовой монотерапии Аравой меньше, чем стоимость монотерапии метотрексатом или сульфасалазином в случае перехода из-за неэффективности этих средств на другие противовоспалительные препараты или комбинированную терапию. 

1. Yocum DE. T cells: Pathogenic cells and therapeutic targets in rheumatoid arthritis. Sem. in Arthritis and Rheum., 1999;29 (1):27–35.
2. Brredveld FC, Dayer J–M. Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2000; 59:841–849.
3. Chervinski HM, Coln Rg, Cheung P, et al. The immunosupressant Leflunomide inhibits lymphocyte proliferation by inhibiting pyrimidine biosynthesis. J Pharmacol. Exp. Ther. 1995; 275:1043–9.
4. Siemasko KF, Chong ASF, Williams JW et.al. Regulation of B cell function by the immunosuppressive agent leflunomide. Transplantation 1996; 61:635–42.
5. Manna SK, Aggarwal BB. Immunosuppressive leflunomide metabolite (A77 1726) blocks TNF–dependent nuclear factor–kB. Activation and gene expression. J. Immunol.,1999,162, 2095–2102.
6. Osiri M., Shea B., Robinson V. et.al. Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review and methanalysis. J. Rheum. – 2003;30;6:1182-1190.
7. Prakash A., Jarvis B. Leflunomide – a review of its use in active Rheumatoid Arthritis. Drugs 1999; 58:1137–1164.
8. Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология – практика приемлемых решений. Ред. В.Б.Герасимов, А.Л.Хохлов, О.И.Карпов – М.:Медицина, 2005. 352 с.
9. van der Heijden JW, Dijkmans BA, Scheper RJ, Jansen G. Drug Insight: resistance to methotrexate and other disease-modifying antirheumatic drugs from bench to bedside. Nat Clin Pract Rheumatol. 2007 Jan;3(1):26-34
10. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2000;343:1586–1593.
11. Doan QV, Chiou CF, Dubois RW. Review of eight pharmacoeconomic studies of the value of biologic DMARDs (adalimumab, etanercept, and infliximab) in the management of rheumatoid arthritis // J Manag Care Pharm. 2006;12(7):555-69.