Изыскание новых лекарственных средств

Главной задачей исследователей и разработчиков лекарственных средств является выявление заболеваний, в лечении которых существует острая необходимость, и в отношении которых имеются научные перспективы, позволяющие разработать соответствующие новые методы лечения с использованием новых лекарственных средств. Выявление таких научно-исследовательских перспектив, подкрепленных результатами научно-исследовательских работ, и определение среди них приоритетных направлений является важнейшей функцией проектных групп фармацевтических компаний.

Определение приоритетных и перспективных научно-исследовательских
направлений
 Для того чтобы  понять, как определяются приоритетные и перспективные научно-исследовательские направления, рассмотрим три основных положения:
• Критерии определения направления
• Философию "пристрелка по воротам"
• Комплексное планирование
Критерии определения направления
 На первом этапе выбора направления поиска главной задачей научных исследований, проводимых  фармацевтическими фирмами, является выявление уровня заболеваемости по следующим критериям:
• Острая медицинская необходимость
• Наличие возможности разработать новый или улучшенный курс лечения
• Предпосылки того, что предложенный лечебный курс терапии может принести ощутимую пользу пациентам и обществу
• Отработанная технология и необходимые знания для разработки нового и эффективного курса лечения

На втором этапе из определенного круга заболеваний выделяются терапевтические направления, максимально отвечающие следующим критериям:
• Медицинской необходимости: оценка существующих вариантов лечения
• Коммерческой привлекательности: уровень заболеваемость и расходы на лечение
• Возможность получения научно обоснованных данных о заболевании

Философия "пристрелка по воротам" 

В основе поиска исходных вариантов разработок лекарственных средств лежит философия, условно названная "пристрелка по воротам". Её смысл состоит в получении как можно большего количества потенциально оправданных исследовательских вариантов, поскольку степень расходования ресурсов в процессе исследований достаточно высока. Согласно этой философии, на любом этапе исследований желательно одновременно иметь несколько дополняющих друг друга направлений по изысканию лекарственных средств в той или иной конкретной терапевтической области. Например, при разработке лекарств для лечения сахарного диабета, могут одновременно осуществляться 4 или 5 различных проектов по изысканию лекарственного средства, так как слишком мала вероятность того, что один единственный проект увенчается успехом. Учитывается также то, что, возможно, для лечения заболевания потребуется несколько видов терапии. Такой комплексный подход имеет место, если организация разработчик строго привержена принципам науки и исследовательской практики и имеет достаточный финансовый потенциал, поскольку организация многоцелевых исследовательских работ требует значительных капиталовложений.

Комплексное планирование изыскания лекарственных средств

 Наиболее важной целью комплексного и управляемого процесса является согласованность взглядов ученых, осуществляющих поиск лекарственного средства, с тем, кто несет ответственность за разработку нового продукта. Персонал, осуществляющий маркетинговые оценки, расширяет знания о потребностях в новом препарате работников здравоохранения и пациентов, в то время как ученые получают данные о том, что реально можно получить в лабораторных и клинических научных исследованиях.

Комплексное планирование осуществляется в соответствии с критериями второго этапа отбора.

Рассмотрим их подробнее.

Медицинская Необходимость: Оценка Вариантов Лечения

Медицинская Необходимость
• Артриты
• Болезнь Альцгеймера
• ВИЧ-инфекция
• Диабет
• Злокачественные новообразования
• Сердечно-сосудистые заболевания
• Туберкулез

Возможность разработки лекарства

 Основным фактором, определяющим выбор направлений для проведения научных исследований по изысканию лекарственных средств,  является определение заболеваний, для лечения которых не существует удовлетворительных методов лечения. Для этого необходим значительный объем информации о патогенезе конкретного заболевания, чтобы дать реальный прогноз о потенциально эффективном курсе лечения и удовлетворить потребности врачей и пациентов. Например, механизмы выработки глюкозы при диабете  достаточно хорошо изучены для создания лечебных курсов, которые могут сдерживать развитие болезни,  но не могут вылечить диабет. Перспективной областью научных исследований может стать дальнейшее исследование известных механизмов патогенеза диабета с целью  создания более эффективной терапии - такой, которая бы действительно приостановила развитие болезни на более ранней стадии.

Факторы, определяющие медицинскую необходимость:
 Отсутствие удовлетворительных методов терапии
 Значительная база знаний относительно механизмов развития болезни
 В то время как часть средств, выделенных фармацевтической фирмой на научные исследования, тратится на поддержание сильных позиций в тех сегментах рынка, где компания является лидером, то другая часть вложений используется для финансирования исследований в слабо изученных  областях, что мотивируется потребностями здравоохранения. Для  того чтобы удерживать передовые позиции в изыскании новых лекарственных средств, фармацевтические фирмы изучают те области медицины, в которых открытия будут оказывать существенное влияние на общество в следующем десятилетии. Например, существует много интересных и перспективных новаторских направлений, исследуемых учеными, таких, в сфере лечении заболеваний инфекционной патологии, мочеполовой системы, генной терапии, онкологических заболеваний, терапии расстройств интеллекта, нарушений обмена веществ, заболеваний, связанных с возрастом и множество других.

 Коммерческая Привлекательность

 Для определения коммерческой привлекательности разработки учитываются:
• Уровень заболеваемости
• Величина расходов на лечение болезни.

Очень важно иметь представление о количестве пациентов, которым новый курс лечения в конкретной терапевтической области принесет пользу. Например, можно ожидать, что количество пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и артритом будет возрастать по мере того, как люди старше 65 лет будут становиться все более значительной частью населения планеты.

Величина расходов на лечение заболевания зависит от нескольких моментов. Необходимо принимать во внимание характеристику пациентов по возрастным группам, на которые рассчитано лекарственное средство. Например, если лекарство предназначено для пожилых людей, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы, учитывается возможность побочных эффектов при выведении препарата из организма. Для данной категории людей это будет иметь большое значение при разработке потенциального курса лечения. В перспективе это  окажет влияние на ход выполнения проекта по изысканию соответствующего лекарственного средства.

С точки зрения величины расходов на лечение, при выборе перспективных направлений исследования важным фактором является тяжесть заболевания. Тяжесть заболевания может быть определена как воздействие заболевания на Уровень Качества Жизни (Quality of Life/QoL), социальное обеспечение и медицинскую помощь. 

Уровень Качества Жизни

 Эксперты ВОЗ предложили следующее определения здоровья: "состояние полного физического, умственного и социального благополучия, а не только отсутствие болезни". Это определение послужило основой для формирования современных представлений о качестве жизни. Уровень Качества Жизни (QoL) включает следующие компоненты:
 функциональное состояние (работоспособность, толерантность к физической нагрузке, выполнение домашней работы),
 симптомы, связанные с заболеванием или его лечением (боль, отдышка, побочные эффекты лекарственных средств - тошнота, выпадение волос, импотенция, психические расстройства,
 социальная активность,
 половая функция,
 удовлетворение медицинской помощью и медицинским персоналом и т.д.

Возможные показатели Уровня Качества Жизни:

• Физическое состояние
• Эмоциональное состояние
• Чувство благополучия
• Чувство удовлетворения жизнью
• Интеллектуальная деятельность
• Социальная активность
• Степень удовлетворения социальной активностью

 Дополнительным фактором, который следует учитывать при оценке тяжести заболевания, является его воздействие на общество: например, финансовые затраты на госпитализацию и уход за больными, включая хронически болеющих. Стоимость курса лечения и медицинских услуг и т.д. Если существует возможность разработки лекарств, существенно снижающих тяжесть заболевания (путем повышения Уровня Качества Жизни (QoL)) или уменьшающих негативные последствия для общества (путем снижения затрат на медицинское обеспечение или получение хороших результатов за меньшую цену), тогда эта область является перспективной и открывает значительные возможности для проведения научных изысканий.

 Возможность Реализации Научных и Клинических Исследований

Необходимые критерии оценки реализации исследований:
 Уровень научных знаний о патогенезе заболевания
 Клиническая ценность
 Практическая целесообразность
 Ответ на вопрос: можно или нет обосновать и оценить в лабораторных условиях реальность того или иного научно-исследовательского направления, является ключевым при расстановке приоритетов в научных исследованиях. Например, еще несколько лет назад было недостаточно научных знаний об образовании и резорбции костей для лабораторной оценки адекватности лечения остеопороза. На современном уровне развития знаний о патогенезе остеопороза это возможно. Кроме того, существуют принципиальные проблемы, подлежащие рассмотрению при планировании клинических исследований. Например, будут ли иметь практическую значимость результаты клинических испытаний?

Исследования, необходимые для оценки нового лекарственного вещества, должны проводиться с учетом того, что сроки их выполнения влияют на их стоимость. В связи с этим надо иметь в виду, что предварительные клинические испытания не должны охватывать значительного количества испытуемых, поскольку это увеличивает сроки и стоимость работ, а также усложняет весь процесс исследований.

Определение приоритетов исследований

 Рассмотрение ключевых факторов определения приоритетов в научных исследованиях это динамичный процесс, который часто меняется в зависимости от различных обстоятельств. Например, за три или четыре года разработки лекарственного средства, могут появиться новые конкурентоспособные лекарственные препараты  или сообщения о новых научных открытиях, вызывающих необходимость переориентации приоритетов.

Таким образом, эффективное определение приоритетов в процессе научных исследований зависит от:
 полноты и точности анализа предмета исследования,
 существующих или потенциальных конкурентов, 
 реалистичной оценки тех подходов, с помощью которых можно разработать курс лечения новым терапевтическим методом, а также
 наличия информации о новых научных разработках.

Пути получения информации в областях, представляющих сферу научно-исследовательских интересов, различны и зависят от реальных возможностей: например, опубликованных данных, информации от конкурентов или из академической среды. Процесс определения приоритетов требует подключения к исследованиям  представителей различных областей знаний, а также специалистов-экспертов, хорошо информированных о состоянии фармацевтического рынка.

Маркетинговая информация относительно направлений изыскания новых лекарственных средств должна обеспечиваться маркетинговыми отделами или специалистами по фармрынку, которые имеют представителей в научно-исследовательских центрах.

Методы изыскания лекарственных средств Хотя существует возможность обнаружения лекарственных веществ в природе, тем не менее, современный процесс поиска лекарственных средств сосредоточен на создании искусственных веществ, которые разрабатываются и синтезируются в лабораториях.  Изыскание лекарственного средства часто начинается с идентификации рецепторов или ферментов, участвующих в патогенезе заболевания. Знание патогенетических механизмов развития болезни открывает возможности синтеза веществ блокирующих или потенцирующих определенные рецептор/фермент и оказывающих влияние на течение болезни.

Как только подходы к лечению заболевания обозначены,  открывается возможность поиска вещества, которое проявило бы желаемую активность. С помощью рационального проектирования, модельных технологий, а также применения принципов лекарственной химии  могут быть синтезированы, получены в чистом виде и описаны новые молекулярные структуры, которыми можно манипулировать для создания перспективных лекарственных веществ.

Уровень имеющейся информации о течении заболевания, лекарственных средствах, используемых для лечения, а также молекулярная структура равноценных или конкурирующих лекарственных средств оказывают влияние на выбор технологий для идентификации Лекарства-Кандидата,.

Ниже дан обзор ключевых технологий, используемых в процессе изыскания лекарственного средства, включая Просеивание с Высокой Пропускной Способностью (HTS-метод), Молекулярную Генетику, а также Рациональное Компьютерное Моделирование.

Эмпирический Подход к Идентификации Новых Веществ: Просеивание с Высокой Пропускной Способностью (HTS-метод) Сегодня HTS-метод (High Throughput Screening) повсеместно используется в фармацевтической индустрии для открытия новых лекарственных средств. В настоящее время  высокоскоростная технология применяется не только для сортировки и тестирования лекарственных веществ на активность, но и для синтеза новых соединений. Благодаря использованию робототехники многие фармацевтические фирмы обладают мощностями для синтеза тысяч компонентов в год. Эмпирический подход HTS к изысканию лекарственных средств согласуется с философией "пристрелки по воротам" и как было показано выше, чем больше лекарственных веществ просеивается, тем больше вероятность идентификации нужного активного компонента.

Эмпирическое Конструирование.

С целью определения активности вещество синтезируется в большом количестве, применяются высокоскоростные компьютерные технологии для быстрого просеивания сотен тысяч химических соединений.

Изначально, HTS – это процесс, состоящий из двух этапов. На  первом этапе производится идентификация потенциального  лекарственного вещества, называемого “ведущим” соединением, которое обладает желаемой биологической активностью (например, способностью воздействовать на рецептор).  Второй этап заключается в изменении молекулярной  структуры “ведущего” соединения для повышения желаемого уровня биологической активности.

 На первом этапе HTS молекулы вещества синтезируются, и накапливаются  в достаточном количестве. Например, предназначенный для изучения, фермент или рецептор. Затем разрабатывается тест, который показывает, вступает или нет потенциальное  лекарственное вещество в специфическое  взаимодействие  с предназначенной для исследования молекулой, проявляя необходимую активность (например, торможение или стимуляция специфических рецепторов).

С помощью высокоскоростной компьютеризованной технологии сотни тысяч веществ проверяются  на активность относительно исследуемой молекулы, предназначенной для взаимодействия. На многих фармацевтических фирмах имеются библиотеки сотен тысяч веществ, синтезированных учеными за многие годы. Кроме того, научно-исследовательские учреждения имеют автоматизированные библиотеки веществ и возможность закупать вещества из других источников.

Из тысяч протестированных лекарственных веществ только отдельные соединения проявляют необходимую активность относительно предназначенной для исследования  молекулы. Затем начинается второй этап процесса. Разные специалисты,  в том числе  лекарственные химики и биологи, включаются в важный и многократный  процесс проектирования новых  лекарственных веществ, основанных на ведущих соединениях, осуществляя синтез, биологическое тестирование, оценивая результаты, проектируя, повторно синтезируя и снова тестируя. Этот многократный  процесс, имеющий целью разработать основанные на ведущих соединениях вещества, называют Моделирование  Структурной Активности (Structure Activity Relationships/SAR). Моделирование Структурной Активности (SAR) относится к области лекарственной химии, в которой  химики  вместе с биологами проводят тестирование, изменяют  структуру молекулы, оценивают  результаты и повторно тестируют с целью получения максимальной активности у какой-либо химической структуры.

 В конечном итоге целью процесса Моделирования Структурной Активности (SAR)
является создание вещества, обладающего высочайшим уровнем активности при  минимальных побочных реакциях

В связи с тем, что процесс SAR  был значительно усовершенствован, последующие шаги на пути изыскания лекарственных средств предполагают конструирование одного сильнодействующего селективного вещества, которое сочетает необходимые лекарственные свойства, с химической стабильностью, растворимостью и хорошим всасыванием. Эти последние шаги требуют огромных научных усилий для оптимизации поиска конечного Вещества-Кандидата путем увеличения потенциала и селективности по отношению к исследуемой молекуле, а также одновременному формированию полезных свойств лекарственного средства. В конечном итоге целью данного процесса является создание вещества, которое бы имело высочайший уровень активности при  минимальных побочных реакциях. Более подробно метод Моделирования Структурной Активности (SAR) будет рассмотрен ниже.  

HTS-процесс создает резерв близких по структуре веществ, которые служат дублирующими соединениями. Если во время дополнительных испытаний отобранного соединения выявляются серьезные проблемы, например, отсутствие стабильности или слабая абсорбция, их могут подвергать дальнейшему тестированию.  Данная технология может также быть использована для проведения множества  ранних доклинических испытаний лекарственных веществ.

Молекулярная Генетика В процессе изыскания лекарственных средств широко используются  технологии генной инженерии, рекомбинантных ДНК  и молекулярной биологии. Эти  приемы позволяют ученым клонировать гены, кодирующие выработку нужных ферментов или рецепторов, которые они намереваются блокировать либо модулировать. Исследователи, таким образом,  имеют возможность изучать значительное количество образцов клеточных культур, чтобы тестировать их в отношении исследуемых соединений на искусственных питательных средах.

Ученые используют эти приемы и в автоматизированных лабораториях по расшифровке нуклеотидных последовательностей, где они могут  идентифицировать структуру известных генов. Затем, сравнивая нуклеотидные последовательности неизвестных генов известными, исследователи могут сделать заключение о структуре и функции генов.  Использование высокоскоростных технологий в автоматизированном процессе расшифровки последовательностей генов представляет высокоэффективный инструмент для построения сложных моделей явлений, которые могут быть использованы для понимания и расшифровки отдельных звеньев патологических процессов. Полученная информация используется в дальнейшем.

Технологии Молекулярной Генетики
используется учеными с целью идентификации
и/или клонирования генов, кодирующих выработку
фермента или рецептора.

Тестирование человеческих клеток, в противовес клеткам животных, имеет два преимущества. Получение соединений с желаемой степенью активности по отношению к человеческим образцам на ранних стадиях исследования экономит годы работы и значительные материальные ресурсы благодаря снижению числа Лекарств-Кандидатов, которые все равно будут отвергнуты на более поздних этапах процесса. Использование человеческих клеток  позволяет точнее идентифицировать подтипы рецепторов, ограничивая, таким образом, область возникновения побочных эффектов, вызываемых определенным лекарственным средством.

Планируется, что геном человека будет изучен в течение ближайших нескольких лет. Благодаря этому станет возможной идентификация генов, ответственных за то или иное заболевание. Получение этой информации представляет собой всего лишь первый шаг к познанию природы развития болезней до того, как планировать подходы к изысканию лекарственного средства. Ученым предстоит выяснить генетические коды, ответственные за синтез определенных протеинов, и выяснить их функции.  Полное осмысление потенциалов таких подходов требует многих лет разработки, и научно-исследовательские организации уже ведут разработки в этой области, используя свои программы и ряд программ своих стратегических партнеров.

Рациональное Компьютерное Конструирование Новых Веществ

 
 Ученые, занимающиеся разработкой новых лекарственных средств во многих странах, пытаются усовершенствовать процесс синтеза новых лекарств при одновременном снижении затрат и материальных ресурсов.

Рациональный Метод Компьютерного Конструирования.

Создается 3-х мерная компьютерная модель объекта, а также применяется компьютерное моделирование для формирования молекул на месте проведения исследования

Одним из самых дорогих и трудоемких является поиск нового химического вещества, затраты на него настолько велики, что могут достигать половины общих затрат. Вот почему главные усилия направлены на ускорение и удешевление поиска биологически активных молекул, с нужной фармакологической активностью. В основе поиска лежит процесс синтеза фармакологически-активных соединений, который, как правило, проводится путем скрининга гомологичных соединений известной группы препаратов и отбора перспективных кандидатов. Поиск предусматривает получение большого числа соединений с близкой активностью, проведение длительных и дорогих биологических и фармакологических испытаний. При этом, исследователь замкнут в кругу представлений о структуре нового лекарства как представителя уже известной фармакологической группы. Этих недостатков можно избежать, применив при поиске новых химических веществ метод компьютерного конструирования  и анализа.

Быстрое развитие компьютерной техники За последнее десятилетие позволило резко сократить расходы и ускорить поиск новых лекарств за счет введения методов предварительного компьютерного конструирования. Метод в значительной мере позволяет уменьшить число "холостых" синтезов веществ и их биологических испытаний. В настоящее время в данной области произошла интеграция в новое направление различных концепций - Рациональное Компьютерное Конструирование Лекарств. Основной задачей компьютерного конструирования лекарств является сокращение и удешевление затрат при создании новых лекарственных соединений.

Термин Рациональное Компьютерное Конструирование (Rational Design Approach) используется для описания полного процесса создания нового химического вещества, обладающего желаемым эффектом (например,  вещества, которое бы соединялось  с определенным рецептором таким образом, чтобы стимулировать или блокировать его активность). Ученый, благодаря пониманию и знанию ключевых структурных особенностей рецепторов, может оптимальным образом спроектировать лекарственные вещества, на которые уже известна реакция определенных рецептор.

Химическая структура фермента или рецептора может быть определена при помощи таких технологий, как кристаллизация  или метод воспроизведения структуры посредством   Ядерно-Магнитного Резонанса (ЯМР). Затем структура воссоздается на компьютере в трехмерном изображении, а Технологии Компьютерного Конструирования (Computer Assisted Design/CAD) используются для построения новых молекул, которые теоретически должны обладать способностью вступать во взаимодействие с ферментом или рецептором. Эти теоретические предсказания молекулы синтезируются, и оцениваются в эксперименте. В отдельных случаях, когда элементы структуры рецептора уже известны, информация может быть полезной при компьютерном моделировании взаимодействия процесса.

Процесс рационального конструирования зависит от умения  использовать информацию о молекулярном строении рецептора, который представляет собой мишень в предлагаемом лечении данным лекарственным средством. Только 10 % общего числа  объектов, которые ученые хотели бы исследовать, могут быть изучены при помощи  методов, основанных на моделировании рецепторов с заранее известной структурой. Рациональное конструирование не может быть применено во всех случаях разработки лекарственных средств. Обычно процесс конструирования и синтеза неизвестных химических веществ, потенциально способных проявлять биологическую активность, основывается на интуиции и опыте химика-медика.

По своей сути этот метод является статистическим и в значительной мере опирается на современные компьютерные базы данных описывающие структуру лекарственных соединений и биологическую активность. Метод позволяет провести оценку фармакологической активности проектируемых соединений или предсказать структуру нового вещества-гомолога с нужными свойствами, исходя из имеющихся в базе данных. Эти системы используются в современной фармакологической науке около 10-15 лет.

В последние годы компьютерные программные комплексы, использующие методы типа SAR, превратились в сложные аналитические системы, выполненные в виде экспертных систем. Они имеют в своем составе обширные базы данных, содержащие экспериментальную информацию о взаимосвязи "структура-активность", и базы, описывающие определенные правила и выявленные закономерности.

После того, как химическое вещество спроектировано,  синтезировано, выделено в чистом виде и охарактеризовано, наступает время оценки биологической активности вещества. Например, методы генной инженерии могут дать возможность использования конкретных субстратов (рецепторов) для  тестирования новых соединений. Следует добавить, что технология HTS или другие технологии скрининга на искусственных средах могут быть использованы для определения активности потенциальных лекарственных средств.

Доклиническое тестирование Как только перспективное химическое соединение синтезировано, а его свойства описаны,  Вещество-Кандидат оценивается доклиническим тестированием на пригодность для использования в качестве лекарственного средства. Как было сказано выше, если новое перспективное химическое соединение идентифицировано, оно оформляется как Сигнальная Заявка на Вещество-Кандидат (CAN англ). Исследовательская группа по разработке Вещества-Кандидата рецензирует имеющуюся информацию о перспективном веществе. Если получены многообещающие результаты, то лекарственное средство допускается к разработке.

Перед тем, как разрешительные инстанции одобрят испытания нового лекарственного вещества на человеке, оценивается его безопасность, путем доклинического тестирования.

Эти основные тесты предназначены для оценки фармакологических и токсикологических свойств препарата. Чаще всего они проводятся на лабораторных животных с целью проверки Вещества-Кандидата на соответствие требованиям регулятивных инструкций, установленных законом. Во время тестирования примерно половина Веществ-Кандидатов, по различным причинам отбраковывается. Обычно из-за низкой стабильности, мутагенности или тератогенности.

Прежде чем приступить к тестированию на людях, организации-разработчики лекарственных средств должны предоставить регулятивным органам информацию о результатах доклинических исследований нового химического соединения, а именно:
• Описание процесса химического синтеза, включая данные  о структуре и чистоте препарата.
• Фармакологический профиль лекарственного средства, включая фармакокинетические  характеристики и данные о биологической активности и перспективности использования препарата.
• Результаты острой и хронической токсичности  лекарственного средства в эксперименте не менее двух видах экспериментальных животных (особях мужского и женского пола). Эти данные должны быть получены при изучении токсичности  в течение 2 -12 недель с ежедневным введением препарата в дозе, адекватной предполагаемой дозировке на людях.

• Характер, выраженность и продолжительность фармакологического действия.
• Частота и степень тяжести побочных эффектов.
• Скорость развития эффектов.
• Обратимость эффектов.
• Продолжительность эффектов.
• Дозозависимость эффектов.

С момента утверждения лекарственного вещества для разработки, и в процессе тестирования на безвредность на животных, доклиническое исследование обычно продолжается от 1 до 3 лет, в среднем 18 месяцев. Важно отметить, что тестирование на животных выходит за рамки доклинических исследований.  Более длительное и узконаправленное изучение вещества  на животных включают в себя анализ канцерогенности и долгосрочные исследования на безвредность. Естественно, что  негативные результаты, полученные на более поздних этапах изучения, требуют безусловной приостановки дальнейшей клинической разработки лекарственного средства.

Доклинические исследования на животных лекарственного средства включают в себя экспериментальную фармакологию, изучение фармакокинетики, метаболизма и токсичности.

Экспериментальная фармакология изучает фармакологические свойства исследуемого вещества и,  если возможно, его основных метаболитов. Исследуют специфическую активность препарата (например, эффективность при экспериментальной патологии, лиганд-рецепторное взаимодействие и специфичность действия), а также дают оценку безопасности в специальных экспериментах для изучения фармакологических эффектов, выходящих за рамки планируемых терапевтических показаний. Изучается воздействие вещества на основные физиологические системы, включая нервную,  костно-мышечную, мочеполовую и сердечно-сосудистую.

Фармакокинетика и метаболизм.

Изучается фармакокинетика, биотрансформация и распределение исследуемого вещества в тканях животных. Характеризуется всасывание, местная и системная биодоступность изучаемого вещества и его метаболитов. Фармакокинетическая информация относительно исследуемого вещества включает  данные о всасывании, распределении, связывании с белками и выведении. Проводятся специальные исследования метаболизма для определения Константы скорости Элиминации (Kel), Абсорбции (Ka) и Экскреции (Kex), которые характеризуют соответственно скорость выведения препарата из организма путем биотрансформации, скорость его поступления из места  введения в кровь и скорость выведения с мочой, калом, слюной и др.  

Также изучаются: Период полувыведения, Период Полуабсорбции, Период Полураспределения, Кажущаяся начальная концентрация, Равновесная концентрация (минимальная и максимальная), Объем распределения препарата, Общий Клиренс препарата, Площадь под кривой  "концентрация-время", Абсолютная и Относительная биодоступность.

Токсикология.

Изучение токсичности вещества на животных требуется для идентификации и измерения кратковременного и долговременного токсического действия лекарственного средства, включая:
• Обратимость токсических эффектов и сфера их распространения в организме;
• Воздействие лекарственного средства на репродуктивную способность животного (репродуктивная токсичность);
• Влияние лекарственного средства на наследственный аппарат (генотоксичность, мутагенность).

Спектр исследований токсических эффектов включает:
• Токсичность при однократном приеме;
• Токсичность при многократном приеме;
• Канцерогенность;
• Токсичность при местном применении (местно-раздражающее и аллергизирующее действие);
• Репродуктивная токсичность;
• Генотоксичность (мутагенность).

Получение Разрешения  на Испытания на Людях 

Практически во всех развитых странах созданы специальные административные органы, регулирующие клинические испытания, медицинское применение и контроль за нежелательными побочными эффектами новых лекарственных средств. В России таким органом является - Государственный центр экспертизы и контроля лекарственных средств Минздрава России, в США - Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными веществами (FDA), в Европе - Европейское управление по контролю за новыми веществами для людей  (АНГЛ расшифровка EMEA), в Великобритании - Комитет по оценке безопасности лекарственных средств, в Канаде - Отдел охраны здоровья в департаменте национального здравоохранения и благосостояния, в Швеции - Отдел и управление по лекарственным средствам Национального управления здравоохранения и благосостояния. Этими государственными органами разработаны и утверждены правила, регламентирующие порядок клинических испытаний и регистрации новых лекарственных препаратов. Правила в каждой стране различны. Общим для них является необходимость доказательства безопасности и терапевтической эффективности препарата, а также возможность проведения контроля  качества. Обычно в эти регулятивные органы разработчики направляют Заявку на новое экспериментальное вещество (NDA в США ИЛИ В ЕВРОПЕ).

Заявка на новое экспериментальное вещество обычно состоит из нескольких разделов и включает:
• информацию о химическом составе лекарственного средства
• отчет о результатах доклинических исследований
• процедуры получения вещества и контроль качества, на производстве
• любую другую имеющуюся информацию, в том числе любые клинические данные из других стран, если таковые имеются
• описание Протоколов (Программ)  предлагаемых клинических испытаний

Испытания на людях можно начинать, если соблюдены следующие требования:
• представленная информация о доклинических испытаниях доказывает, что данное лекарственное средство может применяться для лечения заболевания;
• клинические испытания адекватно разработаны и могут дать достоверную информацию об эффективности и безопасности лекарственного средства;
• имеются основания считать, что лекарственное вещество достаточно безопасно для  испытаний на людях
• предлагаемые клинические испытания не подвергают испытуемых ненужному риску.
 

Ограниченное Число Лекарственных Веществ        Успешно  Проходит   Доклинические Испытания
Как показано на рисунке, из сотен тысяч химических соединений, протестированных в начале процесса по изысканию лекарственного средства, только 10 – 20 соединений в год будут подвергнуты дальнейшей разработке. Из них только 5 – 10 переходят в следующую стадию разработки лекарственного средства (первая фаза клинических испытаний).

 Независимо от того, было ли лекарственное средство открыто самой фармацевтической фирмой или на его производства получена лицензия у другой компании, оно проходить доклинические испытания, а их результаты предоставляются в соответствующие разрешительные инстанции. Только после этого  можно начинать испытания нового лекарства на людях.