.png)
Иммунобиологические препараты. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики
- Библиотека /
-
8656
Темпы развитие фармацевтической индустрии во многом связаны с динамикой основных эпидемиологических показателей – рождаемость, смертность, продолжительность жизни и т.д. Переосмысление патогенеза ряда заболеваний и успехи клинической медицины по выявлению пациентов с ранее не диагностированными патологиями формируют новое поле для исследователей и разработчиков в области фармакологии и фармации. Во второй половине XX в по мере широкого внедрения концепции «доказательной медицины» стало очевидно, что препараты, созданные путем традиционного химического синтеза, обладают ограниченной клинической эффективностью. Биотехнологию в связи с этим рассматривают как альтернативный метод разработки и производства ЛС, способный изменить негативные тенденции в здоровье популяции.
Биотехнологии подразумевают использование микроорганизмов, растений и животных для получения требуемых субстанций. Биотехнология является одновременно научной дисциплиной, объединяющей физику, химию и биологию, а также отраслью производства, реализующей научные разработки в промышленных масштабах. Раздел биотехнологии, относящийся к биофармацевтике, занимается изучением биологических продуктов, обладающих терапевтическим потенциалом, и способов их создания. FDA разделяет понятия классических ЛС и иммунобиологических препаратов (ИБП) и определяет последние как вирусы, токсины, антитоксины, препараты плазмы и их аналоги, используемые для профилактики и лечения заболеваний и травм у человека. К основным биотехнологическим приемам актуальным для фармакологии и фармации относятся микробиологический синтез, генная инженерия и клеточная инженерия.
ИСТОРИЯ
Первым биотехнологическим продуктом, совершившим революцию не только в фармакологии, но и в клинической медицине стал пенициллин, полученный в 1940 году в культуре плесневых грибков рода Penicillium. Первенство среди генно-инженерных препаратов, дошедших до промышленной стадии, принадлежит инсулин. В 1982 году компания Эли Лили начала производство рекомбинантного инсулина (Хумулин), в процессе получения которого в клетку микроорганизма (E.coli) встраивалась молекула человеческой ДНК, ответственная за синтез инсулина. C 80-х гг биотехнология претерпела существенные метаморфозы, связанные с появлением в 90-х гг инновационых препаратов интерферона и интерлейкинов, а в 2000 г. моноклональных антител. Достижения клеточной инженерии позволяют создавать лекарственные средства, не только используя клеточные культуры про и эукариотических клеток, а также с применением трансгенных животных.
Ярким примером, демонстрирующим развитие биотехнологий, является история разработок компании Genentech.
Разработка технологии производства гуманизированных моноклональных антител, производимых путем слияния фрагментов мышиных и человеческих антител, позволило в 2004 году компании Genentech впервые зарегистрировать для клинического применения и начать промышленный выпуск ингибитора ангиогенеза - препарата Бевацизумаб (Авастин) для терапии колоректального рака. Предполагается, что в 2007-08 гг данный препарат получил статус «блокбастера».
МЕСТО ИБП В СОВРЕМЕННОЙ МЕДИЦИНЕ
Успех биотехнологий как самого динамически развивающегося раздела фармацевтической индустрии базируется на настоящем триумфе фундаментальной науки. Революционные научные достижения позволили повлиять на клинические подходы к ряду патологий, эффективная фармакотерапия которых была ранее не возможно. Область применения уже зарегистрированных, например, в США иммунобиологических препаратов характеризуется широчайшим спектром таких жизнеугрожающих состояний как ВИЧ, злокачественные новообразования различной локализации, рассеянный склероз, неспецифический язвенный колит, ревматоидный артрит и т.д.
Отмечается, что только 8% препаратов, полученных традиционными способами и дошедших до стадии клинических испытаний в период 1996-1998 гг, попали на рынок. В тоже время за тот же период этот показатель для иммунобиологических препаратов составил 37%. В 2004 году в стадии разработки находилось 324 таких препарата, а в 2006 году уже 418 ЛС. При этом список, разрешенный к применению FDA, также расширился со 108 до почти полутора сотен препаратов. К 2010 году почти половина из всех новых ЛС будут принадлежать к группе ИБП. По некоторым данным совокупный рынок терапевтических протеинов в 2005 году оценивался в 51 млрд долл США, в то время как к 2010 прогнозируется рост до 87 млрд долл США (Kalorama Informations Research). Рост данного сегмента в 2005 году превышал рост всей фармацевтической индустрии почти в 3 раза. Объяснение подобных тенденций кроется не только во внутреннем потенциале биотехнологий, но и в особых условиях, созданных регуляторными органами, для компаний производителей ИБП. Биотехнологический сектор лидирует по числу одобренных к применению новых субстанций, в то время как количество биодженериков на рынке незначительно. Создание «сиротских» лекарств с применением биотехнологий позволило некоторым компаниям сформировать своеобразную монополию в некоторых сегментах, что значительно повышает интерес инвесторов к ИБП. Демонстративным является пример компания Genentech, в портфеле которой целая серия препаратов моноклональных антител (ритуксан, авастин, герцептин), вошедших последние годы в стандарты лечения рака молочной железы, колоректального рака, неходжкинской лимфомы.
В тоже время увеличение объема применения ИБП сопровождается значительным ростом затрат на лечение. Применение при ревматоидном артрите только препарата Ремикейд составляет 14-16 тыс. долл в год. Применение дротрекогина альфа (Зигрис, Эли Лилли), привело к снижение абсолютной смертности пациентов с тяжелым сепсисом на 6% в исследовании PROWESS и, несмотря на стоимость, послужило поводом к внедрению препарата в клиническую практику (до 15 тыс. долл США на пациента). Однако государственные и негосударственные фонды в разных странах идут на подобного рода расходы, принимая во внимания влияние на выживаемость и профиль стоимость-эффективность.
Таблица 1. Примеры биотехнологических препаратов, ставших доступными для пациентов в 2004-2006 гг
Препарат | Производитель | Категория продукта | Показания | Год регистр. FDA |
Авастин™ бевацизумаб (зарегистрирован в РФ) | Genentech, США | Моноклональные антитела | Комбинация с 5-фторурацилом в качестве терапии метастатического колоректального рака | 2004 |
Биетта™ экзенатид | Amylin Pharmaceuticals (США) и Eli Lilly (США) | Синтетический аналог протеина, который содержится в слюне гигантской ящерицы Gila Monster | Лечение сахарного диабета 2 типа | 2005 |
Экзубера® Инсулин в виде порошка для ингаляций | Nektar Therapeutics (США) и Pfizer (США) | Рекомбинантный белок | Лечение сахарного диабета 1 и 2 типа | 2006 |
Энбрел® Этанерцепт | Amgen (США) и Wyeth (США) | Рекомбинантный растворимый рецептор | Тяжелый ревматоидный артрит Активный ювенильный ревматоидны артрит псориартический артрит анкилозирующий спондилит псориаз | 1998 1999 2002 2003 2004 |
Макуген® пегаптанид | Pfizer (США) | Фактор роста | Лечение возрастной сосудистой макулярной дегенерации | 2004 |
Мабтера® ритиксимаб (зарегистрирован в РФ) | Genentech (в РФ представлена Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.) и Biogen (США) | Моноклональные антитела | лечение CD20-позитивных B-клеточных неходжкинских лимфом; препарат выбора при лечении неходжкинских лимфом в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами терапия ревматоидного артрита в сочетании с метотрексатом | 2001 2006 2006 |
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ФАРМАКОДИНАМИКИ ИБП
Исследования в области продуктов биотехнологий привели к трансформации классических взглядов на фармакокинетику и фармакодинамику.
ИБП могут быть представлены следующими классами:
• Продукты, получаемые из донорской крови
• Вакцины
• Белки человеческого, животного и растительного происхождения
• Рекомбинанты, включая моноклональные антитела, цитокины, факторы роста
• Нуклеиновые кислоты и генотерапия.
Изучение ИБП проводится с использованием основных принципов фармакокинетики и фармакодинамики. Ключевые отличия между продуктами химического синтеза и биотехнологическими ЛС заключены, прежде всего, в их структуре. Иммунобиологические субстанции – это почти всегда белки, различие с традиционными синтетическими соединениями которых обусловлены высокой молекулярной массой. С другой стороны, ИБП часто идентичны эндогенным субстанциям, что вносит дополнительные отличия от классических ЛС. Подобные особенности требуют новых методов фармакокинетического и фармакодинамического исследований, разработки аналитических методик, внесение изменений в стандартные протоколы клинических испытаний.
Таблица 2. Основные отличия между биотехнологическими препаратами и ЛС, полученными традиционными путями
Молекулы с низким молекулярным весом | Иммунобиологические препараты |
Химически синтезированные молекулы | Продукты биотехнологий |
Стабильные и нечувствительны к нагреванию | Нестабильны при нагревании |
Химически гомогенны, высокая чистота, стандартизованы | Часто представляют химически гетерогенную смесь молекул сложную для стандартизации |
Быстро достигают системного кровотока через капилляры | Молекулы более 15-20кДа проникают в кровоток через лимфатическую систему. Подвержены протеолизу в процессе проникновения в кровоток |
Возможен как оральный, так и парентеральный способ назначения | Обычно вводятся парентерально |
Распределение по органам и тканям | Распределение ограничено плазмой и/или внеклеточной жидкостью |
Метаболизируются в неактивные и активные метаболиты | Катаболизируются до эндогенных аминокислот |
Наблюдается специфическая токсичность, несвязанная с фармакодинамическими свойствами | Токсичность вызвана фармакодинамическими эффектами и биологическими свойствами |
Обычно не иммуногены (мол.масса до 5 кДа) | Иммуногены (мол.масса более 10 кДа) |
Единый метод для оценки фармакокинетических параметров (масспектрометрия) | Несколько аналитических методов для оценки фармакокинетики |
ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ИБП
Для клинического применения созданы ИБП преимущественно с парентеральным путем введения, что обусловлено их строением и низкой системной биодоступностью при оральном назначении. Из широко используемых пептидов примером служат такие рекомбинанты, как тканевой активатор плазминогена (Альтеплаза) и эритропоэтин (Эпоэтин) для внутривенного введения. В определенных ситуациях подкожное или внутримышечное введение может оказаться предпочтительней, как в случае с инсулин длительного действия, когда целью терапии является равновесная концентрация. При этом молекулы величиной более 16 кДа абсорбируются в кровоток через лимфатические сосуды, а меньшего размера через кровеносные сосуды. Данный факт особенно важен при необходимости достижения высоких локальных концентраций в лимфатической системе. Так, подкожное назначение в амбулаторных условиях комбинации рекомбинантных пептидов интерлейкина-2 и интерферона альфа-2а столь же эффективно при метастатическом раке почки, что и агрессивная внутривенная терапия в стационаре. Инновационным путем введения для ИБП стал ингаляционный. В 2006 году впервые зарегистрирован рекомбинантный препарат инсулина (Экзубера) для ингаляционного применения, характеризующийся быстрым наступлением эффекта и коротким периодом действия по сравнению с традиционным инсулином.
Необходимо отметить влияние пути введения на выраженность иммуногенных свойств белковых препаратов. Внутрисосудистое введение является более слабым стимулом для иммунной реакции на препарат, чем подкожное, что связывают с образованием агрегатов в месте инъекции.
Характер распределения ИБП в организме также обладает рядом отличительных особенностей. Прежде всего, объем распределения ИБП практически равен объему внеклеточного пространства в связи с низкой липофильностью и крупной молекулярной массой. В результате проблемы аккумуляции в тканях и длительного выведения для ИБП не существует. При внутривенном введения распределения ограничено двумя пространствами (компартментами) – внутрисосудистое плюс интерстициальное тканей с хорошей перфузией (почки и печень) и интерстициальное тканей с плохой перфузией (кожа). Например, для эпоэтина-альфа Vd = 0.59 кг/л, у тенектеплазы достигает 4.2-6.3 л, что в целом равняется объему плазмы, составляющему 3-8л (в пересчете на 70 кг).
В отличие от классических препаратов у ИБП распределение, элиминация и фармакодинамика тесно связаны между собой. Низкий Vd не означает низкие концентрации в периферических тканях, так как прохождение через билипидные мембраны даже гидрофильных соединений может опосредоваться специфическими рецепторами и переносчиками.
Традиционный двухфазный путь биотрансформации в печени, свойственный классическим препаратам, в данной ситуации менее актуален. Ключевыми эффекторными структурами, определяющими фармакокинетику ИБП в печени являются компоненты ретикуло-эндотелиальной системы и купфферовские клетки. В связи с этим, например, исследования взаимодействия ИБП на уровне цитохрома Р450 не проводятся.
Роль традиционных неметаболических путей элиминации ИБП зависит от размера молекулы. Если размер не превышает 60кДа, то ренальная экскреция вполне актуальна для таких молекул, как интерлейкин-2, моноцитарный фактор роста, интерферон-альфа. Обычно после фильтрации и реабсорбции различные механизмы ведут к гидролизу белка до аминокислот. Молекулы типа тканевого активатора плазминогена, попадают в гепатоциты за счет рецептор-опосредованного транспорта. Печеночный клиренс также небольших молекул обеспечивается после захвата гепатоцитами и протеолиза соответствующими ферментами.
В процессе биотрансформации и элиминации на первый план выходят разнообразные пептидазы и протеазы, обеспечивающие клиренс белков, а скорость деградации может даже превосходить показатель сердечного выброса (3-5 л/мин). Характерной фармакокинетической особенностью ИБП является элиминация посредством взаимодействия с клеточной мишенью. Если число таких мишеней сравнимо с количеством молекул ИБП, то данный путь утилизации может играть доминирующую роль. При этом подобная элиминация не является органоспецифической и может осуществляться в любом месте. Более того, фармакокинетика и фармакодинамика становятся в этой связи взаимозависимыми процессами. В то время как в традиционной ситуации концентрация ЛС зависит от фармакокинетических характеристик и определяет выраженность эффекта, ИБП одновременно подчиняются зависимости концентрация-эффект, числу фармакологических мишеней и выраженности внутриклеточных процессов. Следствием подобных закономерностей является нелинейная фармакокинетика ИБП, требующая особого подхода к подбору доз.
ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОДИНАМИКИ ИБП
Введение ИБП вызывает определенный специфический биологический ответ в организме несколькими путями:
• Нейтрализация терапевтической мишени
• Активация рецептора
• Доставка токсинов к специфическим клеткам
• Структурное и функциональное модулирование терапевтической мишени
С одной стороны, концентрация ИБП в области рецептора определяет выраженность фармакологического эффекта и характеризуется линейной зависимостью. С другой стороны, ряд фармакологических моделей описываются более сложными отношением между концентрацией и эффектом. Учитывая особые свойства ИБП, фармакокинетический-фармакодинамический анализ позволил выявить парадоксальные взаимоотношения концентрация- эффект.
Сравнительные исследования фармакокинетики инсулина при различных способах введения выявили существенные различия в фармакодинамики, суррогатным биомаркером которой была концентрация глюкозы. Фармакокинетические кривые разных форм инсулина не были одинаково пропорциональны колебаниям уровня гликемии. Однако если при анализе учитывались фармакокинетические особенности препаратов, то характер динамики глюкозы был схож. Другими словами, адекватный подбор схем дозирования ИБП возможно только при комплексной оценке фармакокинетики и фармакодинамики.
БИОДЖЕНЕРИКИ
В случае классических препаратов применение облегченных требований к клиническим испытаниям дженериков (воспроизведенные ЛС) возможны на основании химического и структурного анализа. Основными требованиями к таким ЛС являются химическая, фармацевтическая и терапевтическая эквивалентность аналогам. Существующие законы позволяют регистрацию дженериков при условии доказанной в клинических исследованиях биоэквивалентности с препаратами-аналогами. FDA при этом принимает ссылки на данные по эффективности и безопасности брэнда (акт Хэтч-Ваксманана, 1984г). Более того, законодательство США (статья 505.b.2) не требует абсолютной биоэквивалентности, так как разрешает изменять дозировку брэнда и предлагать новую схему введения для дженерика. В последнем варианте компания-разработчик обязана провести клинические испытания, предусматривающие доказательства эффективности и безопасности вносимых изменений. В случае ИБП ситуация с дженериками остается неоднозначной, так как существует только три группы препаратов – инсулин, гормон роста и эритропоэтин, для которых при регистрации разрешено использовать данную статью.
Таким образом, даже в США не существует стандартов регистрации биодженериков для большинства ИБП. Проблема с созданием биодженериков заключается в крайне сложной оценке идентичности основного и воспроизведенного препарата. Учитывая комплексность биофармацевтических продуктов, установление химической эквивалентности практически невозможно. Кроме того, чистота продукта, конформация белка, степень гликозилирования зависят от технологии изготовления ЛС. Появление, например, даже одного дополнительного гликозилированного участка может непредсказуемо отразиться на профиле эффективность-безопасность. В связи с этим некоторые исследователи к двум аналогичным препаратам применяют термин терапевтически-эквивалентные ИБП, а в Европейском союзе – биоидентичные препараты или ИБП второго поколения.
Регистрация дженериков разрешена только после окончания срока патентов на препарат-брэнд, составляющий обычно 20-25 лет (таблица ). Однако свойства ИБП во многом определяются производственным процессом, который является уникальным у каждого производителя. Коммерческие и технологические секреты производителей не позволяют начать выпуск биодженериков другими компаниями, а ограничения при регистрации позволяют сохранять определенную монополию при выпуске оригинальных ИБП даже после окончания срока действия патентный защиты.
Создание и разработка дженериков или воспроизведенных препаратов преследует за собой цель уменьшить затраты на лечение и сделать доступными для массового потребители дорогие лекарственные средства. В связи с этим в начале 2000 г. была сформулирована стратегия по разработке и внедрению биодженериков, призванная сбалансировать затраты и сделать доступными высокие технологии значительному кругу пациентов (Rep. Henry Waxman`s Access to Life-Saving Medicine Act). В США был предложен проект поправки к существующему законодательству по укороченной регистрации жизненно важных ИБП. Кроме того, предлагается рассматривать ИБП с точки зрения терапевтической эквивалентности. В тоже время под фармацевтической эквивалентностью двух ИБП подразумевается исключительно идентичность активных ингредиентов, способов введения, дозирования, чистоты и качества. В случае принятие данного законопроекта в США впервые появятся условия для разработки биодженериков, что будет способствовать развитию ИБП и биотехнологий в целом.
Таблица 3. ИБП, срок действия патентов на которые истек к 2006 году.
Название ИБП | Заболевание | Компания |
Стрептаза (стрептокиназа) | Острый инфаркт миокарда | Astra Zeneca |
Актимун (интерферон-1b гамма) | Гранулёматозные заболевания | Intermune |
Нейпоген (филграстим) | нейтропения | Amgen |
Интрон А (интерферон 2b альфа) | Гепатит В и С | Biogen Roche |
Хумулин (инсулин) | Сахарный диабет | Eli Lilly |