Биосимиляры: особенности регуляторных норм

Биотехнологические лекарственные продукты совсем недавно – несколько лет назад - вошли в арсенал медицины. Их появление ознаменовало собой внедрение инновационных медицинских технологий в клиническую практику и создало новые возможности лечения и профилактики тяжелых заболеваний.

На сегодняшний день большинство имеющихся в обращении биотехнологических препаратов являются оригинальными разработками. В настоящий момент медицина и здравоохранение стоят на пороге нового этапа развития – накануне появления новой многочисленной категории фармацевтических продуктов. Речь идет о воспроизведенных биотехнологических лекарственных препаратах, которые в скором времени, по прогнозам экспертов, займут прочные позиции в клинической практике благодаря своим терапевтическим возможностям и умеренной по сравнению с оригинальными биотехнологическими препаратами цене.

Термины и определения

Воспроизведенные биологические лекарственные продукты сегодня чаще всего называют биосимилярами (biosimilars). Этот термин возник в результате сокращения довольно длинного словосочетания, которым именуют эту категорию официальные документы.

Под термином биосимиляр понимают полученное с помощью биотехнологий воспроизведенное лекарственное средство (ЛС), которое может быть разрешено к медицинскому применению после истечения срока действия патента на оригинальное активное вещество.

Иногда эту категорию лекарственных препаратов называют также «биодженериками». Однако это вряд ли верно, поскольку действующее вещество воспроизведенного биотехнологического препарата, в отличие от классических ЛС с определенной молекулярной структурой, не полностью идентично оригинальному веществу. Причиной неполной идентичности являются различные организмы, на которые фиксируется целевой протеин, а также другие методы получения, очистки или иные способы гликозилирования. Все это влияет на фармакокинетику и иммуногенность.

С точки зрения регуляторных органов, в частности FDA и EMA (ранее ЕМЕА), эти препараты следует называть аналогами биотехнологических ЛС или биоаналогами (англ. Biosimilars).

В последнее время часто употребляется также термин Follow-on-Biologicals. Под ним понимают действительно новые, собственные разработки производителей по известным прототипам.

Впервые понятие «аналогичный биологический лекарственный продукт» («similar biological medicinal product») было использовано в Директиве 2003/63/ЕС (ч.2, абз.4), дополнившей Директиву Европарламента и Евросоюза 2001/83/ЕС (Европейский фармацевтический кодекс). При этом определено, что этот аналогичный биологический лекарственный продукт следует отличать от традиционных воспроизведенных ЛС, которые являются «по существу аналогичными лекарственными продуктами, т.е. дженериками» («essentially similar medicinal products, i.e., generics»).

В Директиве 2004/27/ЕС о внесении изменений в Директиву 2001/83/ЕС уже не употребляется термин «по существу аналогичный» («essential similarity»), вместо него используется «генерический лекарственный продукт» и просто «дженерик». А в отношении биотехнологических воспроизведенных продуктов сохраняется термин «аналогичный биологический лекарственный продукт». Таким образом, даже терминологически эти понятия разделены и четко идентифицированы.

Наряду с терминологическим разнообразием существуют различные варианты определяющих признаков. В настоящее время в дискуссиях специалисты пришли к согласию в отношении трех критериев:
- ввод в обращение после истечения срока патентной защиты оригинального препарата;
- умеренная цена по сравнению с оригинальным продуктом;
- лекарственный ингредиент представляет собой активное вещество, которое по последовательности оснований в ДНК идентично оригинальному веществу.

Регуляторные нормы регистрации

Процедуры регистрации и надзора в отношении биосимиляров более сложные, чем для классических дженериков. Биосимиляры проходят тщательную экспертизу в Комиссии по ЛС для применения у человека ЕС, и при ее положительных результатах Европейская комиссия дает разрешение на их обращение в Евросоюзе.

Директива Европарламента 2004/27/ЕС четко определяет различия в регуляторных условиях для воспроизведенных ЛС – традиционных и биотехнологических, в частности в отношении их регистрации (допуска в обращение). Так, ст. 10 (ч. 4) гласит: «Если биологическое лекарственное средство, аналогичное биологическому референтному лекарственному средству, не соответствует содержащимся в определении дженерика условиям, поскольку, в частности, субстанция или процесс производства биологического лекарственного средства отличается от таковых у биологического референтного лекарственного средства, то должны быть представлены результаты собственных доклинических или клинических исследований. Вид и количество требующихся дополнительных данных должны соответствовать критериям Приложения 1 и детализирующим рекомендациям».

ЕМЕА разработало целый ряд соответствующих рекомендаций и руководств. Уже в октябре 2005 г. было утверждено руководство по аналогичным биологическим лекарственным продуктам („Guideline on Similar Biological Medicinal Products“, EMEA/CHMP/437/04), в 2009 г. в документ внесены дополнения. В этом руководстве сформулирована концепция биоаналогичных ЛС, т.е. биосимиляров. В нем же содержатся рекомендации по выбору референтного продукта и ссылки на углубленные рекомендации, например по требованиям к качеству, по аспектам разработки на этапах доклинических и клинических исследований. Таким образом, руководство содержит все основные положения в отношении биосимиляров.

Требования к качеству сформулированы в «Руководстве по аналогичным биологическим лекарственным продуктам, содержащим в качестве активной субстанции протеины, полученные посредством биотехнологий: вопросы качества» („Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Quality Issues”, EMEA/CHMP/49348/05), вступившем с силу с лета 2006 г. Согласно этим требованиям на основе адекватных, соответствующих актуальному состоянию науки, валидированных аналитических методов должно проводиться сравнение воспроизведенного и референтного продуктов по качеству как активной субстанции, так и готовых лекарственных форм. При этом анализируются физико-химические свойства, биологическая активность и профиль загрязнения. В том случае, если аналогичность этих параметров у воспроизведенного и референтного препаратов подтверждается, может быть рекомендована программа ограниченных доклинических и клинических исследований. При этом под аналогичностью следует понимать то, что оба препарата по своим существенным физико-химическим и биологическим свойствам, а также по профилям побочных субстанций в высокой степени соответствуют друг другу - а именно, в пределах вариабельности серий разрешенного к применению референтного продукта. Вид и объем доклинических и клинических исследований зависит от результатов сравнения качества препаратов. В любом случае регистрационное досье на биотехнологический воспроизведенный лекарственный препарат должно содержать полноценный раздел по качеству (модуль 3).

Регистрационные исследования

«Руководство по аналогичным биологическим лекарственным продуктам, содержащим в качестве активной субстанции протеины, полученные посредством биотехнологий: вопросы доклиники и клиники» («Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Non-Clinical and Clinical Issues”, EMEA/CHMP/42832/05) также вступило в силу в июне 2006 г. В нем сформулированы основные требования к организации и проведению доклинических и клинических исследований.

Это руководство содержит ряд приложений по различным видам биотехнологических ЛС, в которых установлено, какие именно доклинические и клинические исследования необходимо провести для регистрации того или иного лекарственного продукта. Установки даны с учетом специфических свойств и характеристик соответствующих препаратов. Так, например, для соматропина действует «Руководство по аналогичным биологическим лекарственным продуктам, содержащим соматропин» (EMEA/CHMP/94528/05, 2006). Аналогичные руководства составлены для инсулина (EMEA/CHMP/32775/2005), гранулоцит-колониестимулирующего фактора, (EMEA/CHMP/31329/2005), для эритропоэтина (EMEA/CHMP/94526/2005).

Строгие требования регуляторных органов к доказательству качества биосимиляров хорошо иллюстрирует следующий пример. Merckle Biotech (дочерняя компания крупного производителя дженериков Ratiopharm) в 2006 г., когда истек срок патентной защиты оригинального биотехнологического препарата филграстим (колониестимулирующий фактор – стимулятор лейкопоэза, торговое название Нейпоген, производитель – компания Amgen), приняла решение воспроизводить его. По словам руководителя Merckle Biotech Германа Аллгаера (H.Allgaier), пришлось начать фактически с нуля – со сбора любой касающейся оригинального препарата информации: описания патента, научных публикаций, доступных данных по результатам исследований, провели анализ оригинального препарата. С учетом полученных данных разработали собственный процесс производства. Но прежде чем препарат был зарегистрирован и допущен к применению в 2008 г., пришлось провести клиническое исследование I фазы, которое показало, что воспроизведенный препарат сравним с оригинальным. После этого ЕМЕА потребовала провести еще одно клиническое исследование - III фазы, в нем участвовало 700 пациентов. В результате эффективность и хорошая переносимость биосимиляра были доказаны, и он был разрешен к применению в медицинской практике.

Фармаконадзор

Фармаконадзор после ввода воспроизведенного биотехнологического лекарственного препарата в обращение также имеет особенности. Поскольку при проведении клинических исследований до регистрации, как правило, невозможно получить полные данные по иммуногенности, ЕМЕА требует проводить для всех биосимиляров дополнительно масштабные программы по постмаркетинговому фармаконадзору. Такая программа должна включать постмаркетинговое исследование безопасности применения препарата (Postmarketing Safety Studie) и план управления рисками. Документация по программе должна быть представлена в ЕМЕА.

Для информирования медицинской общественности о новом воспроизведенном продукте после его регистрации производители обязаны публиковать открытый отчет по оценке препарата (European Public Assessment Report - EPAR), который представляет собой реферат по материалам дискуссии экспертов по вопросам эффективности и безопасности препарата. Эта мера должна содействовать транспарентности профессиональной информации и безопасности применения биосимиляров.

Таким образом, в Евросоюзе процесс создания нормативно-правовой базы для разработки и производства биологических воспроизведенных ЛС длился 6 лет, усовершенствование и актуализация нормативных актов продолжаются и сегодня. В ЕС, в отличие от США и Японии, уже в 2004 г. вступили в силу законодательные требования к регистрации биосимиляров, что открыло им доступ в клиническую практику и на фармрынок.

Источник: журнал "Ремедиум" №3 (2011)    http://www.remedium.ru