Результаты многоцентрового рандомизированного контролируемого клинико-экономического исследования терапии острого периода ишемического инсульта церебролизином

Источник: Чуканова Е.И., Гусев Е.И., Белоусов Д.Ю., Репьев А.П., Белоусов Ю.Б. Результаты многоцентрового рандомизированного контролируемого клинико-экономического исследования терапии острого периода ишемического инсульта Церебролизином. // Качественная клиническая практика, №3, 2011 г., стр. 14-37

PDF версия статьи: (загрузить)

Введение

При обсуждении содержания протокола ведения больных и стандартов медицинской помощи с острым ишемическом инсультом наиболее активные споры возникают по поводу применения препаратов, обладающих свойствами нейропротекторов, таких как Церебролизин («ЭВЕР Нейро Фарма ГмбХ»). Он мало оценивался в крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), однако широко применяется в отечественной клинической практике.

При поиске РКИ с Церебролизином было обнаружено три РКИ, посвящённых изучению эффективности его при остром ишемическом инсульте: два отечественных (многоцентровое открытое сравнительное двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ) и одно зарубежное (плацебо-контролируемое РКИ).

В отечественное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Скворцовой В.И. и соавт. (2004 г.) было включено 36 пациентов с острым ишемическим инсультом, Церебролизин назначался в дозах 10 и 50 мл/сут в течение 10 дней [6]. Исследование проведено с использованием 2-х шкал. Обращает на себя внимание, что в исследовании было мало больных – всего 36 человек, из них 24 получали Церебролизин, и была обнаружена лишь тенденция к более быстрому улучшению (отсутствие статистически значимой разницы могло быть обусловлено малым числом больных и количеством курсов терапии).

В другом плацебо-контролируемом РКИ, проведённым Ladurner G. и соавт. (2005 г.) было уже 146 пациентов (78 и 68 соответственно), а Церебролизин назначался по 50 мл/сут с длительностью лечения 21 день [1]. В нём было применено 5 шкал, а статистически достоверное улучшение показано лишь по 1 шкале. Исследование не было слепым, что повлияло на оценку результатов, особенно при использовании таких инструментов, как шкалы, а больные в основной группе несколько чаще получали антиагреганты (28,2 и 20,6% соответственно) и психолептики (32,1 и 20,6%).

В третье многоцентровое открытое сравнительное исследование Скворцовой В.И. и соавт. (2006 г.) было включено 138 больных на Церебролизине и 139 группы контроля, применялся препарат в дозе 10 мл/сут в течение 10 дней. Были использованы 3 шкалы. Показано достоверно более быстрое восстановление после острого ишемического инсульта [6]. Наиболее оптимистичные результаты были при оценке динамики по шкале NIHSS (на 28-е сутки разница составила 1,2 пункта: в группе Церебролизина – -6,1 ± 4,1, в контроле – -4,9 ± 3,4, р<0,05). Однако при трактовке результатов нельзя не вспомнить, что успешным считается лечение при снижении суммы баллов на 4 или достижении 0–1 балла (http://www.strokecenter.org/).

В сети Интернет (http://www.strokecenter.org/trials/) было найдено ещё 2 публикации (тезисы выступлений) по эффективности Церебролизина в остром периоде ишемического инсульта. Одна из них: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, выполненное в Венгрии. Оно включало 48 пациентов, Церебролизин назначался в дозе 20 мл/сут в течение 20 дней. Для оценки эффективности использовали 4 шкалы, по одной была получена статистически значимая разница. Другая публикация представляла результаты исследования Ladurner G., 2005 г. [1], уже рассмотренного выше.

В связи с этим вопрос о клинической эффективности и фармакоэкономической целесообразности оставался открытым.

Для ответа на вопрос о целесообразности использования Церебролизина, который является одним из самых часто используемых нейропротекторов, в том числе при инсульте, нами было проведено многоцентровое рандомизированное контролируемое клинико-экономическое исследование терапии острого периода ишемического инсульта, основные результаты которого представлены ниже.

Цели настоящего исследования

Целью клинической части исследования являлась оценка влияния внутривенного введения 20 мл/сут Церебролизина в течение 10 дней по 2 курса у больных в остром периоде полушарного ишемического инсульта на динамику неврологических проявлений заболевания, качество жизни, инвалидизацию и смертность.

Второстепенной целью являлась фармакоэкономическая оценка целесообразности назначения Церебролизина у пациентов с острым ишемическим инсультом.

Задачи исследования

1. Изучение клинической эффективности влияния Церебролизина в дозе 20 мл/сут при лечении пациентов в остром периоде полушарного ишемического инсульта.
2. Изучение влияния Церебролизина на качество жизни, инвалидизацию и выживаемость по сравнению с контрольной группой.
3. Проведение анализа безопасности и переносимости Церебролизина в выбранной дозе.
4. Проведение оценки экономической эффективности применения Церебролизина в сравнении со стандартной терапией.

Дизайн и методология исследования

Настоящее исследование представляет собой неинтервенционное рандомизированное контролируемое клинико-экономическое исследование препарата Церебролизин у пациентов в остром периоде полушарного ишемического инсульта (код I64 по МКБ-10).

Исследование соответствовало этическим стандартам комитетов по биомедицинской этике, разработанным в соответствии с Хельсинской декларацией с поправками от 2000 г. и «Правилами клинической практики в РФ» [12]. Все пациенты дали информированное согласие на участие в наблюдении. Все наблюдаемые были подробно информированы о проводимом исследовании, его целях, безопасности применения препарата Церебролизин, исходя из данных о его составе.

I. В клинической части исследования была оценена эффективность и безопасность Церебролизина с проведением двух курсов лечения, с общим сроком наблюдения 1 год. Исследование выполнялось в соответствии со следующим алгоритмом (табл. 1).

Таблица 1. Схема настоящего исследования

Анализ эффективности проводился по разнице между данными балльной оценки выбранных по дизайну шкал, которые исследовались соответственно протоколу исследования. Первичными параметрами оценки эффективности проведённого исследования были шкалы SF-36, NIHSS и Бартель.

Второстепенными параметрами эффективности явились балльные оценки по шкалам депрессии Гамильтона и шкале малых когнитивных расстройств MMSE.

Безопасность лечения оценивалась посредством наблюдений за изменениями в физическом состоянии (врачебные осмотры), изменениями в основных показателях жизнедеятельности организма, электрокардиограмме и результатах лабораторного контроля, а также при помощи анализа неблагоприятных явлений (НЯ).

Анализ безопасности включал в себя регистрацию НЯ, клинические данные, ЭЭГ, параметры витальных функций, а также остальные параметры, которые отражают безопасность применения препарата.

Отдельно рассматривалась безопасность и переносимость лечения Церебролизином в дозе 20 мл/сут в течение 10 дней в острейшем периоде инсульта и проведением повторного курса лечения данным препаратом на 6-й месяц от начала лечения.

Конечные точки:

• первичные:
  • инсульты со смертельным исходом;
  • изменение качества жизни по шкале SF-36;
  • изменения балльной оценки по шкале NIHSS;
  • изменения балльной оценки по шкале Бартель;
• вторичные:
  • изменения балльной оценки по шкале депрессии Гамильтона;
  • изменения балльной оценки по шкале малых когнитивных расстройств MMSE.

Критерии включения:

• возраст больных от 45 до 85 лет;
• клиническая картина впервые развившегося полушарного ишемического инсульта с балльной оценкой до 14 баллов (включительно) по шкале NIHSS;
• визуализированный ишемический очаг в полушариях головного мозга по данным КТ/МРТ;
• назначение Церебролизина в первые 24 ч от начала развития заболевания;
• отсутствие лекарственной терапии нейропротекторами до начала включения в исследование (3 мес.);
• наличие информированного согласия.

Критерии исключения:

• повторный инсульт;
• геморрагический инсульт либо спонтанное субарахноидальное кровоизлияние;
• ишемический инсульт в вертебробазилярной системе;
• расстройства сознания при поступлении до уровня сопора или комы;
• доинсультная деменция;
• плохо контролируемая артериальная гипертензия с артериальным давлением более 200/100 мм рт. ст.;
• острый инфаркт миокарда;
• наличие у больного застойной сердечной недостаточности ФК II;
• повышение уровня печёночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы) более чем в 1,5 раза;
• содержание креатинина в сыворотке > 132,6 ммоль/л;
• наличие онкологических заболеваний;
• эпилептический синдром в анамнезе или в структуре настоящего заболевания;
• участие в других клинических исследованиях;
• установленная гиперчувствительность к Церебролизину.

Исключение пациента из исследования:

• отказ пациента от участия в исследовании;
• недобросовестное выполнение предписаний (низкая комплаентность);
• возникновение сопутствующего заболевания, нарушающего выполнение Протокола исследования ввиду его тяжести или требующихся изменений в терапии;
• возникновение серьёзных побочных реакций;
• отсутствие или потеря важных данных исследования.

Сравниваемая терапия

Основная группа – 120 чел. Пациентам, включённым в исследование, в первые сутки инсульта назначается внутривенное введение Церебролизина в дозе 20 мл в течение 10 дней с проведением повторного курса лечения на 6-й месяц от начала заболевания. Препарат разводится в 250 мл физиологического раствора и вводится внутривенно капельно в течение 30 мин. Раствор Церебролизина должен вводиться в день его приготовления. Инфузии Церебролизина следует проводить ежедневно однократно, приблизительно в одно и то же время суток у данного больного.

Лечение пациентов Церебролизином сочетается с назначением Стандарта лечения пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения (инфарктом мозга), утверждённого Департаментом здравоохранения Правительства Москвы:

• пентоксифиллин в/в, капельно;
• низкомолекулярные декстраны;
• циннаризин 1 таблетка 3 раза в день;
• глицин 0,3 х 3 раза в день;
• аспирин 100 мг в сутки;
• коррекция АД ингибиторами АПФ и/или индопамидом.

Контрольную группу составляют 120 пациентов с полушарным ишемическим инсультом на стандартной терапии без нейропротекторов. Пациенты контрольной группы получали лечение по Стандарту лечения Департамента здравоохранения Правительства Москвы.

После выписки из стационара (31-е сутки исследования) больным как основной, так и контрольной групп назначается:

А) На постоянный приём:

• аспирин 0,5 г/сут;
• курантил 150 мг/сут;
• коррекция АД – Арифон (2,5 мг/сут), при недостаточной коррекции АД – в сочетании с Энапом (10-20 мг/сут).

Б) На курсовое лечение назначается антиоксидантная терапия (2 раза в год: 1-й курс – после выписки из стационара, 2-й курс – после окончания проведения повторного курса лечения Церебролизином):

• мексидол – 500 мг/сут per os – 2 месяца;
• глицин 900 мг/сут – 3 месяца.

Второй курс лечения проводится как пациентам основной, так и контрольной групп на 6-й месяц от начала инсульта, когда повторяется парентеральное аналогичное введение Церебролизина.

Срок наблюдения за пациентами, вошедшими в настоящее исследования – 12 месяцев от начала инсульта.

Запрещённые препараты при стационарном лечении пациентов, включённых в данное исследование. Во время назначения Церебролизина (курс лечения – 10 дней) у пациентов исследуемой группы запрещено применение указанных ниже ноотропов и нейропротекторов:

• винпоцетин (кавинтон),
• пирацетам (ноотропил),
• пикамилон,
• пиритинол,
• энцефабол,
• карнитин хлорид,
• α-липоевая кислота (тиоктацид, берлитион),
• солкосерил (актовегин),
• глиатилин,
• кортексин,
• семакс,
• церебролизат,
• цебрилизин.

Статистический анализ данных. Статистический анализ клинических данных выполнялся с использованием программного продукта «SAS System for Windows» (Выпуск 9.1 TS, Уровень 1М3, система статистического анализа).

Все статистические тесты оценивались при уровне значимости ДИ 90 и 95% (α = 0,05, 0,01). Все непрерывные переменные были сведены в обычные краткие, описательные статистические таблицы: среднее, среднее квадратичное отклонение (СКО). Тест на соответствие нормальному закону распределения (по критерию Шапиро–Вилка) выполнялся в случае необходимости. В случае дискретных переменных были даны показатели частности.

В случае значительного отклонения от нормального распределения (p < 0,05) для принятия решения использовался непараметрический критерий Вилкоксона. В обратном случае выбирался параметрический метод (t-критерий).

Выполнялся первичный анализ разницы между данными начального уровня и данными 2-го, 3-го, 4-го, 5-го и 6-го визитов по шкалам Рэнкина и NIHSS; данными первичного осмотра и показателями 3-го, 4-го и 6-го визитов по шкале Бартель и анализу данных изначального тестирования во время 3-го визита по сравнению с показателями 4-го, 5-го и 6-го визитов по шкалам депрессии Гамильтона и MMSE. Анализ изменения балльной оценки по шкале качества жизни SF-36 проводился по данным исследований, проведённых на 3-м и 6-м визитах.

В качестве составной части процесса оценки безопасности было проведено сравнение начальных и последующих данных при помощи:

• параметрических и непараметрических критериев для парных выборок непрерывных переменных;
• критерия МакНемара для дихотомических и дихотомизированных переменных.

Была собрана итоговая информация по случаям возникновения НЯ.

II. При проведении фармакоэкономической части исследования был использован Отраслевой стандарт «Клинико-экономического исследования» [4].

Были определены стоимостные характеристики лабораторных, инструментальных исследований, консультаций специалистов, койко-дней, препаратов; проведено сравнение показателей эффективности затрат при применении Церебролизина со стоимостью стандартной терапии; рассчитана экономическая целесообразность препарата; осуществлён анализ чувствительности полученных результатов.

Материалы исследования

Количество пациентов в исследовании составило 240 человек – 116 мужчин и 124 женщины. Исследование было выполнено в четырёх центрах. В основной группе женщин было 55, мужчин – 65, в группе контроля женщин – 69, мужчин – 51 (табл. 2).

Таблица 2. Описательная статистика непрерывных демографических переменных

Как представлено в табл. 3, встречаемость факторов риска, формирующих патогенетические моменты течения цереброваскулярной патологии, была статистически сопоставима у пациентов как в основной, так и в контрольной группе, за исключением разницы в представленности числа курящих и злоупотребляющих алкоголем. Данное наблюдение, скорее всего, связано с социальным отличием по регионам, в которых проводилось исследование. Привлекает внимание наибольший процент встречаемости у пациентов артериальной гипертонии (91,7 и 95,8%), атеросклероза сосудов мозга и сердца (86,7 и 84,2%). Встречаемость атеросклеротических изменений сосудов нижних конечностей, сахарного диабета II типа и мерцательной аритмии в основной и контрольной группах составили соответственно 34,2–29,2–20 и 30,8–26,7–25,0%. Незначительный процент представленности депрессивных изменений у пациентов как основной, так и контрольной группы (5,8 и 6,7%) при первичном визите по сравнению с данными последующих исследований указывает на низкий процент диагностики данной патологии в практическом здравоохранении.

Таблица 3. Факторы риска у пациентов основной и контрольной групп

Примечание. N – количество пациентов (абсолютные величины).

Результаты клинической части исследования

Анализ первичных критериев эффективности

Наблюдалась статистически значимая разница между начальным уровнем и конечной точкой исследования по шкале SF-36. В табл. 4 показаны результаты проведённого анализа.

Таблица 4. Динамика показателей балльной оценки опросника SF-36 (3-й и 6-й визит)

У больных, входящих в основную группу (лечение Церебролизином) у показателей балльной оценки SF-36 наблюдалась статистически значимая разница, наиболее выраженная по подшкалам физического функционирования, ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием, жизненной активности, социального функционирования, ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием.

В табл. 5 приведены результаты исследования качества жизни у пациентов основной и контрольной групп в конце лечения в зависимости от физического и психического компонентов здоровья.

В случае анализа всех восьми шкал опросника SF-36 при анализе деления материала по физическому и психологическому профилю здоровья наблюдалась статистически достоверная разница (табл. 5).

Таблица 5. Показатели опросника SF-36 в конце исследования (12-й месяц) в зависимости от физического и психологического компонентов здоровья

При суммарном анализе показателей всех восьми шкал опросника SF-36 также наблюдалась статистически достоверная разница на 20,94 пункта в пользу Церебролизина. В табл. 6 приведён подсчёт общей балльной оценки опросника SF-36 основной и контрольной группы к 12-му месяцу лечения.

Таблица 6. Балльная оценка опросника SF-36 в конце исследования (12-й месяц)

Как видно из табл. 7, отражающей динамику показателей балльной оценки по шкале NIHSS, входящей в параметры первичных критериев эффективности, лечение Церебролизином оказывало статистически значимое положительное влияние на динамику неврологического дефицита (разница к 12 месяцу лечения составила –4,5 баллов в пользу Церебролизина).

Таблица 7. Динамика балльной оценки по шкале NIHSS

Как видно из табл. 8, отражающей динамику показателей балльной оценки по шкале Бартель, входящей в параметры первичных критериев эффективности, лечение Церебролизином оказывало статистически значимое положительное влияние на независимость в повседневной жизни (разница в баллах в пользу Церебролизина составила +17,64).

Таблица 8. Динамика балльной оценки по шкале Бартель

Таким образом, объединяя результаты первичных данных по эффективности за 12 месяцев наблюдения, мы получим, что Церебролизин улучшает качество жизни, снижает неврологический дефицит и увеличивает независимость больных в повседневной жизни (табл. 9).

Таблица 9. Объединённые данные по первичной эффективности (12 мес.)

Анализ вторичных критериев эффективности

В таблицах 10 и 11 приведена динамика показателей вторичных критериев эффективности – балльной оценки по шкалам депрессии Гамильтона и мини-исследования когнитивного статуса (шкале MMSE).

В соответствии с данными проведённого статистического анализа, наблюдалась значительная разница между начальным уровнем и окончательным врачебным осмотром по шкале Гамильтона (табл. 10). По сравнению с динамикой показателей балльной оценки по данной шкале у пациентов группы контроля отмечена статистически достоверная разница между сравниваемыми группами – 7,68 у основной группы и 16,28 в группе контроля (p < 0,001). Среднее улучшение по шкале Гамильтона у пациентов основной группы составило –8,6 пункта.

Таблица 10. Динамика балльной оценки по шкале Гамильтона

В соответствии с данными проведённого статистического анализа, наблюдалась значительная разница между начальным уровнем и окончательным врачебным осмотром по шкале MMSE (табл. 11). По сравнению с динамикой показателей балльной оценки по данной шкале у пациентов группы контроля отмечена статистически достоверная разница между сравниваемыми группами – 26,9 у основной группы и 23,08 в группе контроля (p< 0 ,001). Среднее улучшение по шкале MMSE у пациентов основной группы составило 3,82 пункта. По данным клинических исследований, данная цифра говорит об улучшении когнитивных функций у пациентов с когнитивными нарушениями.

Таблица 11. Динамика балльной оценки по шкале MMSE

В табл. 12 приведён подсчёт общей балльной оценки опросника депрессии Гамильтона и MMSE основной и контрольной группы к 12-му месяцу лечения.

ЧИТАТЬ ДАЛЕЕ: PDF версия статьи: (загрузить)