Потребность и потребление антитромбоцитарных препаратов у постинфарктных больных в РФ

Качественная Клиническая Практика 2003;1:60-70

Д.Ю. Белоусов¹, О.И. Медников²

1 – Центр фармакоэкономических исследований, г. Москва
2 – ООО "Даймонд Вижн", г. Москва

Около трети больных умирают в течение первого года после острого инфаркта миокарда (ОИМ). 50% смертельных случаев в первые 3 нед. после ОИМ и 75% смертельных случаев в первые 3 мес. после ОИМ обусловлены развитием острого коронарного синдрома (ОКС). Такой уровень смертности может, в какой-то степени, отражать недостатки существующего лекарственного лечения постинфаркт ных больных. В течение 6 лет после подтвержденного инфаркта миокарда у 27% мужчин развивается стенокардия, у 22% - сердечная недостаточность, у 18% - повторный инфаркт миокарда, а у 5% - инсульт. Постинфарктный период определяется как период, начинающийся через 48-72 ч после появления симптомов инфаркта миокарда и продолжающийся до конца жизни больного. Цель лечения в этом периоде - снижение риска возникновения повторного инфаркта миокарда у больных, переживших первый инфаркт миокарда, а также лечение осложнений, развивающихся у больных, перенесших инфаркт миокарда (ПИМ), например нестабильной стенокардии. Поскольку больные часто не выполняют предписаний врачей (бросить курить, избегать жирной пищи, увеличить физическую нагрузку), важную роль в лечении таких больных играет лекарственная терапия. Для увеличения продолжительности жизни больных ПИМ применяются четыре основные группы препаратов: антитромбоцитарные средства, β-блокаторы, ингибиторы АПФ и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Каждая из этих групп препаратов, обладая специфическим механизмом действия, уменьшает заболеваемость и смертность больных ПИМ. Аспирин и другие антитромбоцитарные препараты (тиклопидин, клопидогрель) снижают способность тромбоцитов к агрегации и уменьшают риск развития повторного инфаркта миокарда. β-блокаторы и ингибиторы АПФ защищают сердце после острого инфаркта миокарда за счет снижения потребности в кислороде, благодаря чему ослабляют развитие ишемии и вызываемого ей повреждения миокарда, а также влияют на процесс ремоделирования желудочков, который может приводить к развитию сердечной недостаточности. Статины снижают уровень холестерина в крови, особенно холестерина, входящего в состав так называемого липопротеина низкой плотности (ХС-ЛНП). Благодаря этому ослабляется накопление холестерина в стенках артерий и замедляется развитие атеросклероза - процесса, лежащего в основе развития острого инфаркта миокарда. В настоящее время все эти препараты назначаются больным ПИМ, редко и в недостаточных дозах. В данном анализе проведена оценка потребности и потребления антитромбоцитарных препаратов для лечения постинфарктных состояний, а также дана оценка эпидемиологии постинфарктных состояний в РФ, рассматриваются существующие способы антитромбоцитарной терапии [23, 50, 51]. Проанализированы распространенность ОИМ и число больных ПИМ в РФ, которым необходимо принимать антитромбоцитарные препараты. Оценена годовая стоимость применения антитромбоцитарных препаратов для лечения постинфарктных состояний. Подсчитаны возможные затраты общества на лекарственную терапию антитромбоцитарными препаратами постинфарктных состояний при выполнении рекомендаций ВНОК. Приводится анализ потребления антитромбоцитарных препаратов в РФ по данным Таможенного комитета РФ.

Материалы и методы

Проведен расширенный информационный поиск в биомедицинских базах данных, списках литературы оригинальных обзоров и статей. Отбирались публикации, содержащие информацию о фармакоэпидемиологических исследованиях, обзоры о применении антитромбоцитарных средств для терапии постинфарктных состояний. Анализировались данные, предоставленные производителями лекарственных средств, официальные документы Госкомстата РФ. При подборе ценовых параметров на препараты и количества потребления были использованы следующие источники: прайс-лист дистрибьюторской компании "ЦВ Протек", база данных по импорту лекарственных средств и субстанций компании ООО "Даймонд Вижн". Оценка затрат на терапию постинфарктных состояний для всей популяции больных в РФ проводилась из расчета среднесуточной дозы антитромбоцитарных препаратов. Дифференцировались половые различия распространенности постинфарктных состояний в РФ. Не учитывались региональные различия.

Эпидемиология постинфарктных состояний

Постинфарктное состояние определяют как состояние, следующее за инфарктом миокарда, независимо от времени, прошедшего после инфаркта. Для целей данной оценки мы определяем больных ПИМ как больных, выживших в течение 48-72 ч после подтвержденного ОИМ. Первоначальный диагноз инфаркта миокарда ставят на основании анализа ЭКГ и/или ферментов - креатинфосфокиназы или тропонинов. Риски развития ОИМ такие же, как и для других проявлений ИБС. ОИМ несколько чаще развивается у пожилых людей, имеющих в анамнезе гиперхолестеринемию, сахарный диабет, выраженное ожирение, артериальную гипертонию, инсульт, ранее перенесенный инфаркт задней стенки миокарда или инфаркт без зубца Q, а также у курящих и ведущих малоподвижный образ жизни [5, 19]. Хотя о причинах, вызывающих ИБС, известно многое, определенные вопросы остаются неясными. Примерно у половины больных с ИБС не выявляются известные факторы риска [5]. Экспериментальные и популяционные исследования позволили обнаружить целый ряд дополнительных потенциальных факторов риска, в том числе дефицит эстрогена, факторы, повышающие свертываемость крови, инфекцию Chlamydia pneumoniae, а также повышенный уровень липопротеина (а), С-реактивного белка и гомоцистеина [5]. Несмотря на постепенное снижение частоты ОИМ и постинфарктной смертности в 1970-1980-е гг. [34, 35, 42], инфаркт миокарда до сих пор остается основной причиной смертности и заболеваемости. Около трети больных умирают в течение года после ОИМ (в основном из-за внезапной остановки сердца), что делает это заболевание ведущей причиной смертности. Больные с ОИМ имеют высокий риск последующих нарушений функций сердца, в том числе внезапной остановки, стенокардии, сердечной недостаточности, инсульта, повторного инфаркта [2, 6]. В течение 6 лет после подтвержденного инфаркта миокарда у 18% мужчин и 35% женщин наблюдается повторный инфаркт, а у 7% мужчин и 6% женщин - внезапная остановка сердца [2].

Ранняя и отсроченная смертность после повторного инфаркта соответственно в 1,9 и в 3,0 раза выше, чем после первого инфаркта [33]. Особенно высокая смертность после ОИМ наблюдается среди женщин. Это связано с тем, что инфаркт миокарда у женщин обычно происходит в более позднем возрасте, чем у мужчин, и женщины обычно не получают столь интенсивного лечения, как мужчины [4, 8, 22, 32, 41]. По данным Американской ассоциации кардиологов (American Heart Association/АНА), в течение года после подтвержденного ОИМ умирают 25% мужчин и 38% женщин [2]. В Испании риск смерти женщин в течение 28 дней после появления симптомов инфаркта миокарда в 1,9 раза выше, чем среди мужчин [32]. В Великобритании женщины с инфарктом миокарда по сравнению с мужчинами позже доставляются в больницу, реже экстренно получают аспирин и после выписки из больницы реже получают β-блокаторы для вторичной профилактики повторного инфаркта [4].

Большинство эпидемиологических данных о распространенности постинфарктного состояния получены путем распроса больных о поставленном им ранее диагнозе [12, 13, 15, 16, 24, 27, 29, 30, 37, 39, 40, 43, 44].

Наши оценки распространяются на людей в возрасте 35 лет и старше. Случаи инфаркта миокарда у больных моложе 45 лет составляют всего 6-10% общего количества больных с инфарктом миокарда [9]. Поэтому мы предполагаем, что при включении в анализ людей старше 35 лет мы охватим около 95% всех имеющихся больных. Во многих исследованиях отмечается постоянное снижение постинфарктной смертности в западных индустриально-развитых странах в период с 1960-х по 1980-е гг. [10, 31]. Так, в одном исследовании обнаружено, что улучшение терапии инфаркта миокарда привело к снижению 30-дневной смертности с 27% в 1975 г. до 17,4% в 1995 г. [21]. Особенно большим было уменьшение внутрибольничной смертности, в то время как снижение смертности после выписки из больницы в последние годы было не таким значительным [18]. Однако проведенные в последние 10 лет исследования показали, что скорректированная с учетом возраста частота развития повторного ОИМ и смертность больных в течение 1 года после выписки из больницы с конца 1980-х гг. остаются практически неизменными [19]. Это подтверждается результатами исследования шотландской базы данных о смертности населения, в котором были ретроспективно проанализированы данные о всех госпитализированных больных, начиная с 1981 г. Согласно полученным сведениям, общая смертность больных через 1 мес, 1 год, 5 и 10 лет после госпитализации по поводу ОИМ составила соответственно 22,2, 31,4, 51,1 и 64,0% (рис. 1) [6].

Рис. 1. Общая смертность больных после госпитализации по поводу ОИМ [6]

В исследовании, проведенном в 1975-1997 гг. в США, было обнаружено уменьшение частоты инфаркта миокарда с Q-зубцом и связанной с ним внутрибольничной заболеваемости и последующей смертности. Однако частота инфаркта миокарда без Q-зубца продолжает увеличиваться и характеризуется такой же внутрибольничной смертностью, как и 23 года назад [17].

Для расчетов мы исходили из постоянной распространенности и частоты перенесенного инфаркта миокарда среди отдельных возрастных групп разного пола населения РФ в 2000 г. Распространенность этого состояния в ближайшее десятилетие, скорее всего, не будет расти. Это связано со снижением доли пожилых людей и с улучшением выживаемости больных вследствие использования более эффективных лекарств и других методов лечения. Другим фактором, который может влиять на оценку распространенности постинфарктного состояния, является недавно принятое совместное заявление Объединенного комитета по изменению определения инфаркта миокарда Европейского общества кардиологов и Американской ассоциации кардиологов [1]. Это новое определение инфаркта миокарда основывается на повышенной чувствительности и специфичности биохимических маркеров ишемии миокарда, особенно уровня тропонина в плазме крови, а также на разработке методов точной визуализации очагов поражений. Возможность более точной диагностики инфаркта миокарда и выявления случаев небольшого поражения, которые ранее не считались бы инфарктом, приведет к тому, что вместо диагноза нестабильной стенокардии все чаще будет ставиться диагноз ОИМ. Недавно проведенное исследование показало, что после внедрения нового определения инфаркта миокарда частота установления этого диагноза увеличится на 16% с одновременным снижением частоты диагностики нестабильной стенокардии [26].

Далее мы описываем методы, используемые для оценки количества больных ПИМ в РФ. В табл. 1 показана возрастная структура постоянного населения в РФ (2000 г.) старше 35 лет.

Таблица 1. Возрастная структура постоянного населения РФ старше 35 лет (Госкомстат РФ, на 1 января 2000 г.) [45]

Возрастные группы Пол Абсолютное число 35-39 Муж Жен 5 904 785 5 974 520 40-44 Муж Жен 6 120 680 6 396 424 45-49 Муж Жен 5 396 568 5 885 415 50-54 Муж Жен 3 893 468 4 472 161 55-59 Муж Жен 2 522 728 3 264 259 60-64 Муж Жен 3 621 358 5 093 490 65-69 Муж Жен 2 317 110 3 756 824 70-74 Муж Жен 2 033 764 4 087 831 75-79 Муж Жен 744 382 2 326 138 80 и старше Муж Жен 600 689 2 330 351 Всего Муж Жен 33 155 532 43 587 413

Примечание: из них находятся в трудоспособном возрасте и старше

Возраст Мужчины (млн.) Женщины (млн.) Всего (млн.) Трудоспособный: мужчины - 16-59 лет, женщины - 16-54 года 23,838 22,728 46,566 Старше трудоспособного: мужчины - 60 лет и старше, женщины - 55 лет и старше 9,317 20,858 30,176

По данным Министерства здравоохранения и Госкомстата РФ, смертность населения РФ от ишемической болезни сердца (ИБС) в 1999 г. составила 556 752 случая, или 46,9% от абсолютного числа умерших, в том числе от острого и повторного инфаркта миокарда - 61 471 случай. Заболеваемость населения по данным обращаемости в лечебно-профилактические учреждения по ИБС составила:

• острый инфаркт миокарда – 160,4 тыс. случаев;
• повторный инфаркт миокарда – 22,3 тыс. случаев;
• некоторые текущие осложнения острого инфаркта миокарда – 3,9 тыс. случаев;
• другие формы ИБС – 60,4 тыс. случаев.

Приведены данные о числе всех заболеваний, учтенных при обращении населения во все врачебные ЛПУ в течение года. При проведении специальных комплексных медицинских осмотров или диспансеризаций показатели заболеваемости могут быть несколько выше из-за выявления при осмотрах заболеваний, о которых человек знает, но не обращается за медицинской помощью, равно как и заболеваний, о возникновении которых он еще не подозревает. Число случаев временной нетрудоспособности по ИБС (без отпусков по беременности и родам) в 1999 г. составило 448 938 (или 0,9 на 100 работающих). Число дней временной нетрудоспособности составило 10 806 017 дней (или 21,1 на 100 работающих). На диспансерном наблюдении в 1999 г. по поводу ИБС находилось 2 210 553 взрослых больных. Больничная летальность от ИБС в ЛПУ в 1999 г. составила 71 629 случаев, из них:

• стенокардия – 1514;
• острый инфаркт миокарда – 36 953;
• другие формы острой ИБС – 3318;
• хроническая ИБС – 29 844.

Наиболее высокие показатели смертности населения от ИБС за 1999 г. были отмечены в Курской, Смоленской, Орловской, Псковской, Тверской, Ивановской, Белгородской и Липецкой областях. По поводу ИБС в 2000 г. было проведено 8698 операций, из них аортокоронарное шунтирование - 3935, ангиопластика коронарных артерий – 4261, при этом умерло соответственно 203 и 25 человек.

По результатам информационного поиска и опроса специалистов нам не удалось обнаружить достоверных эпидемиологических данных о количестве больных ПИМ в России. Для расчетов мы экстраполировали данные исследования здоровья жителей Великобритании (HSE/Health Survey of England - общенациональные популяционные данные о количестве жителей Великобритании, перенесших подтвержденный инфаркт миокарда и живущих в данном году) [28]. В этом исследовании проводился анализ здоровья репрезентативной выборки граждан Великобритании. Участникам исследования задавали вопрос: "Ощущали они когда-либо боль в груди?", и если "да", то "Не говорил ли им врач о том, что боль вызвана инфарктом миокарда?". В целом, среди участников исследования по состоянию на 1998 г. 4,2% мужчин и 1,8% женщин в возрасте 35 лет и старше сообщили о том, что они перенесли диагностированный врачом инфаркт миокарда. Одним из ограничений этого исследования является использование воспоминаний людей в качестве источника данных, что может приводить к недооценке распространенности действительного количества больных ПИМ с установленным диагнозом [30]. Кроме того, это исследование могло по двум причинам недооценивать распространенность перенесенных инфарктов миокарда. Во-первых, в исследование не включали людей, находящихся в специализированных медицинских учреждениях (больницах, домах престарелых), т.е. более пожилых и менее здоровых людей. Во-вторых, характер задаваемого вопроса о наличии инфаркта миокарда мог обусловливать отрицательный результат для лиц, не испытывавших боли в груди во время инфаркта миокарда.

Однако мы полагаем, что достоинства исследования HSE (недавно проведенное, популяционное, европейское) перевешивают его возможные ограничения. Конечно, на подсчитанное нами количество больных ПИМ в РФ влияет экстраполяция результатов исследования HSE: отличие систем здравоохранения, культурных и религиозных взглядов на болезнь и здоровье, которые при анализе не учитывались. Для данного исследования мы умножали полученные в исследовании HSE значения распространенности больных ПИМ в разных возрастных (≥ 35 лет) и половых группах на данные Госкомстата РФ о предполагаемой численности населения России в 2000 г., получая количество больных ПИМ, живущих в России в соответствующем году. В табл. 2 представлены наши оценки распространенности больных с постинфарктными состояниями в России в 2000 г. Цифры в таблице означают количество людей, имевших в прошлом хотя бы один подтвержденный ОИМ и живущих в данном году. Для сравнения распространенности постинфарктных состояний мы приводим данные индустриальноразвитых стран (табл. 3).

Таблица 2. Количество постинфарктных больных старше 35 лет, проживавших в РФ в 2000 г.

Пол (вся популяция старше 35 лет), чел. Количество постинфарктных больных (млн.) Мужчины (33 155 532) 1,591 Женщины (43 587 413) 0,784 Всего 2,375

Примечание: все значения округлены. Не следует забывать, что после внедрения нового определения инфаркта миокарда (определение уровня тропонина) частота установления этого диагноза увеличится на 16% с одновременным снижением частоты диагностики нестабильной стенокардии [26].

Таблица 3. Количество постинфарктных больных, проживавших в 2000 г. в индустриальноGразвитых странах[12, 13, 15, 16, 24, 27, 29, 37, 39, 40, 43, 44]

Страны Количество (млн.) США 7,5 Франция 1,01 Германия 1,93 Италия 1,03 Испания 0,52 Великобритания 1,33 Япония 0,67 Всего около 14 млн. чел.

Примечание: цифры округлены

Лечение больных инфарктом миокарда сосредоточено по трем основным направлениям:

• максимально быстрое восстановление проходимости закупоренного кровеносного сосуда с помощью тромболитиков или механическим способом;
• лечение непосредственных осложнений - повторного инфаркта, аритмии, сердечной недостаточности;
• назначение длительной антитромбоцитарной терапии с целью вторичной профилактики коронарного тромбоза (самое важное для целей данного исследования).

Статистика свидетельствует о том, что заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний среди больных ПИМ во много раз выше, чем среди населения в целом. Соответственно, после перенесенного инфаркта миокарда для большинства больных определяют степень риска и прогноз при назначении оптимальной терапии, включая применение лекарств и изменение образа жизни. У больных ПИМ применяют следующие основные группы препаратов: антитромбоцитарные препараты, βблокаторы, ингибиторы АПФ и статины. Способность этих препаратов улучшать прогноз и выживаемость больных подтверждена во многих исследованиях. Для получения точной картины существующей медицинской практики лечения больных ПИМ большое значение имеют крупномасштабные популяционные исследования. В России такие крупномасштабные исследования пока не проводились. За рубежом примерами таких исследований являются Национальный регистр инфаркта миокарда 2 (NRMI2) [14], Совместный кардиологический проект (ССР) [20] в США, а также EUROASPIRE II [23] и WHO MONICA [39] - в Европе. Эти исследования выявили широкое распространение неадекватного назначения лекарств и неправильного образа жизни в популяции постинфарктных больных. Регистр NRMI, в котором суммированы данные о более чем 160 тыс. больных, выписанных из больниц после инфаркта миокарда, показывает, что только 77% больным назначается аспирин, 65 - β-блокаторы, 42 - иАПФ и 37% - гиполипидемические препараты. Для европейских стран соответствующие сведения получены в исследовании WHO MONICA. Согласно результатам этого исследования, антитромбоцитарные препараты назначаются 90% постинфарктных больных, β-блокаторы - 57, а ингибиторы АПФ - 32% больных. При более длительном наблюдении за больными ПИМ в исследовании EUROASPIRE II (средняя длительность наблюдения - 1,4 года) обнаружено, что аспирин назначался 86% больных β-блокаторы - 63, гиполипидемические препараты - 61 и ингибиторы АПФ - 38% больных.

Некоторые специалисты объясняют неадекватное назначение препаратов отсутствием исследований по комбинированному применению. Даже если эффективность каждого препарата убедительно подтверждена в клинических исследованиях, преимущества их комбинации исследованы очень слабо. Другие аргументы сконцентрированы вокруг того факта, что целый ряд ключевых клинических исследований был проведен в начале 1980-х гг. еще до появления тромболитиков. Сегодня многие больные с ОИМ получают тромболитики или подвергаются инвазивной реваскуляризации, но некоторые врачи полагают, что данные о выживаемости больных, полученные до широкого внедрения тромболитиков, не могут быть распространены на современную клиническую ситуацию.

В данном анализе мы описываем одну из стратегий вторичной профилактики B применение антитромбоцитарных препаратов. Антитромбоцитарные препараты, применяющиеся в настоящее время у постинфарктных больных, суммированы в табл. 4.

Таблица 4. Антитромбоцитарные препараты, применяемые в настоящее время в РФ у больных в постинфарктном состоянии

Препарат Дозировка Аспирин (ацетилсалициловая кислота) 50-300 мг/сут Тиклопидин 250 мг 2 раза в день Клопидогрель 75 мг 1 раз в день

Аспирин (ацетилсалициловая кислота)

Аспирин (ацетилсалициловая кислота) – дезагрегант первого поколения, антитромбоцитарные свойства которого впервые были обнаружены в 1950 г. Механизм его действия связан с блокадой циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего в тромбоцитах блокируется синтез ТхА2 – мощного индуктора агрегации тромбоцитов. Аспирин является общепризнанным средством лечения постинфарктных больных, а до опубликования результатов исследования CAPRIE [7] он оставался практически единственным дезагрегантом, эффективность и относительная безопасность которого при длительном применении были убедительно продемонстрированы у постинфарктных больных. Его профилактически назначают для предотвращения дальнейшего тромбообразования, способного повторно закупорить поврежденную или другую артерию. Рабочая группа исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antiplatelet Trialists’ Collaboration) по результатам мета-анализа пришла к следующему заключению. Аспирин (либо другой пероральный антитромбоцитарный препарат) обладает протективными свойствами у пациентов с высоким риском развития окклюзивных сосудистых событий, включая ОИМ, ишемический инсульт; стабильную и нестабильную стенокардию; перенесенный ИМ, инсульт или церебральную ишемию; заболевания периферических артерий; мерцательную аритмию. Аспирин в низких дозах (в среднем 75-100 мг/сут) является эффективным антитромбоцитарным режимом для длительного применения, однако для достижения быстрого эффекта может потребоваться первичная нагрузочная доза не менее 150 мг. Добавление второго антитромбоцитарного препарата к аспирину может давать дополнительные преимущества при некоторых клинических состояниях, но эти стратегии требуют дальнейших исследований [3]. Одной из проблем, связанной с длительным применением аспирина, является повреждение ЖКТ, особенно желудка. Аспирин подавляет активность фермента циклооксигеназы (ЦОГ), защищающего слизистую желудка путем синтеза простагландина PgE2, что приводит к таким побочным эффектам, как формирование язв слизистой и кровотечение. Учитывая очень низкую стоимость аспирина, простоту его применения и объем клинического опыта, в будущем доминирующее положение аспирина как цитарного препарата вряд ли будет оспорено какимилибо новыми или уже существующими препаратами.

Антагонисты рецепторов АДФ

Все медиаторы, активирующие тромбоциты, стимулируют высвобождение аденозиндифосфата (АДФ), который запускает каскад процессов, включая дальнейшую активацию и агрегацию тромбоцитов. Поэтому блокада рецепторов АДФ является одним из способов предотвращения активации и агрегации тромбоцитов. Поскольку некоторые больные не могут принимать аспирин, существует небольшая, но значительная ниша для препаратов, тормозящих агрегацию тромбоцитов по другим механизмам и, соответственно, не оказывающих побочных эффектов аспирина. Основными применяемыми в настоящее время альтернативными антитромбоцитарными препаратами являются тиклопидин и клопидогрель. Оба эти препарата тормозят вызываемую АДФ агрегацию тромбоцитов.

Тиклопидин впервые появился в 1978 г. Рекомендуемая доза тиклопидина составляет 250 мг 2 раза в день во время еды. Для выявления изменения количества лейкоцитов, во время лечения тиклопидином обычно рекомендуется проводить общий анализ крови каждые 2 нед., начиная с момента начала лечения и до конца 3-го мес лечения. Из-за опасности нейтропении ограничивается применение тиклопидина у больных из групп высокого риска. По-видимому, тиклопидин обладает такой же активностью, как аспирин. Второй отчет Рабочей группы исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antiplatelet Trialists’ Collaboration) не выявил существенных различий эффективности монотерапии аспирином и комбинированной терапии аспирином и тиклопидином в трех исследованиях. Этот вывод подтвержден при исследовании 4696 больных, выживших после ОИМ и получавших тиклопидин (500 мг/сут) или аспирин (160 мг/сут). Две группы больных не отличались по смертности, частоте повторного инфаркта миокарда, инсульта и стенокардии [36]. Специалисты не проявляют энтузиазма в отношении тиклопидина и указывают, что более благоприятные характеристики безопасности и подтвержденная эффективность клопидогреля делают этот препарат альтернативным антитромботическим средством выбора. В будущем применение тиклопидина будет уменьшаться в основном за счет переключения на клопидогрель.

Рис. 2. Количество упаковок, импортированных в РФ в 2002 г. [46]

Клопидогрель был зарегистрирован в РФ в 1998 г. для профилактики обусловленных тромбозом острых сердечно-сосудистых состояний. Рекомендуемая нагрузочная доза клопидогреля составляет 300 мг/сут, а поддерживающая - 75 мг один раз в день. Клопидогрель имеет ряд преимуществ перед тиклопидином, в том числе лучшую фармакокинетику: более длинный период полуэлиминации позволяет назначать препарат 1 раз в день, а тиклопидин - 2 раза. Кроме того, клопидогрель более активен и реже вызывает потенциально угрожающую жизни нейтропению.

В сравнительном исследовании клопидогреля и аспирина у больных с повышенным риском ишемической атаки (исследование CAPRIE) [7] участвовали 19 185 больных с инфарктом миокарда, перенесенным в течение последних 35 дней, или с инсультом, перенесенным в течение последних 6 мес, а также больные с заболеванием периферических артерий. Больные получали либо клопидогрель (75 мг/сут), либо аспирин (325 мг/сут). Средняя длительность наблюдения составила 1,91 года. Частота исходов за год в группах клопидогреля и аспирина составила соответственно 5,32 и 5,83%, что отражает снижение относительного риска развития указанных осложнений на фоне приема клопидогреля на 8,7% (р=0,043). Отдельный анализ данных всех больных, перенесших инфаркт миокарда, показал, что у них на фоне терапии клопидогрелем снижается риск развития первичных исходов на 7,4%, что совпадало с общей направленностью положительного действия препарата. Частота развития нейтропении в этом исследовании составила 0,10% при применении клопидогреля и 0,17% при применении аспирина.

Рис. 3. Объем в долларах США импортируемых препаратов в 2002 г. [46]

Результаты исследования использования клопидогреля для профилактики рецидива ишемического приступа при нестабильной стенокардии (CURE / Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischaemic Events) повлияли на решение о применении этого препарата у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) [11, 38]. В этом исследовании, проведенном в 28 странах в 1998-2000 гг., оценивалась частота инфаркта миокарда, несмертельного инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин среди 12 562 больных с ОКС. Основной целью исследования CURE была оценка преимущества клопидогреля по сравнению с аспирином в профилактике ишемических осложнений у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, а также оценка безопасности клопидогреля.

Клинические исследования показали, что 1-я первичная конечная точка (нефатальный инфаркт миокарда, инсульт и сердечно-сосудистая смерть) в группе клопидогреля выявлялись в 9,3% случаев, а группе аспирина - в 11,4% случаев (относительный риск в группе клопидогреля - 0,80 по сравнению с аспирином; 95% доверительный интервал - от 0,72 до 0,9, р<0,001). 2-я первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт и рефрактерная ишемия) уменьшалась до 16,5% в группе клопидогреля и до 18,8% в группе аспирина (относительный риск - 0,86; р<0,001). Основные эпизоды кровотечений встречались чаще в группе клопидогреля (аспирин+клопидогрель - 3,6% против аспирина - 2,7%; относительный риск - 1,38; p=0,001), но без существенной разницы для кровотечений, представляющих серьезную угрозу для жизни (2,1% против 1,8%; p=0,013), что, по мнению исследователей, преимущества данной схемы терапии значительно перевешивают этот риск. Специалисты приветствовали применение клопидогреля у больных, не переносящих аспирин, а также высоко оценивали более высокую безопасность этого препарата по сравнению с тиклопидином и пользу применения этого препарата у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), а также у больных с установленным коронарным стентом для предупреждения рестеноза [25]. Результаты исследования CAPRIE, CURE и CREDO позволяют говорить о появлении нового высокоэффективного и безопасного дезагреганта для профилактики тромботических эпизодов и сердечно-сосудистой смерти у больных с атеросклерозом [7, 11, 52].

Соответственно, в ближайшее время будет заметен рост применения клопидогреля у больных ПИМ, а также у больных, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) и аорто-коронарному шунтированию (АКШ). Однако, учитывая исключительно низкую стоимость аспирина, врачи признают, что преимущества клопидогреля сопровождаются дополнительной финансовой нагрузкой.

Тенденция мирового фармацевтического рынка антитромбоцитарных препаратов для лечения постинфарктных состояний. От 77 до 90% постинфарктных больных в Европе и США получают тот или иной антитромбоцитарный препарат [14, 20, 23, 39]. Во всех странах в большинстве случаев больным назначают аспирин, а в случае его непереносимости или при наличии противопоказаний к аспирину - клопидогрель. Поскольку врачи считают аспирин достаточно эффективным и недорогим по сравнению с другими препаратами, то в ближайшее десятилетие вряд ли произойдет резкое изменение этой тенденции. Однако в будущем увеличится применение клопидогреля, который займет часть рынка тиклопидина, и все чаще будет применяться в комбинации с аспирином. Это увеличение более вероятно в тех странах, где менее выражены ценовые ограничения схем лечения, в частности во Франции и, при определенных условиях, в США. Наибольший вклад в объем продаж антитромбоцитарных препаратов попрежнему будет вносить клопидогрель; низкая цена аспирина не позволит ему существенно увеличить общий объем продаж.

Новые препараты вряд ли окажут существенное влияние на фармацевтический рынок антитромбоцитарных препаратов. Наиболее перспективным из разрабатываемых антитромбоцитарных препаратов является NCX4016 компании "NicOx" [48], но в настоящее время невозможно точно предсказать степень его влияния на этот рынок, поскольку он находится еще только на II фазе клинических исследований. Ингибиторы GpII-/IIIa вряд ли будут играть существенную роль на рынке препаратов для постинфарктных больных. Разработка пероральных форм этих препаратов была прекращена из-за проблем с их безопасностью, а препараты для внутривенного применения непригодны для этой категории больных. Стоимость антитромбоцитарных препаратов. Как уже было сказано выше, основными антитромбоцитарными препаратами, применяемыми для лечения постинфарктных состояний, являются аспирин в дозе 50-325 мг/сут (прим., для дальнейших выводов была использована суточная доза в 100 мг), тиклопидин – 250 мг 2 раза в сутки и клопидогрель – 75 мг/ сут. Российский фармацевтический рынок представлен как оригинальными препаратами, так и дженериками (табл. 5). Для расчета средней стоимости суточной дозы использовались цены на препараты по прайс-листу "ЦВ Протек" [47].

Таблица 5. Среднесуточная стоимость антитромбоцитарных препаратов, зарегистрированных в РФ, на 2002 г. [47]

Препарат Производитель Стоимость среднесуточной дозы (долл. США) Ацетилсалициловая кислота Аспирин Кардио 100 мг №20 Bayer 0,15 Аспирин Кардио 300 мг №20 Bayer 0,15 Тромбо АСС 100 мг №30 Lannacher 0,04 Тромбо АСС 50 мг №30 Lannacher 0,03 Тиклопидин Тиклид 250 мг №20 Synthelabo 1,76 Клопидогрель Плавикс 75 мг №14 Synthelabo 2,53

Примечание: все цифры округлены.

Оценка годовой стоимости антитромбоцитарных препаратов для лечения постинфарктных состояний. Мы провели оценку годовой стоимости антитромбоцитарных препаратов, соотнеся стоимость среднесуточной дозы (см. табл. 5) каждого исследуемого препарата, к количеству (в %) преобладающей популяции, нуждающейся в получении лечения данными средствами. Так как нам не удалось обнаружить достоверных эпидемиологических исследований по распространенности больных ПИМ в России, оценка распространенности постинфарктных состояний была выведена исходя из данных Госкомстата РФ о численности населения за 2000 г. (см. табл. 1), с экстраполяцией этих данных на исследование HSE [28] (см. табл. 2). Так как в РФ не проводились фармакоэпидемиологические исследования средств для лечения постинфарктных больных, то мы воспользовались данными крупных международных популяционных исследований [12, 13, 15, 16, 24, 27, 29, 30, 37, 39, 40, 43, 44], согласно которым около 77-90% больных ПИМ получают те или иные антитромбоцитарные препараты [14, 20, 23, 39]. Не следует забывать, что после внедрения нового определения инфаркта миокарда (определение уровня тропонина) частота установления этого диагноза увеличится на 16% с одновременным снижением частоты диагностики нестабильной стенокардии, а количество больных ПИМ может достигнуть в России 2,755 млн. чел. [26]. Нами произведен расчет годовой стоимости препаратов с использованием стоимости среднесуточной дозы за 2003 г. (см. табл. 5). Цены на препараты снижены на 25% в расчете на то, что больные не соблюдают режим и схемы лечения (табл. 6).

Таблица 6. Среднегодовая стоимость антитромбоцитарных средств, применяемых у постинфарктных больных [47]

Препарат Среднесуточная стоимость суточной дозы (долл. США) Среднегодовая стоимость на одного пациента (долл. США) Аспирин Кардио, Bayer 0,11 40,15 Тромбо АСС, Lannacher 0,03 10,95 Тиклид, Synthelabo 1,32 481,80 Плавикс, Synthelabo 1,90 693,50

Примечание: цены на препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту, рассчитывались из средней суточной дозы 100 мг.

Таблица 7. Возможные прямые затраты российского общества на антитромбоцитарные препараты при экстраполяции 77% потребления американскими и европейскими больными на российских пациентов, находящихся в постинфарктном состоянии

Препарат Средняя годовая стоимость препарата (долл. США) Прямые затраты общества в год (млн. долл. США) Тромбо АСС, Lannacher 10,95 20,01 Аспирин Кардио, Bayer 40,15 73,39 Тиклид, Synthelabo 481,80 880,73 Плавикс, Synthelabo6 93,50 1267,71

Примечание: все цифры округлены.

Как видно из приведенных данных, наименьшей стоимостью обладает Тромбо АСС (Lannacher) и Тиклид (Synthelabo). Умножая количество больных на среднегодовую стоимость терапии препаратами, мы получили возможную стоимость прямых затрат российского общества на профилактическую антитромбоцитарную терапию всей популяции больных, находящихся в постинфарктном состоянии. Следует подчеркнуть, что наша оценка берет в расчет общее число больных, которым необходимо принимать каждый отдельный препарат в течение данного года. Мы не учитывали больных, которые не переносят эти препараты или принимают одновременно два препарата (аспирин+тиклопидин или аспирин+клопидогрель). Используя данные международных популяционных исследований [12, 13, 15, 16, 24, 27, 29, 30, 37, 39, 40, 43, 44], была рассчитана возможная годовая стоимость антитромбоцитарных препаратов, умноженную на 77% популяции больных ПИМ, живших в РФ в 2000 г. (табл. 7), которые (как в США и Европе), могли бы получать препараты для вторичной профилактики риска развития повторного инфаркта миокарда.

Как видно из приведенных данных, наименьшей стоимостью для общества обладает Тромбо АСС (Lannacher). Импорт антитромбоцитарных препаратов в РФ. Так как в России нет своего производства антагонистов рецепторов АДФ, а ацетилсалициловая кислота хотя и производится в РФ, но в дозе 500 мг (что не может быть использовано для целей вторичной профилактики), эти препараты импортируются компаниями Bayer, Lannacher и Synthelabo. Объем импорта антитромбоцитарных препаратов невелик и не удовлетворяет потребности всех больных ПИМ (см. табл. 8). Удовлетворенность потребности составляет всего:

• от всей популяции больныхПИМ (2,375 млн. чел.) - 2,8%;
• от 77% популяции больных в РФ, которые, как в США и Европе, могли бы получать антитромбоцитарные препараты (1,828 млн. чел.) – 3,7%.

Таблица 8. Объем импорта антитромбоцитарных в РФ (за 2002 г.) [46]

Препарат Количество упаковок Объем (долл. США) Количество пациентов, принимающих препарат ежегодно Аспирин Кардио 100 мг №20 259 867 766 608 14 437 Аспирин Кардио 300 мг №20 130 389 391 167 7 244 Тромбо АСС 100 мг №30 272 440 316 030 22 703 Тромбо АСС 50 мг №30 231 375 238 316 19 281 Тиклид 250 мг №20 41 389 730 102 2 299 Плавикс 75 мг №14 35 400 1 252 806 1 475 Итого 970 860 3 695 029 67 440

Примечание:
- цены на препараты взяты из прайс<листа дистрибьюторской компании "ЦВ Протек" [47] ;
- в таблице указано общее количество пациентов, принимающих тот или иной препарат как постоянно, так и случайно, а также два препарата одновременно (например, аспирин+клопидогрель). Поэтому количество больных, находящихся на антитромбоцитарной терапии, может быть значительно меньше.

Цифры показывают, что фармацевтический рынок антитромбоцитарных средств для профилактики риска развития повторного инфаркта миокарда в РФ имеет огромную нишу и возможности для своего развития.

Основные выводы

• По результатам информационного поиска и опроса специалистов нам не удалось обнаружить достоверных эпидемиологических исследований по распространенности больных ПИМ в России. Для расчетов мы экстраполировали данные британского исследования HSE (европейского, общенационального, популяционного) о количестве жителей, перенесших подтвержденный инфаркт миокарда и живущих в данном году. При экстраполяции данных исследования HSE на российскую популяцию в 2000 г. оказалось, что 2,375 млн. россиян являлись больными ПИМ. Для более точной оценки распространенности больных ПИМ в РФ необходимо провести российское популяционное эпидемиологическое исследование.
• В течение следующего десятилетия количество больных ПИМ в РФ существенно не увеличится. С одной стороны, продолжится снижение численности населения РФ, а с другой - ожидается увеличение выживаемости после ОИМ и улучшению его диагностики, кроме того, потребление кардиоваскулярных препаратов будет нарастать и появятся новые средства лечения. При повсеместном внедрении в российскую медицинскую практику измерения содержания тропонина, высвобождаемого из поврежденного миокарда, значительная часть больных (до 16%), ранее имевших диагноз нестабильной стенокардии, окажется в группе больных ИМ.
• Основными антитромбоцитарными препаратами, используемыми для терапии постинфарктных состояний в РФ, являются: Аспирин Кардио (Bayer), Тромбо АСС (Lannacher), Тиклид (Synthelabo), Плавикс (Synthelabo).
• Потребность в использовании антитромбоцитарных средств с профилактической целью у больных ПИМ в РФ велика, но практика применения и потребления – ничтожно мала.
• Только 2,8-3,7% больных ПИМ получают антитромбоцитарные препараты. Максимальное количество нуждающихся больных ПИМ в РФ - 2,3 млн. человек (97%) - остается без профилактической антитромбоцитарной терапии.
• Минимальный объем рынка антитромбоцитарных средств в РФ для лечения больных ПИМ составляет 20 млн. долл. Фармацевтический рынок антитромбоцитарных средств для профилактики риска развития повторного инфаркта миокарда в РФ имеет огромную нишу и возможности для своего развития.
• Основная неудовлетворенная потребность лечения больных ПИМ – это адекватное назначение антитромбоцитарных средств.
• Низкий уровень назначения антитромбоцитарных средств может быть связан с:
  • плохой переносимостью тех или иных препаратов;
  • плохой комплаентностью пациентов к тем или иным препаратам;
  • нежеланием врачей назначать эти препараты;
  • незнанием или несоблюдением кардиологами и врачами общей практики рекомендаций медицинских научных обществ и ассоциаций;
  • плохой информированностью врачей общей практики о необходимости назначения антитромбоцитарных препаратов с профилактической целью больным ПИМ;
  • высокой ценой терапии;
  • недостаточной информированностью пациентов;
  • неявными отдаленными профилактическими эффектами антитромбоцитарной терапии;
  • недостаточно агрессивной маркетинговой политикой фармацевтических компаний.
• Для обеспечения проведения оптимальной лекарственной терапии необходимо улучшить рекомендации по лечению и их выполнять. Все это должно привести к увеличению количества назначаемых антитромбоцитарных препаратов для больных ПИМ. Кроме того, необходимо улучшить взаимодействие между кардиологами и врачами общей практики.
• В настоящее время достигнут успех в программах реабилитации кардиологических больных, профилактики рецидивов, а качество и доступность таких программ будут увеличиваться как в масштабе отдельных клиник, так и в масштабе страны. Тем не менее маловероятно, что в результате реализации таких программ будет достигнуто существенное и долгосрочное изменение образа жизни больных ПИМ.
• Во многих случаях разрабатываемые антитромбоцитарные средства не будут заменять существующие лекарственные препараты, а лишь будут добавляться к ним. Новые антитромбоцитарные препараты, разрабатываемые для применения у больных ПИМ, привнесут только незначительное повышение эффективности и ограничение спектра побочных эффектов, по сравнению с существующими на фармацевтическом рынке средствами.
• Необходимо заменить использование тиклопидина на более эффективный и безопасный клопидогрель. Клиническая ценность каждого антитромбоцитарного препарата определяется его эффективностью, переносимостью и безопасностью. В связи с существованием на российском фармацевтическом рынке нескольких антитромбоцитарных средств у медицинских работников есть возможность выбора оптимальной терапии путем проведения фармакоэкономического анализа. Приемлемое соотношение "эффективности и затрат" (CEA) является необходимым условием для включения препаратов в лекарственные формуляры, дотируемые государством.

Abstract

The level of cardiovascular mortality after acute myocardial infarction is still high all over the world. The results of many clinical trials have shown, that the lowering of cardiovascular hazard is scored using antiplatelet therapy. The goal of the article is over viewing of antiplatelet drugs market in RF and its unmet needs according to epidemiological data.

Литература

1. Alpert J.S., et al. Myocardial infarction redefined: A consensus document of the Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology. 2000;36:959-969.
2. American Heart Association (AHA). 2001 heart and stroke statistical update. Dallas: American Heart Association. 2000.
3. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients British Medical Journal. 12 Jan 2002, Vol 324: p 71-86.
4. Barakat K., et al. Acute myocardial infarction in women: contribution of treatment variables to adverse outcome. American Heart Journal. 2000;140:740-746.
5. Braunwald E. Shattuck Lecture: cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities. New England Journal of Medicine. 1997;337:1360-1369.
6. Capewell S., et al. Trends in case-fatality in 117,718 patients admitted with acute myocardial infarction in Scotland. European Society of Cardiology. 2000;21:1833-1840.
7. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996;348:1329.
8. Chandra N.C., et al. Observations of the treatment of women in the United States with myocardial infarction: a report from the National Registry of Myocardial Infarction-I. Archives of Internal Medicine. 1998;158:981-988.
9. Choudhury L. Myocardial infarction in young patients. American Journal of Medicine. 1999;107:254.
10. Cooper R., et al. Trends and disparities in coronary heart disease, stroke, and other cardiovascular diseases in the United States: findings of the National Conference on Cardiovascular Disease Prevention. Circulation. 2000;102:3137-3147.
11. CURE Study Investigators. The clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events (CURE) trial programme. Eur Heart J 2000; 21: 2033-41.
12. Ducimetiere P., et al. Why mortality from heart disease is low in France. British Medical Journal. 2000;320:249-249.
13. Ezzati T.M., et al. Sample design: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Vital Health Stat. 1992;1-35.
14. Fonarow G.C., et al. Use of lipid lowering medications at discharge in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 2001;103:38-44.
15. Ford E.S., et al. Prevalence of nonfatal coronary heart disease among American adults. American Heart Journal. 2000;139:371-377.
16. Fukiyama K., et al. Incidence and long-term prognosis of initial stroke and acute myocardial infarction in Okinawa, Japan. Hypertension Research. 2000;23:127-135.
17. Furman M.I., et al. Twenty-two year (1975-1997) trends in the incidence, in-hospital and long-term case fatality rates from initial Q-wave and non-Q-wave myocardial infarction: A multi-hospital, community-wide perspective. Journal of the American- College of Cardiology. 2001;37:1571-1580.
18. Gersh B.J. The changing late prognosis of acute myocardial infarction: implications and mechanisms. European Heart Journal. 1995;16:50-53.
19. Goldberg R.J. A two-decades (1975 to 1995) long experience in the incidence, in-hospital and long-term case-fatality rates of acute myocardial infarction: A community-wide perspective. Journal of the American College of Cardiology. 1999;33:1533-1539.
20. Gunter N., et al. Cooperative cardiovascular project. Journal of the South Carolina Medical Association. 1997;93(5):177-179.
21. Heidenreich P.A., McClellan M. Trends in treatment and outcomes for acute myocardial infarction: 1975-1995. American Journal of Medicine. 2001;110:165-174.
22. Hosoda S., et al. Follow-up of 2,733 patients with myocardial infarction. Japanese Circulation Journal. 1995;59:121-129.
23. Joint Symposium: European Society of Cardiology/American College of Cardiology. Presented at ACC 2001/50th Annual Scientific Session; March 18-21, 2001; Orlando, FL.
24. Kimura Y., et al. Demographic study of first-ever stroke and acute myocardial infarction on Okinawa, Japan. Internal Medicine. 1998;37:736-745.
25. Mehta S.R., Yusuf S., Peters R.J.G. et al for the CURE investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: The PCI-CURE study. Lancet 2001; 358: 527-33.
26. Meier M.A. The new definition of myocardial infarction: what does it mean clinically? Presented at ACC 2001/ 50th. Annual Scientific Session. March 18-21, 2001; Orlando, FL.
27. Nakamura Y., et al. Comparison between Japan and North America in the post-hospital course after recovery from an acute coronary event. International Journal of Cardiology. 1996;55:245-254.
28. National Centre for Social Research. Health Survey of England 1998: cardiovascular disease. Department of Epidemiology and Public Health, Royal Free and University College Medical School The Stationary Office, London. 1998.
29. National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI). Morbidity and Mortality: 2000 Chartbook on Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases. Bethesda, MD: Public Health Service, National Institutes of Health; 2000:17-35.
30. Olsson L., et al. Validity of a postal questionnaire with regard to the prevalence of myocardial infarction in a general population sample. European Heart Journal. 1989;10:1011-1016.
31. Pepine C.I., et al. Changing myocardial infarction population characteristics: reasons and implications. American Heart Journal. 1997;134:S1.
32. Perez G., et al. Myocardial Infarction in Girona, Spain: attack rate, mortality rate and 28-day case fatality in 1988. Journal of Clinical Epidemiology. 1993;46:1173.
33. Phibbs B., et al. Q-wave and non-Q wave myocardial infarction: a meaningless distinction. Journal of the American College of Cardiology. 1999;33:576-582.
34. Rosamond W.D., et al. Trends in the incidence of myocardial infarction and in mortality due to coronary heart disease, 1987-1994. New England Journal of Medicine. 1998;339:861867.
35. Sala J., et al. Improvement in survival after myocardial infarction between 1978-1985 and 1986-1988 in the REGICOR Study. European Heart Journal. 1995;16:779-784.
36. Scrutino D., et al. Ticlopidine versus aspirin after myocardial infarction (STAMI) trial. Journal of the American College of Cardiology. 2001;37:1259-1265.
37. Tanabe M., et al. [Epidemiology of acute coronary syndrome]. Nippon Rinsho. 1998;56:2681-2685.
38. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without STBsegment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494-502.
39. Tunstall-Pedoe H., et al. Contribution of trends in survival and coronary event rates to changes in coronary heart disease mortality: 10-year results from 37 WHO MONICA Project populations. Lancet. 1999;353:1547-1557.
40. United Nations (U.N.), Population Division, Department of Economics and Social Affairs. Sex and age quinquennial 1950-2050 (The 1998 revision), 1998.
41. Vaccarino V., et al. Long-term outcome of myocardial infarction in women and men: a population perspective. American Journal of Epidemiology. 2000;152:965-973.
42. van der Pal-de Bruin K.M., et al. The incidence of suspected myocardial infarction in Dutch general practice in the period 1978-1994. European Heart Journal. 1998;19:429-434.
43. Volmink J.A. Coronary event and case fatality rates in an English population: results of the Oxford Myocardial Infarction Incidence Study. Heart. 1998;80:40
44. Wiesner G., et al. Note on the myocardial infarction scene in the Federal Republic of Germany: prevalence, incidence, trends, comparison between Eastern and Western Germany [Zum Herzinfarktgeschehen in der Bundesrepublik Deutschland: Pravalenz, Inzidenz, Trend, Ost-West-Vergleich]. Gesundheitswesen. 1999;61:S72-S78.
45. Здоровье населения России и деятельность учреждения здравоохранения в 1999 (2000) г. (статистические материалы). М., 1999 (2000)
46. Импорт антиромбоцитарных средств (2002), ООО "Даймонд Вижн", www.d-vision.ru
47. Прайс-лист "ЦВ Протек" от 27 января 2003 г., www.protek.ru
48. Pietro Minuz, Maurizio Degan, Stefania Gaino, Alessandra Meneguzzi, Valeria Zuliani, Clara Lechi Santonastaso, Piero Del Soldato, Alessandro Lechi NCX4016 (NO-aspirin) inhibits thrombox ane biosynthesis and tissue factor expression and activity in human monocytes. Med Sci Monit, 2001; 7(4): 573-577
49. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии, под ред. Ю.Б.Белоусова, М.В.Леоновой, Издательство "Бионика", М.-2002, стр. 187
50. Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. ВНОК. Российский национальный конгресс кардиологов 11 октября 2001г., www.cardiosite.ru
51. Рекомендации Европейского общества кардиологов Экспертный комитет по разработке практических рекомендаций и проведению методических конференций с целью повышения качества лечения в европейских странах Рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность. Consilium Medicum. Том 1/N 6/2001, www.consilium-medicum.com/media/heart/01_06/251.shtml
52. 3-rd International Summit on Atherothrombosis, 12-13 April 2003, Madrid, Spain. Abstract book.