Препарат акалабрутиниб зарегистрирован в США для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом

- Два исследования III фазы препарата акалабрутиниб показали высокую выживаемость без прогрессирования на фоне удовлетворительной переносимости

- В исследовании ELEVATE-TN препарат акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом и в качестве монотерапии снижал риск прогрессирования заболевания или летального исхода на 90 % и 80 % соответственно 

Компания «АстраЗенека» объявила, что Управление США по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) зарегистрировало препарат акалабрутиниб для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ).1 Регистрационное удостоверение в США было выдано в рамках Программы FDA по обзору данных при регистрации противоопухолевых препаратов в режиме реального времени и новой программы Проект Орбис.

Препарат зарегистрирован на основании положительных результатов промежуточных анализов двух клинических исследований III фазы: ELEVATE-TN с участием пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечение, и ASCEND с участием пациентов с рецидивирующим или резистентным ХЛЛ. В совокупности исследования показали, что препарат акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом или в монотерапии значимо снижает относительный риск прогрессирования заболевания или летального исхода по сравнению с препаратами сравнения, как в рамках терапии первой линии, так и при рецидивирующем или резистентном ХЛЛ. В обоих исследованиях безопасность и переносимость акалабрутиниба соответствовала ранее полученным данным.1

Дейв Фредриксон, исполнительный вице-президент и руководитель подразделения онкологии в компании «АстраЗенека», сообщил: «Учитывая более 20 000 новых случаев, прогнозируемых в этом году только в США, регистрация препарата акалабрутиниб дает новую надежду пациентам с одним из самых распространенных типов лейкоза у взрослых, с учетом его эффективности и благоприятного профиля безопасности. Как известно, для пациентов с ХЛЛ характерно наличие множественной сопутствующей патологии, и переносимость является ключевым фактором в их лечении».

Джефф Шарман, руководитель научно-исследовательского отдела Онкологического института долины Вилламетт, медицинский руководитель исследований в области гематологии Онкологической сети США и ведущий автор исследования ELEVATE-TN, заявил: «Переносимость остается проблемой современных методов лечения ХЛЛ — заболевания, которое может потребовать непрерывной терапии в течение многих лет. В исследованиях ELEVATE-TN и ASCEND, в которых препарат аклабрутиниб сравнивается со стандартными режимами терапии, акалабрутиниб показал клинически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования у пациентов в различных условиях с сохранением удовлетворительной переносимости и благоприятного профиля безопасности».

Результаты промежуточного анализа исследования ELEVATE-TN были представлены на прошедшем конгрессе Американского общества гематологов.2

Исследование показало статистически достоверное и клинически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) у пациентов, получавших акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом или в монотерапии, по сравнению с хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом, применяемым в контрольной группе.1,2

В группе комбинированной терапии акалабрутинибом риск прогрессирования заболевания или летального исхода снизился на 90% (ОР 0,10: 95% ДИ 0,06–0,17, p < 0,0001), а в группе монотерапии ― на 80% (ОР 0,20; 95% ДИ 0,13–0,30, p < 0,0001).2

Медиана времени до развития прогрессирования заболевания у пациентов, получающих препарат акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом или в монотерапии, еще не достигнута, тогда как в группе хлорамбуцила в сочетании с обинутузумабом она составила 22,6 месяца (95% ДИ 20–28).1

Обзор безопасности в исследовании ELEVATE-TN (наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (НЛР), ≥ 15%):1

Нежелательная лекарственная реакция	Акалабрутиниб плюс обинутузумаб (n = 178)		Акалабрутиниб в монотерапии (n = 179)		Хлорамбуцил плюс обинутузумаб (n = 169)
	Любая	Степень > 3	Любая	Степень > 3	Любая	Степень ≥ 3
Инфекция†	69%	22%	65%	14%	46%	13%
Нейтропения†	53%	37%	23%	13%	78%	50%
Анемия†	52%	12%	53%	10%	54%	14%
Тромбоцитопения†	51%	12%	32%	3,4%	61%	16%
Головная боль	40%	1,1%	39%	1,1%	12%	0
Диарея	39%	4,5%	35%	0,6%	21%	1,8%
Скелетно-мышечная боль†	37%	2,2%	32%	1,1%	16%	2,4%
Утомляемость	34%	2,2%	23%	1,1%	24%	1,2%
Гематомы†	31%	0	21%	0	5 %	0
Сыпь†	26%	2,2%	25%	0,6%	9 %	0,6%
Артралгия	22%	1 %	16%	0,6%	4,7%	1,2%
Головокружение	20%	0	12%	0	7%	0
Кровотечение†	20%	1,7%	20%	1,7%	6%	0
Тошнота	20%	0	22%	0	31%	0
Лимфоцитоз†	12%	11%	16%	1%	0,6%	0,6%

†Включены различные термины НЛР.

В группе комбинированной терапии акалабрутинибом и обинутузумабом нежелательные лекарственные реакции (НЛР) привели к отмене терапии у 11% пациентов и к снижению дозы акалабрутиниба у 7% пациентов. В группе монотерапии НЛР привели к отмене терапии у 10 % пациентов и к снижению дозы у 4% пациентов.1 В контрольной группе НЛР привели к отмене терапии у 14% пациентов и к снижению дозы хлорамбуцила у 28% пациентов. Случаев снижения дозы обинутузумаба не зарегистрировано.1

Среди 1029 пациентов с гемобластозами, получавших препарат акалабрутиниб в дозе 100 мг приблизительно 1 раз в 12 часов в различных клинических исследованиях, из которых 88 % пациентов получали лечение в течение минимум шести месяцев, а 79 % ― в течение минимум одного года, серьезные инфекции или инфекции ≥ 3 степени тяжести развились у 19%, а фибрилляция или трепетание предсердий 3 степени тяжести ― у 1,1% пациентов.  В той же выборке массивные кровотечения отмечены у 3,0% пациентов (массивное кровотечение, ≥ 3 степени тяжести или любое кровотечение в центральной нервной системе), а кровотечения с летальным исходом ― у 0,1% пациентов. Вторые первичные злокачественные новообразования (любой степени), включая рак кожи, развились у 12% пациентов.1

Регистрационное удостоверение в США стало одним из первых, выданных в рамках Проекта Орбис — инициативы Инновационного онкологического центра FDA США, которая создает основу для одновременной подачи на рассмотрение и обзора данных по противоопухолевым препаратам регуляторными органами разных стран. В рамках данного обзора взаимодействуют FDA, Управление по контролю за оборотом лекарственных средств и медицинских изделий Австралии и Министерство здравоохранения Канады. 4 

Список литературы

1. Доступно онлайн https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html По состоянию на декабрь 2019.

2. Sharman JP, et al. ELEVATE TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone Vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) with Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Abstract 31 at: American Society of Hematology 2019 Annual Meeting and Exposition. Доступно онлайн. По состоянию на ноябрь 2019 г.

3. Byrd JC et al. Acalabrutinib (ACP-196) in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2016;374(4):323–32. 

4. US Food and Drug Administration. Project Orbis. Доступно онлайн. По состоянию на ноябрь 2019 г.

5. Wu J, Zhang M & Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(21).

6. Khan Y & O’Brien S. Acalabrutinib and its use in treatment of chronic lymphocytic leukemia. Future Oncol. 2018;15(6).

7. Byrd JC, et al. Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2016; 374:323-332.

8. ClinicalTrials.gov. Elevate CLL TN: Study of Obinutuzumab + Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) + Obinutuzumab, and Acalabrutinib in Subjects With Previously Untreated CLL. NCT02475681. Доступно онлайн. По состоянию на ноябрь 2019 г.

9. ClinicalTrials.gov. A Study of Acalabrutinib vs Investigator's Choice of Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in R/R CLL. NCT02970318. Доступно онлайн. По состоянию на ноябрь 2019 г.

10. National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®)–Patient Version. Доступно онлайн. По состоянию на ноябрь 2019 г.

11. Global Burden of Disease Cancer Collaboration. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2016. JAMA Oncol. 2018;4(11):1553-1568.

12. American Cancer Society. Key Statistics for Chronic Lymphocytic Leukemia. Доступно онлайн. По состоянию на ноябрь 2019 г.

13. Jain N, et al. Prevalence and Economic Burden of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) in the Era of Oral Targeted Therapies. Blood. 2015;126:871.

Пресс-релиз