Китруда (пембролизумаб) рекомендован к одобрению для терапии метастатического колоректального рака

Компания MSD сообщила, что Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) Европейского медицинского агентства вынес положительное заключение в отношении одобрения пембролизумаба для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) включая нарушения системы репарации ДНК (dMMR) в первой линии терапии. Рекомендация основана на результатах исследования 3 фазы KEYNOTE-177, в котором пембролизумаб продемонстрировал значительное улучшение выживаемости без прогрессирования по сравнению с химиотерапией (по выбору исследователя: mFOLFOX6 в комбинации с бевацизумабом или цетуксимабом или без; или FOLFIRI в комбинации с бевацизумабом или цетуксимабом или без), современным стандартом лечения.

Данные исследования KEYNOTE-177 были представлены во время конгресса Американского общества клинической онкологии 2020 года и опубликованы в журнале New England Journal of Medicine. Рекомендации CHMP будут рассмотрены Европейской комиссией для получения регистрационного удостоверения в Европейском Союзе, окончательное решение ожидается в первом квартале 2021 года.

Об исследовании KEYNOTE-177

Это одобрение основано на результатах многоцентрового, рандомизированного, открытого, контролируемого исследования KEYNOTE-177 (NCT02563002), в котором приняли участие 307 пациентов с MSI-H или dMMR неоперабельным или метастатическим колоректальным раком без предшествующего лечения. Статус по микросателлитной нестабильности (MSI) или дефициту репарации ошибок репликации (dMMR) определялся локально с использованием полимеразной цепной реакции или иммуногистохимического исследования, соответственно. Пациенты с аутоиммунным заболеванием или медицинским состоянием, при которых необходимо проведение иммуносупрессивной терапии, к участию в исследовании не допускались.

Пациенты были рандомизированы в соотношении (1 : 1) для лечения пембролизумабом в дозе 200 мг внутривенно каждые 3 недели или проведения химиотерапии по выбору исследователя среди следующих внутривенных режимов каждые 2 недели:

• mFOLFOX6 (оксалиплатин, лейковорин и фторурацил) или mFOLFOX6 в комбинации с
• бевацизумабом или цетуксимабом: оксалиплатин в дозе 85 мг/м 2 , лейковорин в дозе 400 мг/м 2 (или леволейковорин в дозе 200 мг/м 2 ), и фторурацил в дозе 400 мг/м 2 болюсное
• введение в день 1, затем фторурацил 2400 мг/м 2 в течение 46–48 часов; в комбинации с бевацизумабом в дозе 5 мг/кг в день 1 или цетуксимабом в дозе 400 мг/м 2 для первого введения, затем в дозе 250 мг/м 2 еженедельно.

FOLFIRI (иринотекан, лейковорин и фторурацил) или FOLFIRI в комбинации с бевацизумабом или цетуксимабом: иринотекан в дозе 180 мг/м 2 , лейковорин в дозе 400 мг/м 2 (или леволейковорин в дозе 200 мг/м 2 ) и фторурацил в дозе 400 мг/м 2 болюсное введение в день 1, затем фторурацил в дозе 2400 мг/м 2 в течение 46–48 часов; в комбинации с бевацизумабом в дозе 5 мг/кг в день 1 или цетуксимабом в дозе 400 мг/м 2 для первого введения, затем в дозе 250 мг/м 2 еженедельно.

Лечение пембролизумабом или химиотерапия продолжались до прогрессирования заболевания по оценке исследователем с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST v1.1) или неприемлемой токсичности. У пациентов без прогрессирования заболевания на фоне лечения пембролизумабом, терапию можно было продолжать до 24 месяцев. Оценка эффективности терапии проводилось каждые 9 недель.

Пациентам, рандомизированным для получения химиотерапии, при прогрессировании заболевания было предлагали лечение пембролизумабом. Главные конечные точки эффективности включали выживаемость без прогрессирования (ВБП), согласно центральному независимому заслепленному пересмотру данных с использованием критериев RECIST 1.1, модифицированных для оценки максимально до 10 таргетных очагов и 5 очагов на орган, а также общую выживаемость (ОВ). Дополнительные конечные точки включали частоту объективных ответов (ЧОО) и длительность ответа (ДО).

Пациенты были рандомизированы в группы лечения пембролизумабом (n = 153) или химиотерапии (n = 154). Характеристики исследуемой популяции пациентов (n = 307) были следующие: медиана возраста 63 года (диапазон, от 24 до 93 лет); 47 % пациентов были в возрасте 65 лет или старше; 50 % пациентов – мужчины; 75 % – белые и 16 % – азиаты; у 52 % пациентов показатель общего состояния по шкале ECOG – 0 и у 48 % пациентов показатель общего состояния по шкале ECOG – 1; 27 % пациентов ранее проводилась адъювантная или неоадъювантная химиотерапия. Среди 154 пациентов, рандомизированных в группу химиотерапии, 143 пациента получили химиотерапию, согласно протоколу. Среди этих 143 пациентов, 56 % пациентов получили химиотерапию по схеме mFOLFOX6, 44 % пациентов получили химиотерапию по схеме FOLFIRI, 70 % пациентов получили лечение бевацизумабом в комбинации с mFOLFOX6 или FOLFIRI, и 11 % пациентов получили лечение цетуксимабом в комбинации с mFOLFOX6 или FOLFIRI. Медиана наблюдения составила 27,6 месяцев (диапазон, от 0,2 до 48,3 месяцев).

По данным исследования, пембролизумаб в монотерапии достоверно снижал риск прогрессирования заболевания или смерти на 40 % (ОР = 0,60 [95 % ДИ; 0,45–0,80; p = 0,0004]) и продемонстрировал медиану ВБП 16,5 месяцев (95 % ДИ; 5,4–32,4), по сравнению с 8,2 месяцами (95 % ДИ; 6,1–10,2) при химиотерапии. В группе лечения пембролизумабом прогрессирование было отмечено у 82 пациентов (54 %), по сравнению с 113 пациентами (73 %) в группе химиотерапии. На момент анализа ВБП, данные по ОВ были незрелыми (отмечено только 66 % от необходимого количества событий для окончательного анализа ОВ). В группе лечения пембролизумабом ЧОО составила 44 % (95 % ДИ; 35,8–52,0), с частотой полных ответов 11 % и частотой частичных ответов 33 %; для пациентов у группе химиотерапии ЧОО составила 33 % (95 % ДИ; 25,8–41,1), с частотой полных ответов 4 % и частотой частичных ответов 29 %. В группе лечения пембролизумабом медиана длительности ответа (ДО) не была достигнута (диапазон, от 2,3+ до 41,4+ месяцев), по сравнению с 10,6 месяцами в группе химиотерапии (диапазон, от 2,8 до 37,5+). На основании данных 67 пациентов, с объективным ответом в группе пембролизумаба, и 51 - - химиотерапии, у 75 % пациентов в группе лечения пембролизумабом длительность ответа составила ≥ 12 месяцев, по сравнению с 37 % пациентов в группе химиотерапии; у 43 % пациентов в группе лечения пембролизумабом длительность ответа составила ≥ 24 месяцев, по сравнению с 18 % пациентов в группе химиотерапии.

Среди 153 пациентов колоректальным раком с MSI-H / dMMR, получавших лечение пембролизумабом, медиана продолжительности применения пембролизумаба составила 11,1 месяца (диапазон, от 1 дня до 30,6 месяцев). Нежелательные реакции у пациентов с MSI-H/dMMR колоректальным раком были аналогичны нежелательным реакциям, которые были отмечены у 2799 пациентов с меланомой или немелкоклеточным раком легкого, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии.