Планирование исследований

Клинические исследования имеют первостепенное значение для выпуска на рынок нового эффективного и безопасного лекарственного средства, а также для получения одобрения регулятивных  органов на новые показания к медицинскому препарату. Новые лекарственные средства и новые показания не будут одобрены регулятивными  органами, если не проведено серьезных научных исследований, соответствующих требованиям регулятивных органов  и стандартами Качественной Клинической Практики (Good Clinical Practice/GCP).

Вас может интересовать вопрос, что необходимо делать, перед началом клинических исследований лекарственного средства. В данной главе  описан процесс планирования исследований. В зависимости от Вашей квалификации, часть представленного здесь материала может оказаться основополагающей, так как описывает конкретные процедуры. В процессе изучения этой главы специалисты, имеющие начальную подготовку и более опытные исследователи получат полезную информацию и полезные навыки планирования клинических исследований.

Раздел 1:

Методология планирования исследования на практике

Научные исследования должны быть спланированы таким образом, чтобы отвечать на поставленные вопросы Структура научных исследований имеет несколько стандартных элементов, каждый из которых  способствует тому, чтобы клиническое испытание давало ответ на поставленный исследователем вопрос. Как правило, научные исследования по разработке лекарственного средства,   прежде всего, дают ответы на вопросы о его эффективности, как терапевтического средства, и побочных действиях. Предполагается, что план исследований исключает  какие-либо иные объяснения, благодаря которым с высокой степенью уверенности исследователи могут судить о том, что воздействие лекарственного средства на организм не было случайным и не явилось результатом какого-либо иного воздействия. Исследователи делают выводы на базе вероятностного принципа, а не на основе 100% доказательств, и статистическая обработка данных используется для обоснования достоверности выводов. Методы, используемые при проведении статистического анализа, определяются одновременно с планированием других разделов плана научных исследований.

Характерные черты Плана Исследований  План исследования должен включать в себя несколько общих положений. В основные из них входят:
• Цели исследования;
• Экспериментальный курс (курсы) лечения;
• Контрольный (сравнительный) курс (курсы) лечения;
• Социальный слой испытуемых;
• Достоверность критериев определения исходов;
• Оценка критериев исходов; а также
• Контроль погрешностей исследования.

Решения и планы по проведению научного исследования, должны соответствовать планам по разработке лекарственного средства в целом. Например, при проведении конкретного исследования необходимо принимать во внимание:
• социальную принадлежность пациентов, отобранных в качестве объектов исследования,
• критерии эффективности, интересующие практикующих врачей,
• характер реакции, свидетельствующий о необходимости назначения нового лекарственного препарата.

 План научного исследования представляет собой структуру, в соответствии, с которой достигается главная цель исследований.

Цель Исследования

 При клинической оценке лекарственного средства каждая стадия клинического исследования имеет свою собственную научную цель. Первостепенной целью обычно является определение терапевтического воздействия нового лекарственного вещества на конкретную группу пациентов по сравнению с контрольным курсом лечения. Предполагается, что в результате исследований  должна быть получена информация и о побочных эффектах нового лекарственного вещества. Эта цель также может включать вопросы, связанные с качеством жизни пациентов в зависимости от стоимости курса лечения.

Рисунок 2: Цель научного исследования и его составляющие

     В соответствии с целью Вашего научного исследования Протокол исследования должен четко определять:
• Исследуемое лекарственное средство, включая диапазон дозирования;
• Контрольный препарат; это может быть: плацебо, используемый ранее препарат на рынке, либо архивные материалы;
• Группу пациентов, на которых Вы будете испытывать данное лекарственное средство;
• Критерии, которые Вы будете использовать для определения эффективности и безопасности препарата;
• Способы оценки результатов.

Необходимо, чтобы цели Вашего исследования были предельно конкретны. Если в рамках одного исследования Вы будете пытаться найти ответы на слишком много вопросов, то полученные Вами данные могут не дать достоверных ответов.

Экспериментальные и контрольные курсы лечения Как специалист  в области медицины Вы знаете, что просто прописанный пациенту курс лечения обычно производит эффект независимо от того, является ли этот курс активным или инертным. Этот "эффект плацебо" должен быть проверен  до того, как эффективность и безопасность лекарственных средств будут подвергнуты оценке. При проведении клинических исследований такая разграничивающая проверка осуществляется посредством соответствующих технологий контроля. При проведении контролируемых клинических исследований контрольный курс лечения применяется при тех же условиях, что и экспериментальное лечение. Таким образом, исследование позволяет определить воздействие данного экспериментального курса лечения в сравнении с контрольным. В некоторых исследованиях должна быть использована  технология контроля, не относящаяся к условиям проведения исследования - контроль по архивной статистике.

С целью оценки воздействия экспериментального курса лечения при проведении клинических исследований используется четыре типа технологий контроля. В их состав входят:
• Контроль исходного состояния
• Плацебо-контроль
• Активный контроль
• Контроль по архивной статистике

Рисунок 3: Типы технологий контроля клинических исследований

Технология контроля исходного состояния

(Baseline Control) При проведении каждого клинического исследования в той или иной форме используется технология контроля исходного состояния. Клинические измерения производятся по каждому испытуемому до проведения экспериментального лечения с целью получения исходных данных, которые затем будут сравниваться с результатами после окончания лечения. Долечебное измерение называется также измерением исходного состояния. Исходные состояния имеют огромное значение при проведении клинических испытаний. Они могут осуществляться либо с учетом безлекарственного периода лечения, либо, что предпочтительнее, с учетом периода лечения плацебо (т.е. неактивным, замаскированным) перед проведением рандомизации.

Все параметры эффективности и безопасности должны быть подтверждены документально, начиная с момента исходного состояния для последующего сравнения с измерениями, проводимыми в процессе экспериментального лечения.

Технология плацебо-контроля
(Placebo Control)

 В технологию плацебо-контроля, известную также как технология "негативного контроля" (negative control), входит лечение испытуемого неактивным веществом, которое невозможно отличить от экспериментального лекарственного средства ни по каким признакам (например, по внешнему виду, вкусу, запаху). Контролируемые исследования с применением плацебо обеспечивают  сравнение эффектов нового лекарственного средства с эффектами плацебо.  Контролируемые исследования с применением плацебо представляют собой точный способ демонстрации эффективности экспериментального лекарственного средства. В тех случаях, когда такие исследования этичны, они необходимы для того, чтобы получить одобрение регулятивных  органов на данный препарат. Регистрируемые показатели эффекта плацебо должны быть меньше, чем эффект лекарственного средства, и поэтому для их демонстрации требуется меньшее количество пациентов. Контролируемые исследования с применением плацебо представляют собой надежный способ демонстрации эффективности лекарственного средства на стадии регистрации лекарственного средства.

Технология плацебо-контроля является этичной только в тех случаях, когда испытуемые не наносят себе существенного вреда, обходясь без лекарств.

Например, было бы неэтично в конкретной группе пациентов заменить существующие курсы лечения  СПИДа или рака на плацебо с целью оценки нового лекарственного вещества. В таких случаях для изучения эффективности лечения используются технологии активного контроля или  контроля по архивной статистике,  что будет подробно описано ниже. Иногда эффективность новых курсов лечения оценивается в сравнении с существующими стандартными курсами лечения.

Технология активного контроля

(Active Control) В активный или "позитивный контроль" (positive control),  включается лечение с применением лекарственного препарата, являющегося   эффективным относительно исследуемого показания. Как и плацебо, лекарство активного контроля неотличимо от изучаемого препарата, благодаря применению технологии "двойной маскировки" (double dummy). В соответствии с этой технологией, позволяющей соблюдать принципы слепого исследования при назначении двух различных лекарственных форм, которые внешне не идентичны. Подготавливаются препараты для Лечения А (активный препарат и неотличимое от него плацебо) и Лечения Б (активный препарат и плацебо). Испытуемые получают два одинаковых набора препаратов: либо активный препарат А и плацебо Б, либо плацебо А и активный препарат Б.

Лекарства активного контроля используются в случаях, когда:
• Неэтично применять плацебо;
• В интересах маркетинга желательно применять препарат, эквивалентный какому-либо другому продукту;
• Сравнение эквивалентности требуется по причинам регулятивного или  ценообразовательного характера.

Значение термина  "эквивалентность" определяется при планировании исследования и должно быть отражено в Протоколе. Например, лекарственное средство против рака может быть определено в качестве эквивалента другого лекарственного средства на основе коэффициента реакции в пределах 15% от коэффициента реакции на лекарство активного контроля. Если число наблюдений было достаточным, чтобы исключить разность в 15%, данное лекарство активного контроля может быть использовано для демонстрации эффективности экспериментального препарата. Кроме того, подобное исследование может выявить преимущество в меньшей токсичности или другой преимущественный признак по отношению к препарату активного контроля.

Активный контроль более значим для маркетинговых целей, чем плацебо контроль.

 Технология контроля по архивной статистике или исторический контроль
(Historical Control) Технология контроля по архивной статистике позволяет сравнить экспериментальный курс лечения с существующими данными об исходах конкретного заболевания. При многолетних наблюдениях технология контроля по архивной статистике используется в том случае, когда не существует никакого эффективного метода лечения известной патологии или редкого заболевания. Например, исходы операций по пересадке органов и применение соответствующих лекарств на ранних этапах развития трансплантогии оценивались, используя технологию контроля по архивной статистике.  Использование этой технологии иногда возможно при оценке лекарств против рака.

Экспериментальный курс лечения

(Experimental Treatment) Экспериментальный курс лечения, представляющий собой лечение изучаемым лекарственным средством, должен быть изучен по следующим параметрам:
• Лекарственная форма
• Способ применения
• Режим приема
• Сроки лечения; и
• Тип дозировки (например, фиксированный, гибкий, титрованный)

Большинство характеристик экспериментального курса лечения относятся к проблемам, которые решаются в клинике, например:
• Следует ли лечить, применяя форму таблетки? капсулы? Жидкой суспензии? (форма дозировки)
• Следует ли лечить, назначая лекарство внутрь? Ректально? Подкожно? (способ применения)
• Следует ли лечить, назначая его раз в день? Четыре раза в день? По необходимости? (режим приема дозировки)
• Следует ли лечить, назначая курс в течение недели? 10 дней? И т.д. (сроки лечения)

Анализ типа дозировки представляется особенно важным при проведении клинического исследования. Вы познакомитесь с двумя типами исследований, которые соответствуют двум типам дозировок - фиксированному и титрованному. Исследования фиксированного типа дозировки характеризуются рандомизацией испытуемых в зависимости от лечебной дозы экспериментального препарата. Такое исследование позволит получить информацию о реакции на лечебную дозу. В исследовании титрованного типа дозировки все испытуемые, отобраны случайной выборкой и титруются либо по максимально переносимой, либо по оптимальной дозе. При таком типе исследований шансы получения лечебного эффекта значительно увеличиваются.

Планирование этичных, эффективных технологий контроля

 Контрольный курс лечения также должен отвечать условиям экспериментального курса. Дополнительные сведения о приведении этих курсов в соответствие будут представлены ниже. При планировании исследований с использованием контрольных курсов лечения необходимо руководствоваться следующими основными принципами, характеризующими этические и эффективные контрольные курсы лечения:
• Оба курса лечения должны быть этически оправданными.
• Оба курса лечения должны учитывать интересы охраны здоровья испытуемых.
• Каждый курс лечения должен быть приемлемым для пациента, исследователя и Этического Комитета.
• Эффективность и безопасность экспериментального курса лечения должны быть обоснованы.
• Предполагается, что польза от применения данного курса лечения будет значительно больше, чем связанные с лечением риски.
• Способ введения препарата при экспериментальном  лечении должен быть одинаковым для всех лечебных групп (исключение составляет исследование, направленное на сравнение эффективности препарата при приеме внутрь по отношению к внутривенному введению, например, отдельных антибиотиков).

Изучаемые испытуемые

 Изучаемые испытуемые - это пациенты, относительно которых исследователи, исходя из результатов исследования, хотят получить определенные выводы. Теоретически, изучаемые испытуемые в качестве объектов исследования являются представителями  конкретной группы пациентов. Группы формируются на основе отбора по показателям, которые оказывают или могут оказать влияние на исход заболевания или эффект лекарственного средства (хотя исследования фазы I на здоровых добровольцах не дают информации об эффектах действия лекарственного средства на пациентов). На практике, исследования, имеющие целью получение одобрения новых лекарственных средств, проводятся на группе пациентов отобранной по более строгим критериям, особенно на ранних этапах исследования. Обычно это делается из соображений безопасности.

Конкретный этап исследований лекарственного средства является фактором, который определяет выбор широких или узких критериев при отборе пациентов. Исследовательская группа обычно расширяет критерии включения/исключения по ходу разработки лекарственного средства. Таким образом, определяемая в самом широком смысле принадлежность испытуемого к конкретной группе населения находит свое отражение в критериях приемлемости, которые характеризуют постмаркетинговые исследования IV Фазы.

На ранних фазах исследования испытуемые, отобранные по более строгому критерию принадлежности к конкретной группе населения, являются более однородными по своим характеристикам, что позволяет определить эффект  лекарственного средства даже при небольших выборках и защитить пациентов от возможных рисков и осложнений. Результаты исследований, в которых применены строгие критерии отбора (включения) пациентов, легче интерпретировать в связи с тем, что меньшее количество переменных не искажает результаты. Однако с практической точки зрения, когда критерии отбора пациентов определены достаточно строго, могут возникнуть значительные трудности, возникающие с подбором испытуемых в группы.

Приемлемость набора определяется по критериям включения (inclusion criteria) и исключения (exclusion criteria).

Критерии включения определяют главные характеристики, которые должны быть представлены в интересующей исследователя конкретной группе населения.

Критерии исключения главным образом обеспечивают безопасность исследований благодаря исключению тех пациентов, у которых действие лекарственного средства может привести к проблемам, связанным со здоровьем.  Они также обеспечивают исключение тех факторов, которые могут нанести ущерб результатам исследования. Критерии включения/исключения обычно используются для определения групп населения, подлежащих исследованию, исходя из следующих показателей:
• Возраст
• Пол
• Диагноз
• Длительность заболевания
• Тяжесть заболевания
• Исключение из группы в связи с  историей болезни; и
• Исключение из группы в связи с различными видами лечения и другими обстоятельствами.

Этические соображения иногда суживают рамки критериев приемлемости или выставляют специфические требования на участие в исследовании. Например, женщины в детородном возрасте должны быть исключены из исследований на ранних фазах разработки лекарственного средства, когда его воздействие на плод еще до конца не изучено в экспериментах на животных. На более поздних стадиях участие женщин детородного возраста должно оцениваться отдельно в каждом конкретном случае. Кроме того, они должны дать согласие на применение стандартной формы контрацепции в течение конкретного периода времени до, во время и после проведения исследования. То же самое касается и лиц, которые юридически или этически не имеют право давать информированное согласие - так, например, несовершеннолетние или лица с ограниченными умственными способностями - они могут быть включены в исследование только в том случае, если родитель или законный опекун дает согласие от их имени.

Последнее правило, которым следует руководствоваться при отборе испытуемых: при наличии каких-либо сомнений - сужать критерии. Четкое и однозначное доказательство пользы лекарственного средства в пределах правильно и тщательно отобранной группы пациентов представляет большую ценность, чем  неоднозначные результаты, полученные при исследовании лиц, принадлежащих к слишком разнообразным группам населения.

Критерии конечных показателей

(Endpoint Measures) В плане исследований необходимо указать основной конечный показатель эффективности, по отношению к которому будет оцениваться изучаемое лекарственное средство, должна быть также указана временная точка (точки), когда такая оценка должна производиться. Также необходимо провести оценку безопасности. Выбор окончательного показателя эффективности представляет самый важный и предельно значимый элемент исследования. В конечном итоге от него зависит принятие решения по планированию всей исследовательской деятельности.

Конечные показатели эффективности и безопасности, которые отвечают требованиям регулятивных  органов, и потребностям рынка, должны опираться на достоверные, надежные, максимально объективные и клинически релевантные (значимые) критерии.

 Критерии достоверности

(Valid Measuares) Критерий достоверности - критерий, посредством которого осуществляется оценка исходной характеристики, для  определения которой он вводится. Определение научно-обоснованной достоверности подтверждает объективность оценки результатов эксперимента.

В ряде исследований для определения конечного показателя используется критерий-заменитель (surrogate measure), предназначенный для оценки лечения. Например, в исследованиях препарата для лечения артериальной гипертонии, вместо конечного показателя – снижения количества летальных исходов, используется критерий-заменитель, характеризующий снижение объективных показателей артериального давления. Критерий-заменитель широко используется вместо конечных показателей, так как с их помощью можно оперативно, в ходе клинических испытаний, продемонстрировать эффективность нового лекарственного средства. Применение критериев-заменителей для определения основного конечного показателя требует подтверждение их достоверности.

В остальных случаях применение критериев-заменителей представляется рискованным, пока не установлена их корреляция с фактическими клиническими исходами. Примером подобного риска служит ситуация, в которой факт уменьшения приступов аритмии был использован в качестве критерия заменителя при оценке частоты случаев внезапной смерти, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Было показано, что исследуемые антиаритмические препараты улучшают сердечный ритм, и на этом основании они были рекомендованы к применению. Однако дальнейшие исследования показали, что при лечении аритмии новыми препаратами частота смертельных исходов в группе больных с аритмией увеличивается.

Поскольку существует риск неправильного выбора критериев-заменителей, регулятивные органы требуют проводить целенаправленные клинические исследования, либо представлять достоверные доказательства того, что заменители конечных показателей объективны. Если возможно, при выборе критерия, необходимо использовать наиболее прямой, обоснованный и широко применяемый критерий. На решающих этапах исследования (например, исследования Фазы III, которые дают подтверждение безопасности и эффективности лекарственного средства) не вводить новые критерии оценки полученных данных. Как правило, регулятивные органы подвергают сомнению результаты исследований эффективности, если они основаны на только что разработанных и недостаточно достоверных критериях.

Критерии надежности

(Reliable Measuares) Критерий надежности - это критерий, подтверждающий стабильность полученных результатов в ходе нескольких циклов использования лекарственного средства. Чем меньше результаты одного измерения противоречат всем полученным данным или чем меньше оценка одного специалиста противоречит результатам другого, тем более надежным является избранный критерий.

Критерии объективности

(Objective Measuares) Чем объективнее критерий, тем выше вероятность его надежности. Оценка объективности основываются на такой технологии измерения, при которой субъективный фактор минимален, или он вообще исключен. Объективные оценки (например, показания прибора) более предпочтительны, чем субъективные.

Клинически релевантные (значимые) критерии

(Clinically Relevant Measures) Критерии должны быть клинически релевантными (значимыми), если они впоследствии будут влиять на принятие решения врачами и пациентами. При проведении исследований, направленных на получение официального одобрения, эти критерии должны восприниматься регулятивными  органами как клинически релевантные. Если, после получения одобрения, зафиксированные клинические данные не релевантны для медицинского сообщества, то исследование не принесет существенный пользы для достижения маркетинговых целей.

В данном руководстве Вы получите более подробную информацию об Исследования Исходов (outcomes research). Их результаты имеют отношение к эффектам  лечения на основе конечных показателей, таких как Уровень Качества Жизни пациентов, использование финансовых ресурсов или другие показатели экономического характера. Критерии качества жизни считаются наиболее клинически релевантными конечными показателями.

Определение степени воздействия После утверждения курсов лечения, определения состава испытуемых, которым курс будет назначен, и методов оценки реакций испытуемых на лечение, определяются параметры ожидаемого воздействия экспериментального препарата на организм.

Например, в исследовании антагониста Ca++ с использованием в качестве контроля плацебо, ожидаемым эффектом от приема лекарственного средства может быть снижение диастолического артериального давления на 4 мм.рт.ст. в сравнении с плацебо. Это численное выражение эффекта вместе с критерием изменчивости  позволит позднее определить эталонную величину эффекта. Если бы исследование было проведено с использованием активного контроля (-блокатор), то в этом случае основная цель достигается определением параметров эквивалентности между антагонистом Ca++ и -блокатором. Эквивалентность может быть определена как снижение диастолического артериального давления в пределах 2 мм.рт.ст. в сравнении с эффектом -блокатора. В результате эталонная величина эффекта станет больше.

Обратите внимание на разницу между численным выражением эффекта и конкретной ответной реакцией испытуемого. Определение численного выражения эффекта - это то, что с точки зрения критерия ожидается от проведения экспериментального курса лечения. Правильная оценка эффекта является залогом успеха любого клинического исследования. В ряде исследований их цель заключается в оценке ответной реакции  испытуемого. Испытуемые с ответной реакцией (responders) - это пациенты, у которых улучшение здоровья, наступает при достижении определенного порога. Помните, что не требуется определять сам порог реакции. Если в ходе исследований Вы будете использовать критерий эквивалентности, например, фактор артериального давления, а не сводить критерии эффективности к ответным реакциям различных категорий больных, то полученные данные будут анализироваться иначе. Например больного, у которого диастолическое артериальное давление упало, по меньшей мере, на 10 мм.рт.ст., следует отнести к категории испытуемых с ответной реакцией. Дополнительные разъяснения относительно параметров статистической обработки результатов будут изложены в следующих Главах.

Технология контроля погрешности: Слепое исследование, Рандомизация, Стратификация Погрешность  - это воздействие любого фактора, который систематически приводит к неправильным заключениям относительно эффектов лечения.

Наиболее распространенным источником погрешностей являются ожидания исследователей и испытуемых. Например, испытуемые, которые верят в то, что их лечат более эффективно, могут участвовать в исследовании в течение более продолжительного времени, сообщать о лучших результатах и о меньшем количестве побочных эффектов. Исследователи, представляя характер лечения, также могут делать различные умозаключения относительно: эффективности, побочных реакций,  коррекций доз или прилагать различного рода усилия, чтобы удержать испытуемого в исследовании.

Погрешность, в результате неоправданных ожиданий пациента или исследователя, а также погрешность по другим причинам уменьшается при использовании технологии стандартного контроля, которая включается в большинство клинических исследований.

Методики контроля включают использование:
• Контрольных групп;
• Метода слепого исследования;
• Рандомизации со стратификацией (или без нее).

Мы уже обсудили методику контрольных групп. Теперь мы разъясним, почему методика слепого исследования и рандомизация необходимы для того, чтобы использование контрольных групп отвечало целям исследования.

Методика слепого исследования Слепое исследование (blinding) предполагает, что испытуемый не имеет информации о методах лечения. Слепое исследование исключает влияние  субъективных факторов на результаты лечения .

Исследование называется простым слепым (single-blind), когда только пациент "слеп" относительно назначенного лечения, а исследователь знает, какое лечение было назначено. Если пациент и исследователь "слепы" относительно лечения, исследование называют слепым с двойным контролем или двойным слепым (double-blind). При проведении испытания с двойным контролем заказчик/спонсор не должен раскрывать  информацию о сущности лечения членам Проектной Группы, которые руководят исследованием, проводят мониторинг или обрабатывают данные.

Метод слепого исследования требует, чтобы все условия проведения испытаний были идентичны для всех испытуемых, и все нюансы лечения были неразличимы. Например, внешний вид и количество назначенных капсул (таблеток), частота клинических визитов, типы и частота оценок, а также длительность последующего наблюдения должны быть одинаковыми для всех испытуемых в экспериментальной и контрольной группах.

Способ применение плацебо или лекарства активного контроля не должны отличаться от применения исследуемого препарата.

Двойная маскировка (double dummy) представляет процедуру "ослепляющего" прикрытия при помощи лекарственного средства активного контроля. Как таблетки, так и капсулы могут быть использованы  в качестве двойной маскировки для прикрытия специфики лечения с использованием лекарства активного контроля. Например, если бы капсулы нифедипина сравнивались с таблетками пропранолола, то можно было бы применить методику двойной маскировки. Капсула активного нифедипина и таблетка плацебо назначались бы одной группе, а капсула плацебо и таблетка активного пропранолола другой. По внешнему виду и режиму дозировки испытуемые, ни исследователь не могли бы отличить лечение с применением нифидипина от лечения пропранололом.

Не все клинические исследования требуют использования маскировки или рандомизации в контрольных группах. Например, испытания Фазы I на здоровых добровольцах часто являются слепым исследованием с простым контролем, и период последующего наблюдения после II или III Фазы может быть незамаскированным (открытым) (open-label).

Маскировку исследований проводят с соблюдением следующих положений:
• Используют максимальную степень маскировки, соответствующую конкретной ситуации; то есть, метод слепого исследования с двойным контролем (double blinding) предпочтительнее, чем метод слепого исследования с простым контролем (single blinding), соответственно метод слепого исследования с простым контролем лучше, чем открытый метод (open-label). Иногда стоимость лекарственных препаратов может влиять на принятие соответствующего решения.
• Держат сотрудников, проводящих мониторинг в неведении, также как персонал отдела обработки данных относительно информации по исследованию.
• Когда требуются субъективные оценки результатов лечения, держат в неведении всех участвующих в исследовании. Если есть вероятность того, что исследователь может сделать вывод о природе лечения на основании видимых реакций, например, сухость во рту из-за приема психотропных лекарств (антихолинергические эффекты), другой эксперт дает субъективные оценки эффективности по другим критериям. Все участвующие в исследовании не должны оценивать аспекты испытания, к которым не имеют прямого отношения. Такая технология называется "ослеплением" третьих лиц (third-party blinding).
• Пациенты в группы лечения выбираются в соответствии с рандомизированными кодами.

 Рандомизация 

Рандомизация - назначение испытуемых в группы методом случайной выборки. Она является основой статистического сравнения групп. Технология рандомизации (randomization) также предполагает одинаковое распределение переменных, которые могут оказать влияние на исходы в группах лечения. Присвоение каждому испытуемому номера по случайному принципу является обязательным при назначения соответствующего лечения. Использование случайных номеров гарантирует, что вероятность попадания в конкретную группу лечения одинакова для всех испытуемых.
 
Иногда формирование групп на основе метода случайной выборки стратифицируется. Стратификация (stratification) обеспечивает  распределение испытуемых по группам лечения с учетом факторов, существенно влияющих на исход, например, возраст, анамнез, избыточный вес (когда предполагается, что вес пациента может быть связан с исходом заболевания). Стратификация гарантирует равномерное распределение указанных факторов в группах лечения. Например, при химиотерапии рака испытуемые могут быть стратифицированы в соответствии с прежней историей болезни, при которой они уже получали определенный класс лекарственных средств. Это гарантирует, попадание в каждую группу лечения равного количества испытуемых, имеющих и не имеющих сходную историю предшествующего лечения. Если в Вашем исследовании будет использован прием  стратифицированной выборки, то специалиста по статистическому анализу  будут особенно интересовать факторы, на которых была основана стратификация.  Отбирайте только те факторы, которые прямо влияют на реакцию испытуемых. В целом, простые методы рандомизации предпочтительнее, чем методы стратифицированной рандомизации.

План исследования по технологии полной стратификации предполагает поиск соответствующих пар испытуемых.  Испытуемому из группы экспериментального лечения, будет подобран другой пациент со сходными характеристиками для группы контроля. Это распределение в группы экспериментального и контрольного лечения также производится на основе принципа случайной выборки. Такой подход имеет ограниченную область применения в связи с тем, что критерием сочетаемости могут обладать только определенные факторы, влияющие на исход лечения, и количество пациентов, необходимое для формирования значимого числа сочетаемых пар, может быть недопустимо большим. Рандомизация предназначена для того, чтобы  равномерно распределить все факторы - известные и неизвестные - среди всех групп лечения.

При технологии слепого исследования испытуемые, исследователь и монитор со стороны спонсора, остаются в неведении относительно характера лечения, который получает испытуемый. Технология рандомизации исключает чье-либо влияние на процесс распределения испытуемых по группам лечения. Совместное применение технологий слепого исследования и рандомизации предотвращают воздействие на результаты исследования наиболее грубых погрешностей.

Отработанные практикой планы клинических исследований План исследования включает в себя ранее описанные элементы, и, прежде всего, отражает необходимость использования контрольных групп, способы их формирования и последовательность назначения курсов лечения. Вам необходимо иметь представление о типовых планах, по которым проводят клинические исследования:
• План исследования в одной группе (single group study)
• План исследования в параллельных группах; (parallel group study) и
• План исследования в группах "перекрестной" модели (crossover group study).

Частью плана исследования могут быть следующие основные стадии:
• Включение (enrollment) пациента в исследование происходит, в том случае, если он дает Информированное Согласие на участие в испытаниях. Пациент должен добровольно дать информированное согласие и быть включенным в испытание до того, как будут произведены какие-либо оценки, определенные Протоколом.
• Долечебный период (pretreatment period) включает в себя все процедуры, которые осуществляются перед распределением испытуемых по группам лечения (обычно рандомизация).
- В течение этого периода может быть проведен скрининг (screening) на соответствие критериям включения (inclusion) и исключения (exclusion), а также даны оценки, определенные Протоколом, для решения вопроса о приемлемости;
- Подготовительный период (run-in period), который  используется для снижения влияния предшествующего лечения или подготовки потенциального испытуемого к применению исследуемого препарата.  Во время подготовительного периода возможно назначение пациенту плацебо. Определение приемлемости может осуществляться на основе оценок, данных во время или после подготовительного периода;
- Исходные состояния (baseline) - это оценки эффективности, производимые до начала лечения. Критерии исходных состояний используются для различных целей, включая сравнительную оценку групп перед началом лечения, а также сравнение полученных результатов после лечения:
• Назначение курса лечения происходит после того, как испытуемые успешно проходят оценку по критериям включения и исключения. В случае применения рандомизации используются документированные данные для распределения испытуемых в группы (обычно вслепую). Исследовательская группа рассматривает кандидатуры испытуемых, набранных методом рандомизации.
• В фазе лечения проводятся все процедуры, которые следуют за набором испытуемых в группы лечения. Важно, что эта фаза включает лечение и может включать другие этапы:
- период лечения (treatment period) - это время, на протяжении которого испытуемый получает исследуемый препарат, являющийся для него экспериментальным или контрольным;

- ликвидационный ("отмывочный") период(ы) (washout period), используется при "перекрестных" испытаниях, и спланирован таким образом, чтобы элиминировать или "ликвидировать" эффекты какого-либо лекарственного средства перед назначением нового лечения. Длительность ликвидационного периода зависит от периода полувыведения лекарственных препаратов. Период полувыведения (half-life period) - время, необходимое для того, чтобы половина дозы лекарственного средства была выведена из сыворотки крови. Обычно в качестве адекватного ликвидационного периода лекарственного средства рассматриваются пять периодов полувыведения;
- период с нефиксированной продолжительностью (open extension period) - это  фаза открытого исследования, в течение которой все испытуемые получают экспериментальное лечение. Она следует за фазой слепого исследования с двойным контролем и служит для сбора данных, характеризующих долговременную безопасность лекарственного средства.

Модель исследования в одной группе

(Single Group Design) При проведении исследования в одной группе все испытуемые получают одно и то же экспериментальное лечение. Вместо сравнения результатов в пределах одной группы с результатами контрольной группы, эта модель исследования направлена на то, чтобы сравнить результаты лечения по каждому испытуемому с его исходным состоянием до лечения или, по возможности, с результатами контроля по архивной статистике. Таким образом, испытуемых не рандомизируют по группам лечения, и отсутствует необходимость маскировки лекарства.

Приведенный рисунок иллюстрирует структуру типичного исследования в одной группе.
Рисунок 4: Схема Модели Исследований в одной Группе

Модель одной группы может быть использована на I Фазе исследований, в которой принимают участие здоровые добровольцы. Модели исследований в одной группе обычно не используются на III Фазе испытаний. Тем не менее, такие модели полезны при проведении некоторых экспериментальных курсов лечения, например, с применением антибиотиков. В одной группе может быть  достаточно, выделения возбудителя в чистой культуре, а эффективность антибиотика можно оценить на изолированном штамме микроорганизма после завершения курса лечения. Такая модель служит дополнением к другому типу исследований, при котором клиническое улучшение оценивается в ходе испытаний, контролируемых методом активного лекарственного контроля.

Главным недостатком модели исследований в одной группе является отсутствие группы сравнения. Эффекты экспериментального лечения не могут быть  дифференцированы от эффектов других переменных.

Модель исследования в параллельных группах

(Parallel group Design) При проведении исследований в параллельных группах испытуемые двух или более групп получают различные курсы лечения или различные дозы лекарственного средства. Для достижения статистической достоверности испытуемые распределяются по группам методом случайной выборки.

Рисунок 5 иллюстрирует типичную модель простого исследования в параллельных группах.

Рисунок 5: Схема Модели Исследования в Параллельных Группах

 Модели исследований в параллельных группах считаются наиболее оптимальными для определения эффектов лечения и формулирования выводов на основе полученных результатов. Большинство клинических испытаний относятся к исследованиям в параллельных группах. Регулятивные органы чаще всего отдают предпочтение данному типу клинического изучения лекарственных препаратов, поэтому основные исследования III Фазы проводят в параллельных группах.

Исследования в параллельных группах являются дорогостоящими, требуют длительного времени и большого количества испытуемых. Однако высокая стоимость работ в этом случае часто является оправданной, поскольку их результаты, как правило, предельно ясны.

В определенных ситуациях клинического тестирования в параллельных группах могут быть использованы два варианта простых исследований. Этими вариантами являются факториальные и неоднородные модели. Модели реализуются в параллельных группах, и полученные данные обосновываются специфическими приемами сравнения.

Факториальная модель

(Factorial Design) Факториальная модель - это модель исследований, в которых принимают участие несколько параллельных групп. Исследования на этой модели полезны, когда предстоит изучить комбинации различных препаратов и схем лечения. На рисунке 6 представлена схема факториальной модели исследования.

Рисунок 6: Схема Факториальной Модели Исследований

На рисунке 6:
• AB = низкая доза А, низкая доза В;
• A1B = высокая доза А, низкая доза В;
• AB1 = низкая доза А, высокая доза В; и
• A1B1 = высокая доза А, высокая доза В.
 

 Факториальная модель полезна при оценке комбинированных лекарственных средств: антидепрессант в комбинации с седативным препаратом, или антигистаминного препарата в комбинации с анальгетиком. Модель демонстрирует аддитивный (взаимоусиливающий) эффект двух препаратов.

Вместо препаратов А и В с низкими дозами может быть использовано плацебо (смотри Рисунок 6).

Недостатком факториальной модели является необходимость привлечения большого количества испытуемых, и, как следствие, увеличение затрат на проведение исследований.

Неоднородная (прерываемая) модель
"прекращения терапии"
(Withdrawal (Discontinuation) Design) Неоднородная модель - это вариант исследований в параллельных группах, где все испытуемые вначале получают экспериментальное лечение, затем для продолжения экспериментального лечения пациенты с соответствующими реакциями рандомизируются в группы с применением технологии  слепого исследования с двойным контролем или использованием плацебо. Данная модель обычно используется для оценки эффективности экспериментального лечения путем прекращения приема препарата сразу после появления реакции и регистрации рецидива или ремиссии. На рисунке 7 представлена схема неоднородной модели исследований.

Рисунок 7: Схема Неоднородной Модели Исследований

 Неоднородная модель исследований особенно эффективна для оценки лекарственных средств, предназначенных для терапии трудноизлечимых заболеваний. При проведении таких исследований только небольшой процент испытуемых демонстрирует реакции на лечение. Период лечения используют для идентификации ответных реакций, а фаза рандомизации по неоднородной модели используется для  демонстрации того, что данная реакция является реальной, а не реакцией на плацебо. Кроме того, неоднородные модели используют для изучения рецидивов.

Недостатками неоднородных моделей являются:
 большое количество испытуемых, которые изначально получают лечение с целью выявления ответных реакций, а также
 большая длительность исследования.

Подготовительный период должен длиться достаточно долго для того, чтобы состояние пациентов стабилизировалось и четче выявлялся эффект лекарственного средства. Следует отметить, что процент испытуемых, исключенных из этих исследований, может быть высоким.

Этические нормы требуют внимательного рассмотрения вопросов применения этой модели исследований в связи с тем, что она  требует исключения из терапии того лекарства, которое приносит пациентам облегчение. Строгий мониторинг и четкое определение конечных показателей имеют первостепенное значение.

"Перекрестная" модель

(Crossover Design) В отличие от планов исследований в параллельных группах, "перекрестные" модели позволяют оценить эффекты, как изучаемых лекарственных средств, так и сравнительных курсов лечения на одних и тех же испытуемых. Испытуемых рандомизируют в группы, в которых проводят одинаковое курсовое лечение, но с различной последовательностью. Как правило, между курсами требуется ликвидационный период для того, чтобы пациенты вернулись к исходным показателям, а также для того, чтобы исключить нежелательное влияние остаточных явлений предшествующего лечения на эффекты последующего. Ликвидационный период необязателен, если анализы индивидуальных реакций испытуемого ограничиваются их сравнением в конце каждого курса, а период лечения длится достаточно долго. В некоторых "перекрестных" моделях используют предварительное "перекрещивание",  это означает, что пациенты, которых исключают из исследований на стадии лечения, могут быть переведены в группы альтернативного лечения раньше запланированных сроков.

На Рисунке 8 представлена схема типичной  "перекрестной" модели исследований.

Рисунок 8: Схема "Перекрестной" Модели Исследований

 "Перекрестные" модели обычно используют для изучения фармакокинетики и фармакодинамики, когда ставится задача осуществить контроль вариабельности внутри популяции испытуемых (intra-subject variability). Кроме того, справедливо допущение, что эффекты первого курса не оказывают влияние на второй в фармакокинетических и фармакодинамических исследованиях, имеющих достаточный ликвидационных период.

Если имеется явная позитивная корреляция в группах пациентов при снятии характеристик ответных реакций, то "перекрестные" модели являются более экономичными по сравнению с моделями параллельных групп, поскольку в этом случае требуется меньшее количество испытуемых.  Однако иногда возникают трудности в интерпретации результатов. Эффекты одного лечения могут смешиваться с эффектами последующего. Бывает сложно отличить эффекты последовательного лечения  от эффектов индивидуальных курсов. При проведении клинических испытаний "перекрестная" модель обычно требует больше времени, чем исследования в параллельных группах ввиду того, что каждый пациент проходит, как минимум, два периода лечения плюс ликвидационный период. Также эта модель требует получения большего количества характеристик для каждого пациента.

Если клинические условия относительно постоянны в течение всего срока исследований, то "перекрестная" модель является эффективной и надежной моделью.

Относительно низкие требования, предъявляемые к объему выборки, делают "перекрестные" модели полезными при ранней клинической разработке для того, чтобы облегчить принятие решений относительно более объемных моделей параллельных исследований. Поскольку все испытуемые получают изучаемое лекарственное средство, то "перекрестные" исследования также эффективны и для оценки безопасности.

Ваш опыт, знание литературы, отчетов по исследованиям и другой информации значительно поднимут Ваш уровень подготовки по рациональному применению знаний и опыта в выборе моделей исследования. Кроме того, специалист по статистическому анализу сможет подтвердить правильность выбора и предложить варианты решений, уместных для реализации сложных исследовательских задач.

Роль Специалиста по статистическому анализу  при Планировании

Исследования Специалист по статистическому анализу – это лицо, имеющее исключительное значение для планирования исследования по всему набору статистических проблем. Существуют различные варианты определения данного эксперта по статистике. В США эта специальность называется биометрика. В данном руководстве термин "Специалист по статистическому анализу " используется для обозначения специалиста по методам статистического анализа, приемлемым в  клинических исследованиях.

Специалист по медико-биологической статистике (далее по тексту статистик) является полезным источником информации по некоторым аспектам планирования исследования:
• Методы анализа, включая статистические тесты (тест);
• Объем выборки;
• Мощность теста;
• План рандомизации;
• Правила выполнения промежуточного анализа, если это необходимо.
 

Принятие Решения

 Специалист по статистическому анализу может уточнить преимущества и недостатки различных вариантов моделей исследования, но окончательное решение об использовании той или иной модели является результатом совместных усилий, как Вашей Проектной Группы, так и Вас лично. Подобное сотрудничество распространяется  на определение целей исследования, вариантов статистического анализа, степени эффекта и объема выборки. Специалист по статистическому анализу включает в план статистического анализа медицинские формулировки и концепции, предлагаемые Вами.

Статистические концепции 

Круг вопросов, раскрываемых в данной Главе, ограничен основными концепциями, которые применяются при интерпретации всех этих тестов. Специалист по статистическому анализу отбирает тот статистический метод, который подходит для анализа данных в конкретном случае. Например, статистические методы, используемые для оценки величины эффекта, отличаются от тех методов, которые используются при тестировании гипотезы. Выбор статистических методов анализа должен проводится при планировании исследования.

Вероятность ошибки

 Статистические результаты клинических исследований формулируются в форме вероятностных утверждений, а не в форме аксиом. Например, результаты могут включать оценку вероятности того, что различия в параметрах являются следствием действия случайных факторов. Такие вероятностные положения действительно создают предпосылки для ошибочных утверждений в заключении.

Известно два типа возможных ошибок при проведении клинических исследований:
• Тип I (ложно-позитивная) или ошибка первого рода, вероятность которой обычно называется альфа; и
• Тип II (ложно-негативная) или ошибка второго рода, вероятность которой обычно называется бета.

Ошибка первого рода (ложно-позитивная/false positive) представляет собой неправильный вывод о том, что наблюдаемый эффект, который интересует исследователя, является следствием применения лекарственного средства, в то время как этот эффект лишь следствие случайности, или другими словами, находим различия там, где их нет. Вероятность совершения ошибки типа I обозначается как альфа (). Максимально приемлемая вероятность ошибки I типа называется уровнем значимости. В клинических исследованиях величина вероятности ошибки I типа обычно не превышает 5%. Контролирование подобной ошибки является одной из важных функций регулятивных  органов.

Ошибка типа II (ложно-негативная/false negative) - не выявлен эффект, который интересует исследователя,  в то время как, этот эффект существует, или другими словами, не находили различия там, где они есть. Вероятность совершения ошибки II типа обозначается как бета (). Контроль ошибок II типа представляет особую заботу при проведении испытаний III Фазы, когда действительный эффект лекарственного средства может быть незамечен. Обычно проблемы решают за счет больших объемов выборки, что увеличивает мощность теста. Её можно вычислить путем вычитания  единицы вероятности ошибки II типа. Например, несколько ранних исследований стрептокиназы не продемонстрировали пользу от раннего применения этого препарата после инфаркта миокарда. Как показали последующие исследования, причиной ошибки II рода (ложно-негативной) был небольшой объем выборки.

Значение вероятности

(P-value) Р-значение – есть вероятность ошибочно отвергнуть нулевую гипотезу об отсутствии различий или, другими словами, вероятность справедливости нулевой гипотезы об отсутствии статистически значимых различий в эффектах. Если в результате статистического сравнения экспериментальной и контрольной групп Р-значение составляет менее  0,05, то это означает, что вероятность различий, являющихся следствием только лишь случайности, составляет не более 5 %, то есть различия статистически значимы.

При планировании исследования, Вы можете использовать общепринятые ориентиры для значений вероятности.

В клинических исследованиях принято:
• p  0,05 не является статистически значимой;
• р    0,05 является статистически значимой;
• р    0,01 высокая степень статистической значимости.

Доверительный интервал

(Confidence Interval) Для того чтобы сравнить величину эффекта или оценить степень эквивалентности двух курсов лечения, специалист по статистическому анализу часто рассчитывает доверительные интервалы, которые характеризуют диапазон изменений параметра в пределах границ погрешностей определений.

Этот интервал дает определенную степень надежности, чаще всего 95%, показывающую, что показатель действительного эффекта располагается в пределах интервала.

Доверительные интервалы и значения вероятности находятся в прямой зависимости. Например, при проведении определенного исследования, экспериментальный препарат для лечения артериальной гипертонии понижает диастолическое артериальное давление на 8 мм.рт.ст. больше, чем плацебо. Исследователь использует крайние значения артериального давления для  определения доверительных интервалов в 95%, в пределах разности средних величин и делает вывод, что показатель варьирует от 4 до 12 мм.рт.ст. Это означает, что с вероятностью 95% разность между эффектами экспериментального препарата и плацебо  изменяется от 4 до 12 мм.рт.ст.. Поскольку  доверительные интервалы не содержат значение 0 (отсутствие разности), то исследователь делает вывод, что новый препарат представляет для лечения артериальной гипертонии более эффективное средство, чем плацебо на уровне значимости   p  0,05.

Мощность теста

 Потенциал исследования по обнаружению разности в том случае, когда в результате лечения действительно обнаруживается разность, называется мощностью теста. Мощность теста рассчитывается путем вычитания из единицы значения бета. Мощность теста на уровне     80% считается достаточной для большинства исследований.
Как мощность теста, так и ошибка первого типа (альфа)  соотносятся с объемом выборки. Специалист по статистическому анализу может дать Вам ответ, в какой степени  увеличение в мощности или уменьшение в значении альфа зависит от объем выборки для получения статистически значимых различий. После этого можно рассчитать изменение финансовых затрат, связанное с увеличением объема выборки.

Параметрические и непараметрические методы анализа Выбор типа статистического метода анализа, который рекомендуется специалистом по статистическому анализу, будет зависеть от характера данных, определяющих конечную цель исследования. Статистические методы подразделяются на два крупных класса: параметрические и непараметрические. Если замеры осуществляются в течение всего исследования, и они равномерно распределены во времени, или, если объем выборки является достаточно большим, то применяются приемы параметрического (parametric) метода. Если замеры распределены во времени неравномерно или объем выборки ограничен, то могут применяться процедуры непараметрического (nonparametric) статистического метода. Непараметрический метод анализа может использоваться для более надежного подтверждения выводов, сделанных на основе параметрического анализа.

Специалист по статистическому анализу вычисляет Объем выборки Количество испытуемых, необходимых для исследования определяют четырьмя основными факторами, которые включают:
• величину эффекта лечения (т.е. разность между курсами лечения в связи с первичной переменной эффективности);
• уровень значимости (ошибка I типа)
• вариабельность показателя эффекта лечения;
• мощность теста (единица минус вероятность ошибки II типа).

Оценка вариабельности параметра эффективности может быть получена из литературы или определена на основе данных предварительных исследований. Также она может быть известна отдельным специалистам, имеющим опыт в данной области. Вариабельность или изменчивость оказывает влияние на объем выборки: чем меньше изменчивость переменной эффективности, тем меньше объем выборки, необходимый для выявления различий в эффекте лечения.

Перед тем, как приступить к определению объема выборки, специалист по статистическому анализу учитывает все аспекты плана исследования. Например, если в исследовании оценивается более одного параметра, то, скорее всего, потребуется больший объем выборки.

Помните: когда специалист по статистическому анализу определяет  количество испытуемых для проведения исследований, то это те лица, которые отобраны для лечения по принципу случайной выборки и на которых эффективность препарата уже определялась по первичному критерию.

Если ожидается повышенный уровень  исключения испытуемых до того, как лекарственное средство начнет оказывать терапевтический эффект, объем выборки должен быть скорректирован в сторону увеличения. Хотя  Протокол определяет критерии для  одного "поддающегося вычислению" испытуемого, регулятивные органы могут в той или иной форме потребовать отчет обо всех рандомизированных испытуемых, с анализом предварительно отобранных пациентов (intent-to-treat- analyses). Существуют разные варианты определений такого анализа. Некоторые специалисты утверждают, что все испытуемые, подвергнутые этому анализу, не должны быть рандомизированы. Другие, что испытуемый должен быть подвергнут рандомизации, и принять, как минимум, одну дозу изучаемого медикамента для того, чтобы быть включенным в группу.

Планирование промежуточного анализа Промежуточный анализ (Interim ananalysis) представляет собой противоречивый предмет обсуждения. Не существует единого мнения по вопросу его проведения. Существуют разные мнения о том,  как он может быть выполнен. Любой анализ данных после того, как хотя бы один испытуемый был зачислен в группу исследования, и до того, как он прошел всю процедуру оценки, считается промежуточным. Такой анализ должен быть предусмотрен во время планирования исследований и задокументирован в Протоколе. Если при уточнении планов применения промежуточного анализа, он не попадает в Протокол Фазы III, то это может привести к возникновению организационных проблем, особенно в том случае, когда Протокол корректируется на основе данных, полученных в ходе промежуточного анализа.

Проведение  промежуточного анализа увеличивает вероятность ошибки I типа (ложно-позитивной). Когда данные просматриваются несколько раз, то в результате одного из просмотров может быть обнаружен эффект лечения с номинальным значением вероятности  0,05. Вероятность того, что  эффект лечения случаен, превышает показатель 0,05, и является следствием нескольких просмотров данных. Из-за проведения промежуточных анализов уровень значимости должен быть скорректирован в сторону снижения. Коррекция p-значения в сторону снижения может привести к тому, что ошибка I типа будет  существенно меньше 5% для каждого отдельного сравнения.

Краткое Содержание Характеристики Вариантов (Параметров) Планирования Исследования В данном Разделе описаны основные принципы планирования клинических исследований. Таблицы 3а и 3б суммируют характеристики и некоторые варианты планирования, которые Вы можете использовать.

 
Таблица 3а: Варианты и Характеристики Плана Исследования

Характеристика Плана Исследования Варианты и Критерии (Условия)
Задачи Исследования Включают соображения об:
• Экспериментальном курсе лечения (изучаемом лекарственном средстве)
• Контрольном курсе лечения
• Испытуемом
• Критериях эффективности и безопасности
• Определении позитивного результата
Экспериментальный курс лечения • Форма дозировки
• Способ применения
• Режим приема
• Тип дозировки
• План подбора дозы
• Срок лечения
Контрольный курс лечения Контроль исходного состояния:
• Основные оценочные замеры эффективности, проводимые до начала лечения
• Проводится после безлекарственного периода  или после контролируемого подготовительного периода при помощи плацебо
Плацебо-контроль:
• Неактивное вещество
• Неотличимо по внешнему виду от экспериментального лекарства
• Контроли на эффект плацебо
• Обнаруживает эффект экспериментального лекарства в небольших объемах выборки
Активный контроль:
• Активное, с доказанной эффективностью лекарственное средство, распространяемое на рынке
• Неотличимо по внешнему виду от экспериментального лекарства
• Контроли на эффект плацебо
• Может продемонстрировать эквивалентность или превосходство экспериментального лекарства
Контроль по архивной статистике:
• Соответствующий экспериментальным испытуемым
• Демонстрирует эквивалентность экспериментального лекарства
 
Таблица 3б: Варианты и Характеристики Плана Исследования
Характеристика Плана Исследования Варианты и Критерии (Условия)
Изучаемые Испытуемые Представляют клинические характеристики  выбранной группы населения:
• Возраст
• Пол
• Диагноз
• Длительность заболевания
• Тяжесть заболевания
• Исключенные из набора по истории болезни
• Исключенные из набора в связи с разными видами лечения и обстоятельствами

Критерии эффективности и безопасности 

Определите  конечный показатель эффективности (или безопасности). Он должен быть:
• Достоверный
• Надежный
• Как можно более объективный
• Клинически релевантный

Использование только обоснованного критерия-заменителя

Определение испытуемых с позитивной реакцией Величина улучшения при замере конечного показателя эффективности определяется как клинически значимая величина
Технологии контроля погрешностей • Группы контроля
• Слепое исследование с двойным контролем
• Рандомизация
Модели исследования  • В одной группе
• в параллельных группах
- Факториальная
- Неоднородная (Прерываемая)
• "Перекрестная"
Роль специалиста по статистическому анализу  Вклад специалиста по статистическому анализу  по
• Статистическим методам
• Объему выборки
• Модели исследования
• Мощности теста (вывода)