Фармакоэкономика кислотозависимых заболеваний

В последние годы значительно возросла роль ингибиторов протонной помпы (ИПП) в лечении кислотозависимых заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, что во многом обусловлено способностью этих препаратов в течение длительного времени заметно понижать кислотность желудочного сока. Широкая представленность препаратов этой группы на фармакологическом рынке нередко ставит перед практикующим врачом задачу выбора, наиболее эффективного антисекреторного средства. Однако помимо клинической эффективности препарата приходится учитывать и его стоимость, а также стоимость затрат, связанных с заболеванием, потерей трудоспособности, ухудшением качества жизни. В статье показана важность учета фармакоэкономических аспектов при лечении кислотозависимых заболеваний и осуществлен краткий анализ проведенных к настоящему времени исследований, результаты которых свидетельствуют о том, что только рабепразолу свойственны максимальная безопасность, наибольшая скорость наступления антисекреторного эффекта и быстрота купирования клинических симптомов; при лечении рабепразолом отмечается наиболее приемлемое соотношение стоимость/эффективность и достигается существенное сокращение как прямых, так и общих затрат на лечение.

К кислотозависимым заболеваниям относят различную патологию органов пищеварения, как функциональную, так и органическую, в патогенезе которой важнейшую роль играет уровень кислотообразования в желудке. Соответственно эффективное лечение этих заболеваний возможно лишь при значительном, а в ряде случаев и довольно длительном снижении кислотности желудочного сока.

В последние годы антисекреторные препараты являются базовыми средствами лечения язвенной болезни (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки, инфекции Helicobacter pylori, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), НПВП-ассоциированной гастропатии, функциональной диспепсии; блокаторы желудочной секреции широко используются в комплексной терапий острого и хронического панкреатита, синдрома экзокринной недостаточности поджелудочной железы, для профилактики и лечения желудочно-кишечных кровотечений.

Сегодня имеется большое количество лекарственных средств, уменьшающих кислотообразование в желудке и практикующему врачу часто трудно выбрать наиболее эффективный антисекреторный препарат из перечня представленных на фармацевтическом рынке. Поскольку при эрозивной ГЭРБ, НПВП-ассоциированной гастропатии, синдроме Золлингера-Эллисона и других заболеваниях больные в течение многих лет вынуждены принимать блокаторы желудочной секреции, наряду с клинической эффективностью лекарственного средства нередко приходится принимать во внимание и его стоимость, а также стоимость затрат, связанных с заболеванием, потерей трудоспособности, ухудшением качества жизни. К сожалению в большинстве случаев учитывается только стоимость самого препарата, что не является объективным фармакоэкономическим показателем, так как назначение недорогих, но менее эффективных препаратов нередко сопровождается отсутствием ожидаемого эффекта, грозит серьезными осложнениями, длительной потерей трудоспособности и социальной дезадаптацией пациента. Именно поэтому мы поставили цель в доступной форме показать важность фармакоэкономического анализа при внутренних болезнях, особенно если речь идет о кислотозависимой патологии.

Фармакоэкономические аспекты терапии кислотозависимых заболеваний

Фармакоэкономика как раздел современной клинической фармакологии изучает прежде всего соотношение между затратами на лечение и его эффективностью. Более полным является клинико-экономический анализ, учитывающий затраты как на лекарственные средства, так и на медицинские услуги. Целью такого анализа является рациональное использование финансовых ресурсов для достижения максимальной эффективности и безопасности лечения в сочетании с качеством оказания медицинской помощи. В связи с этим во многих странах вопрос о разрешении медицинского применения нового препарата или схемы лечения решается с учетом клинико-экономических обоснований.

Клинико-экономический анализ проводится с помощью следующих методов:

• анализ стоимости болезни (COI - cost of illness);

• оценка альтернативных медицинских технологий;

• анализ минимизации затрат (cost minimization);

• анализ "затраты-эффективность" (cost-effectiveness);

• определение эффективности медицинской помощи - анализ "затраты—полезность" (cost-utility)

• анализ "затраты-польза" (cost-benefit);

• определение NNT (Number Needed to Treat) - величины, обратной снижению абсолютного риска.

Анализ начинается с идентификации и расчета затрат, которые подраздиляются на прямые, косвенные и нематериальные (рис. 1).

ПРЯМЫЕ

КОСВЕННЫЕ

НЕМАТЕРИАЛЬНЫЕ

Рис. 1. Виды затрат на оказание медицинской помощи.

Прямые затраты обозначаются как DC (Direct costs) и определяются как непосредственные расходы, связанные с оказанием медицинской помощи, или другими словами - как все издержки, понесенные системой здравоохранения [2]:

• расходы на стационарное лечение;

• стоимость профессиональных медицинских услуг;

• стоимость лекарственных средств;

• стоимость обследования;

• стоимость медицинских процедур;

• стоимость санитарного транспорта.

Косвенные (непрямые затраты) обозначаются как IC (Indirect costs) и определяются производственными потерями из-за утраты пациентом трудоспособности.

Нематериальные издержки представляют собой такие факторы, которые невозможно измерить количественно - боль, страдание и т. п., поэтому в последнее время для оценки нематериальных издержек используют анализ качества жизни.

Определение размера расходов в процессе выполнения экономической оценки включает следующие стандартные этапы [2]:

• идентификация использованных ресурсов;

• количественная оценка указанных ресурсов (число койко-дней, хирургических вмешательств, врачебных осмотров, диагностических тестов и т. д.);

• оценка каждого из использованных ресурсов в денежном выражении;

• дисконтирование (внесение поправок на неопределенность и время).

Анализ стоимости болезни основан на учете затрат, понесенных медицинским учреждением для диагностики и/или лечения определенного заболевания с учетом результатов оказанной медицинской помощи:

COI = DC + IС

где СОI - показатель стоимости болезни, DC - прямые затраты, IС - косвенные затраты.

При необходимости определения полной стоимости болезни на различных этапах (амбулаторный, стационарный, реабилитации) издержки суммируются по каждому этапу.

Анализ минимизации затрат используется для подтверждения предпочтения более экономически приемлемого метода лечения, позволяет сопоставлять альтернативные технологии, выбирая наиболее дешевые:

CMA = DC1 - DC2

или

СМА = (DС1 + IC1) - (DC2 + IC2)

где СМА - показатель разницы затрат, DC1 и DC2 - прямые затраты при применении 1-го и 2-го методов, IC1 и IC2 - косвенные затраты на применение 1-го и 2-го методов соответственно.

Недостатком данного анализа является малая практическая ценность, так как технологии, обладающие идентичными клиническими эффектами и различающиеся только по стоимости, встречаются достаточно редко.

Анализ "затраты-эффективность" используется в тех случаях, когда двумя и более медицинскими вмешательствами различной степени эффективности преследуется общая цель. Сначала анализируются результаты медицинских вмешательств (определение размера средних и/или максимальных расходов на одного пациента) и выполняются расчеты и сравнения коэффициентов эффективности затрат по каждому из рассматриваемых вариантов лечения.

В последующем производится расчет приращения эффективности затрат - сравнение показателя "затраты-эффективность" различных вариантов лечения. При оценке приращений эффективности затрат разница между издержками двух альтернативных вариантов лечения делится на разницу их эффективности:

СЕА = (DС1 + IС1) - (DC2 + IС2) / Ef1 - Ef2

где СЕA - показатель приращения эффективности затрат, DC - прямые затраты, IС - косвенные затраты, Ef - эффективность 1-го и 2-го методов соответственно.

В результате такого анализа может оказаться, что одна медицинская технология зффективнее другой, но при этом более затратная. Чем ниже коэффициент, тем лучше экономические показатели.

Анализ "затраты-полезность" в некоторой степени подобны анализу "затраты-эффективность", однако в этом случае учитывается не столько достижение тех или иных клинических эффектов, сколько мнение пациента о достигнутых результатах, т.е. предпочтение им тех или иных результатов вмешательства (полезность лечения). Расчет показателя проводится по формуле:

CUA = (DC1 + IC1) - (DC2 + IC2) / Ut1 - Ut2

где CUA - показатель приращения эффективности затрат, DC - прямые затраты, IС - косвенные затраты, Ut — утилитарность (полезность) 1-го и 2-го методов соответственно.

NNT покалывает, какое количество больных необходимо пролечить для достижения одного положительного результата (или предотвращения нежелательного) и сколько курсов одного средства (метода) надо провести, чтобы достичь такого же результата, как при использованни другого. Рассчитывается но формуле:

NNT = 1 / разница риска 1 - 2

Актуальность изучения фармакоэкономических аспектов при кислотозависимых заболеваниях определяется необходимостью потенциального уменьшения расходов на лекарства с сохранением эффективного контроля за симптомами, а также рядом других важнейших аспектов:

• кислотозависимые заболевания в большинстве случаев требуют долгосрочного наблюдения и лечения;

• расходы на лекарства составляют менее половины прямых расходов;

• косвенные расходы могут равняться прямым расходам на лечение.

Рис. 2. Нематериальные затраты при ГЭРБ и ЯБ. Показано снижение качества жизни при этих заболеваниях (по Е. Dimenas и соавт., 1993 [10])

Фармакоэкономические особенности ГЭРБ достаточно хорошо изучены. Известно, что оплата медикаментов и методов исследования составляет чуть менее половины всех затрат на лечение подобных пациентов [20,29]. Непрямые затраты у больных ГЭРБ также имеют большое социально-экономическое значение: в зависимости от выраженности симптомов при данном заболевании на 6-41% снижается производительность труда, существенны расходы, связанные с нетрудоспособностью и смертью [19] (рис.2,3,4).

Рис. 3. Экономические потери в связи с утратой трудоспособности при ГЭРБ (по P. Wahlqvist и соавт., 2002 [34]). НЭРБ - неэрозивная рефлюксная болезнь. А, В, С и D - стадии рефлюкс-эзофагита по Лос-анджелесской классификации. Осложненные формы включали пищевод Баррета и пептическую структуру пищевода. Как видно на рисунке длительность нетрудоспособности нарастает по мере утяжеления степени ГЭРБ, аналогично снижается производительность труда

Эволюция фармакотерапии кислотозависимых заболеваний

За последние 30 лет в леченни кислотозависимых заболеваний желудонно-кишечного тракта произошли существенные изменения, в значительной степени вызванные появлением фармакологических средств, обеспечивающих эффективное подавление секреции соляной кислоты в желудке. До 70-х годов прошлого века это достигалось главным образом за счет применения антацидов, однако в последующий период на фармакологическом рынке появились два класса препаратов,  подавляющих секрецию соляной кислоты - блокаторы H₂-рецепторов для гистамина и ингибиторы протонной помпы.

Блокаторы H₂-рецепторов действуют достаточно эффективно, устраняя активирующее действие гистамина на секрецию соляной кислоты, но тем имеют ряд недостатков,  обусловленных механизмом их  действия [30]:

1) H₂-блокаторы связываются с рецептором обратимо, поэтому для обеспечения эффекта необходимо, чтобы в крови постоянно поддерживалась значительная концентрация лекарства;

2) блокируется только один из путей активации секреции;

3) после применения отмечается "рикошетная вспышка" секреции.

Рис. 4. Потери, связанные со снижением производительности труда каждого больного ГЭРБ. Показаны результаты ежеквартального анализа, проведенного в 2000 г. в США. Ежеквартальные потери, связанные со снижением трудоспособности, составляют 237 $ на человека (по C.J. Henke и соавт., 2000 [14])

Наиболее эффективными ингибиторами секреции в настоящее время считаются ИПП, которые подавляют работу системы, непосредственно обеспечивающей секрецию соляной кислоты.

Секреция Н⁺ в слизистой оболочке желудка обеспечивается Н⁺, К⁺-АТФазу (протонной помпой) - белком, встроенным в апикальную мембрану париетальных клеток (рис.5). Протонная помпа осуществляет электронейтральный обмен внутриклеточных ионов Н⁺ на внеклеточные ионы К⁺ [13]. Оба иона переносятся против градиента концентраций. Значения рН в секреторных канальцах составляют 0,8-1,0 (концентрация Н⁺ 10⁹ М), а и клетке - около 7 (концентрация Н⁺ 10⁷ М). Таким образом, разница в концентрации Н⁺ в растворах, разделенных апикальной мембраной париетальной клетки, обычно превышает 10⁶. Транспорт ионов против градиента концентраций нуждается в энергии: протонная помпа гидролизует АТФ до АДФ неорганического фосфата (т.е. является АТФазой) и использует освобождающуюся при этом энергию для переноса ионов.

Помимо протонной помпы в секреции соляной кислоты принимают участие два типа каналов, расположенных в апикальной мембране (калиевый и хлорный канал), а также несколько транспортных систем базолатеральиой мембраны, в частности HCO₃-/Cl анионообменник (см. рис.5). Ионы К⁺, которые переносятся в клетку протонной помпой, покидают ее по градиенту концентрации вместе с ионами Cl через К- и Cl-каналы [32], таким образом суммарно клетка секретирует HCl. В париетальную клетку ионы Сl входят через базолатеральную мембрану с использованием HCO₃-/Cl - анионообменника [18].

Рис. 5. Схематическое изображение париетальной клетки с указанием систем, принимающих участие в секреции соляной кислоты

Необходимые для этого обмена анионы HCO₃- образуются в клетке под действием карбоангидразы (см. рис.5), активность которой в париетальных клетках весьма значительна [12]. Секреция HCl осуществляется благодаря сопряженной работе всех этих систем, но основной движущей силой процесса является протонная помпа (Н⁺, К⁺-АТФаза).

Н⁺, К⁺-АТФаза состоит из двух субъединиц, одна из которых (a-субъединица) имеет молекулярную массу около 114 000 Да, а другая (a-субъединица) - около 55 000 Да [31]: a -субъединица является каталитической, осуществляя гидролиз АТФ и формируя канал, через который ионы пересекают мембрану; b-субъединица - гликопротеид, не принимающий непосредственного участия в процессе транспорта, однако эта субъединица, содержащая значительное количество углеводов (до ¹/₃ от общей массы), играет важную роль в доставке вновь синтезированной  a -субъединицы к апикальной мембране и в ее правильном встраивании в мембрану. Полипептидная цепь a-субъединицы встроена в фосфолинидную мембрану так, что ее N- и С-концы находятся внутри клетки, а сама цепь пересекает мембрану 10 раз, образуя 10 транемембранных фрагментов. Они довольно плотно прилегают друг к другу, формируя внутри мембраны канал для переносимых катионов. Значительная часть полипептидной цепи располагается в цитоплазме, именно здесь находятся центр, обеспечивающий гидролиз АТФ. Возникающие при гидролизе АТФ конформации цитоплазматического домена передаются к каналу, что приводит к его последовательному закрыванию и открыванию с внутренней и наружной стороны клетки 112]. Особенно важную роль в формироваини функционирующего канала протонной помпы играют 5-й и 6-й трансмембранные фрагменты и область между ними [23.].

В конце 70-х годов минувшего столетия было обнаружено, что сульфиды пиридилметилбензинидазола являются ингибиторами протонной помпы [11]. Позднее они были модифицированы до сульфоксидов, и в 1979 г. на рынке появился первый из представителей ИПП - омепразол, который до настоящего времени эффективно применяется клиницистами для подавления секреции соляной кислоты. Позднее семейство ИПП пополнилось другими соединениями - пантопразолом, лансопразолом, эзомепразолом и рабепразолом. Все ИЛИ представляют собой 2-пиридилметилсульфонилбензимидазолы, которые различаются природой и положением заместителей, расположенных в пиридиновом и бензольном кольцах. Исключение составляет эзомепразол: в отличие от омепразола, который является рацематной смесью двух оптических изомеров (атом серы в молекулах ингибиторов является хиральным), эзомепразол представляет собой чистый S-омепразол. Изменение положения и структуры заместителей в молекулах ИПП приводит к изменениям в пиридиновом кольце, что сказывается на значении рК азота этого кольца.

Всe замещенные бензимидазолы являются слабыми основаниями, т.е. способны связывать Н⁺ в кислой среде. Механизм действия ИПП независимо от их структуры одинаков, все они (а вернее соединения, образующиеся из них в кислой среде) ковалентно связываются с SH-группами ?-субъединицы Н⁺, К⁺-АТФазы за счет образов S-S связи. Однако изменение структуры и положения заместителей в молекуле замещенных бензимидазолов ведет к изменению скорости их активации в кислой среде. При значении рН 1,0, которое характерно для секреторных канальцев, все замещенные бензимидазолы превращаются в активные со соединения достаточно быстро. Но при рН 5,0 половина времени, необходимого для превращения соединений в активный сульфенамид (t_0,5) для омепразола и лансопразола составляет 0,3 ч, для лантопразола - 1,2 ч и для рабепразола - 0,01 ч [7]. Это коррелирует со скоростью ингибирования этими соединениями транспорта Н⁺ везикулярной фракцией, полученной из слизистой оболочки желудка (рис. 6).

Рис. 6. Влияние различные ИПП на транспорт кислоты везикулами, полученными из слизистой оболочки желудка (по М. Besanson и соавт., 1997 [7]). Максимально быстро действует рабепразол (полное ингибирование происходит через 10 мин), медленнее и примерно с одинаковой скоростью - лансопразол и омепразол (полное ингибирование через 20 мин), дольше всего развивается эффект пантопразола, даже через 30 мин транспорт ингибируется лишь на 50%

Таким образом, лимитирующей стадией d ингибировании является, вероятно, скорость активации замещенных сульфенамидов, которая тем выше, чем больше значение рК для атома азота пиримидинового цикла. Кроме того, различия в структуре замещенных бензимидазолов приводят к тому, что ингибирование протонной помпы наблюдается при различных концентрациях ингибиторов. Так, полумаксимальный эффект омепразола отмечен при его концентрации 0,5 мкМ, тогда как для рабепразола он достигается при концентрации 0,07 мкМ [24]. По-видимому, это также обусловлено различиями в скорости активации ИПП.

Наибольшая скорость наступления антисекреторного эффекта рабепразола в сравнении с другими ИПП показана в многочисленных клинических исследованиях [6,25-28,35]. По наблюдениям, D. Pantoflickova и соавт. [27] в первые сутки приема разовых доз различных ИПП достоверно более мощный антисекреторный эффект по результатам суточного мониторирования рН обнаруживается в группе рабепразола (рис.7). Недавно опубликованное исследование P.Jr. Miner и соавт. [22] с аналогичным дизайном подтверждает полученные данные - время с интрагастральным рН выше 4 на фоне приема 20 мг рабепразола в сутки составило 12,1 ч, омепразола (20 мг/сут) - 11,8 ч, лансопразола (30 мл/сут) - 11,5 ч. пантопразола (40 мг/сут) - 10,1 ч. Следует отметить, что авторы сравнивали антисекреторный эффект различных ИПП и с эзомепразолом, эффект которого оказался наибольшим - 14 ч с интрагастральным рН выше 4, однако не совсем понятно, в связи с чем ими была использована двойная доза эзомепразола (40 мг/сут). В то же время, по сведениям К. Baisley и соавт. [б], одинаковая часть времени суток с внутрижелудочным рН выше 4 достигается применением минимальной дозы рабепразола (10 мг/сут) и стандартной дозы эзомепразола (20 мг/сут) как в первые, так и на пятые сутки приема препаратов. При сравнении влияния на снижение желудочной секреции рабепразола и эзомепразола, как наиболее эффективных в настоящее время препаратов, в дозе 20 мг/сут было выявлено статистически достоверное отличие, заключавшееся в более высокой эффективности рабепразола как на первый (38,5 против 19,4%), так и на пятый день применения (52,8 против 42,5%) [35].

Рис. 7. Сравнительный анализ эффективности антисекреторного действия различных ИПП (по данным D. Pantoflickova и соавт., 2000 [27])

^•р<0,04 vs плацебо.

^••р<0,02 vs пантопразол; р<0,02 vs омепразол; р<0,04 vs плацебо.

^•••р=0,03 vs лансопразол; р<0,02 vs пантопразол; р<0,02 vs омепразол; р<0,04 vs плацебо.

Итак, становится понятно, почему при лечении кислотозависимых заболеваний с использованием рабепразола отмечается максимально быстрая редукция клинической симптоматики в сравнении с другими ИПП [5, 9]. Данный факт наиболее ярко представлен в крупном зарубежном исследовании, включавшем 2500 пациентов с ГЭРБ, когда после утреннего приема рабепразола исчезновение симптомов заболевания отмечалось в первые сутки терапии у 62% больных (днем) и 68% (вечером) [21].

Рабепразол несколько иначе, чем другие ИПП, метаболизируется в организме. Как омепразол и эзомепразол, он элиминируется путем окисления главным образом в печени представителями двух изоформ цитохрома Р-450: CYP 2С19 и CYP ЗА4. Но для него характерно также неферментативное окисление, что снижает долю лекарства, метаболизирующегося через указанные изоформы цитохрома Р-450 [33]. В связи с этим уменьшается риск взаимодействия рабепразола с другими медикаментами, метаболизируемыми преимущественно через CYP 2С19, например с варфарином, диклофенаком, фенитоином и толбутамидом [15].

В настоящее время нет экспериментальных данных, позволяющих считать, что рабепразол может обладать существенным побочным действием. Это подтверждается и многочисленными клиническими наблюдениями.

Так, при совокупном анализе 63 контролируемых исследований, проведенных в Японии, Северной Америке и Европе, установлена хорошая переносимость препарата [17]. Анализ побочных эффектов, возникающих при приеме различных суточных доз рабепразола (10, 20 и 40 мг/сут) показан сопоставимость частоты их возникновения в сравнении с плацебо [8, 16]. В то же время существуют убедительные данные, полученные в крупном европейском мультицентровом исследовании, когда при приеме одинаковых доз омепразола и рабепразола (20 мг/сут) частота серьезных побочных проявлений достигала 4% при приеме омепразола и не превысила 1% при приеме рабепразола [9].

Высокая эффективность при лечении кислотозависимых заболеваний, явные преимущества метаболизма и отсутствие побочных эффектов - привлекательные особенности рабепразола с точки зрения фармакоэкономики. Сегодня можно считать доказанным, что среди других ИПП он имеет наиболее приемлемое соотношение стоимость/эффективноеть при терапии ГЭРБ. Так, по данным Е. Remak и соавт. [29], рабепразол по сравнению с омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом и пантопразолом при постоянной поддерживающей терапии неэрозивной ГЭРБ и терапии по требованию демонстрировал наилучшие значения показателя стоимость/зффективность.

В исследовании A. Kivioja и соавт. [20] на основании анализа минимизации затрат (СМА) для рабепразола, омепразола, эзомепразола и лансопразола у Helicobacter pylori-негативных больных ГЭРБ было обнаружено, что результаты сравнения зависели от длительности антисекреторного эффекта препаратов. В группе ИПП с длительностью антисекреторного эффекта > 11 ч (10 мг рабепразола, 20 мг омепразола, 20 мг эзомепраэода и 15 мг лансопразола) минимальная стоимость лечения 1 больном (138,89 €) отмечалась при лечении лансопразолом. В группе ИПП с длительностью антисекреторного эффекта  > 12 ч (10 мг рабепразола, 40 мг омепразола, 20 мг эзомепразола и 30 мг лансопразола) наиболее экономичной оказалась терапия рабепразалом (193,81 € на 1 больного). В группе ИПП с длительностью антисекреторного эффекта  >  13 ч (10 мт рабепразола, 40 мг омепразола и 40 мг эзомепразола) тот же результат снова показал рабепразол (193,81 € на 1 больного). Таким образом, рабепразол являлся препаратом, характеризующимся минимальной стоимостью лечения среди всех ИПП с наиболее длительным антитисекреторным эффектом в поддерживающей (постоянной и но требованию) терапии ГЭРБ.

По данным Б.Д. Старостина и соавт. [4], при 8-недельном лечении 98 пациентов с эрозивной и неэрозивной ГЭРБ рабепразолом (20 мг/сут) и эзомепразолом (40 мг/сут) общие затраты при использовании рабепразола были примерно в 2 раза ниже.

Интерес представляют результаты фармакоэкономических исследований, выполненных в Новосибирске [3]. Был проведен анализ стоимости схем эрадикационной терапии, отличающихся только по ИПП (применялся рабепразол 40 мг/сут и генерический омепразол 40 мг/сут). В случае неэффективности эрадикации назначалась терапия второй линии в соответствии с рекомендациями III Маастрихтского соглашения. Большая стоимость схемы терапии первой линии с рабепразолом проспективно нивелировалась ввиду большей ее эффективности, поэтому итоговый уровень затрат при применении генерического омепразола оказался выше, чем при использовании рабепразола. Это лишний раз доказывает известный факт - использование более эффективных препаратов, несмотря на кажущуюся их высокую стоимости оказывается в итоге экономически оправданным.

Подобные результаты были недавно представлены С.А. Афендуловым и соавт. [1], проведшими анализ стоимости болезни, анализ минимизации затрат и анализ "затраты-эффективностъ" с определением приращения эффективности затрат при лечении различными антисекреторными препаратами. Оказалась, что стоимость курса лечения рабепразолом превышает таковую для всех использовавшихся блокаторов желудочной секреции (Н₂-блокаторов, гастроцепина, генерического омепразола и т. д.) в 3 раза и более. Однако только при лечении рабепразолом отмечено 100% рубцевание язв в течение 3 нед, в то время как в остальных группах этот показатель варьировал в пределах 65,2-84,6%. Данный факт, a также большая клиническая эффективность рабепразола (более быстрое и выраженное купирование болевого абдоминального синдрома и симптомов диспепсии) определили и результаты фармакоэкономического анализа. Анализ стоимости болезни показал, что применение рабепразола характеризуется относительно небольшими затратами - 7764,75 руб., в то время как для генерического омепразола эта сумма составила 10 361,40 руб. При анализе минимизации затрат на лечение установлено, что доля сэкономленных средств при лечении рабепразолом от общей стоимости болезни составляет 12%, что значительно больше, чем собственно затраты на лечение этим препаратом.

Заключение

Учет клинико-экономических обоснований применения антисекреторных препаратов является важнейшим аспектом современной гастроэнтерологии и позволяет уменьшить затраты на лечение с сохранением эффективного контроля за симптомами. Ориентация на стоимость конкретного лекарственного средства не может служить надежным экономическим показателем, поскольку расходы на лекарства составляют менее половины прямых расходов, а косвенные расходы могут равняться прямым расходам на лечение.

Ингибиторы протонной помпы относятся к наиболее эффективным и безопасным препаратам для лечения кислотозависимых заболеваний. Несмотря на сходный механизм действия ИПП, представленных на фармакологическом рынке, между ними имеются некоторые отличия, проявляющиеся в скорости наступления антисекреторного эффекта, его выраженности и продолжительности, быстроте купирования симптомов заболевания и частоте возможных побочных проявлений. Результаты приведенных в статьи исследований показали, что только рабепразол отличается максимальной безопасностью, скоростью наступления антисекреторного эффекта, наибольшей быстротой купирования клинических симптомов кислотозависимых заболеваний. Фармакоэкономические исследования, проведенные при ГЭРБ и ЯБ, свидетельствуют о целесообразности применения рабепразола, поскольку при его использовании отмечается наиболее приемлемое соотношение стоимость/эффективность и достигается существенное сокращение как прямых, так и общих затрат на лечение больных.

Список литературы

1. Афендулов С.А., Максименко В.Б., Калинина Т.И. и др. Клинико-экономическая оценка эффективности лечения неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки различными антисекреторными препаратами в стационаре // Эксперим. клин. гастроэнтерол. - 2005. - № 5. - C. 112-118.

2. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Белоусов Д.Ю. и др. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии: Руководство для практикующих врачей. // Под ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Леоновой. - М.: Бионика. 2002. - 368 C.

3. Осипенко М.Ф., Панкова Л.Ю., Бикбулатова Е.А. Медико-экономическая эффективность эрадикационных схем при хеликобактерной инфекции у больных яхвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Эксперим. клин. гастроэнтерол. - 2003. - № 2. - C. 34-36.

4. Старостин Б.Д., Старостина Г.А. Сравнительная клинико-экономическая эффективность ингибиторов протонной помпы нового поколения при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Эксперим. клин. гастроэнтерол. - 2003. - № 5. - C. 35-39

5. Adachi K., Hashimoto T., Hamamoto N. et al. Symptom relief in patients with reflux esophagitis: comparative study of omeprazole, lansoprazole and rabeprazole // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2003. - Vol. 18. N 12. - P. 1392-1398.

6. Baisley K., Tejura B., Morocutti A. et al. Rabeprazole 10 mg is equivalent to esomeprazole 20 mg in control of gastric pH in healthy volunteers // Am. J. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 96 (suppl.). - P. 148.

7. Besanson M., Simon A., Sachs G., Shin J.M. Sites of reaction of the gastric Н⁺, К⁺-АТPase with extracytoplasmic thiol reagents // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272. - P. 22438-22446.

8. Cloud M.L., Enas N., Humphries T.J., Bassion S. Results of three placebo-controlled dose response clinical trails in duodenal ulcer and gastroesophageal reflux disease (GERD). // Dig. Dis. Sci. - 1998. - Vol. 43. - P. 993-1000.

9. Dekkers C.P.M., Beker J.A., Thiodleifsson B. et al. Comparison of rabeprazole 20 mg vs. omeprazole 20 mg in treatment of active duodenal ulcer: a European multicentre study // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1999. - Vol. 13. - P. 179-186.

10. Dimenas E., Glise H., Hallerback B. et al. Quality of life in patients with upper gastrointestinal symptoms. An improved evalution of treatment regimens? // Scand. J. Gastroenterol. - 1993. - Vol. 28. - P. 681-687.

11. Fellenius E., Berglindh T., Sachs G. et al. Substituted benzimidazoles inhibit gastric acid secretion by blocking (Н⁺К⁺)АТPase // Nature. - 1981. - Vol. 290. - P. 159-161.

12. Grebel J., Arends H., Fanghanel J. el al. Suitability of different staining methods for the identification of isolated and cultured cells from guinea pig(Cavia aparea porcellus) stomach. // Eur. J. Morphol. - 1995. - Vol. 33. - P. 359-372.

13. Helander H.F., Keeling D.J. Cell biology of gastric acid secretion // Baillieres Clin. Gastroenterol. - 1993. - Vol. 1. - P. 1-21.

14. Henke C.J., Levin T.R., Henning J.M. et al. Work loss costs due to peptic ulcer disease and gastroesophageal reflux disease in health maintenance organization // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 95. - P. 788-792.

15. Horn J. The proton pump inhibitors: similarities and differences // Clin. Ther. - 2000. - Vol. 3. - P. 266-280.

16. Humphries T.J., Rindi G., Fiocca R. Argyrophil ECL cell histology in the gastric corpus and antrum in 243 patientes taking rabeprazole 10 mg or 20 mg or omeprazole 20 mg for one year. // World Congress of Gastroenterol. - Vienna. 1998. - Abstract: 111.

17. Johnson D,. Riff R., Perdomo C. et al. Rabeprazole: safety profile of a new proton рomр inhibitor Gastroenterology. — 1999. - Vol. 116. - P. 209.

18. Jons Т., Warrings B. Jons A, Drenckhahn D. Basolateral localization of anion exchanger 2 (AE2) and aetin in arid-secreting (parietal) cells of the human stomach // Histochemistry. - 1994. Vol. 102. - P. 255-263.

19. Joshua J.O. The economic and quality-of-file impact of symptomatic gastroesophageal reflux disease. // Am. J. Gastroenterol. - 2003. -Vol. 98 (suppl.). - P. 8-14.

20. Kivioja A., Linnosmaa I., Vehvildinen A., Vohlonen J. Cost-minimisalion analysis of treatment of gastroesophageal reflux disease implications of varying holding time on conclusions // Eur. J. Pharmaceut. Sci. - 2004. - Vol. 21. - P. 171-178.

21. Kuipers E. PPIs: are they all the same? "The art of GORD treatment: evolution towards reflection". // An Interactive Symposium. 9 UEGW: Abstract Book. - Amsterdam. 2001. - P. 10-11.

22. Miner P.Jr., Katz P.O., Chen Y., Sostek M. Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole: a five-way crossover study // Am. J. Gastroenterol. — 2003. - Vol. 98, N 12. - P. 2616-2620.

23. Moller J., Juul D., le Maire M. Structural organization, ion transport and energy transduction of P-type ATPases // Biochim. Biophys. Acta. - 1996. - Vol. 1286. - P. 1-51.

24. Morii M., Takata H., Fujisaki H., Takeguchi N. The potency of substituted benzimidazoles such as E3810, omeprazole, Ro 18-5364 to inhibit gastric Н⁺, К⁺-АТPase is in correlation with the rate of acid activation of the inhibitor // Biochem. Pharmacol. - 1990. - Vol. 39. - P. 661-667.

25. Nakano S., Takayama Т., Ohki H. et al. Clinical evaluation of proton pump inhibitor Е3810 (rabeprazole sodium) for the treatment of GERD // Mod. Physician. - 1994. -Vol. 14. - P. 116-123.

26. Ohning G.V., Walsh J.H., Pisegna J.R. et al. Rabeprazole is superior to omeprazole for the inhibition of peptone meal-stimulated gastric acid secretion in Helicobacter pylori-negative subjects. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 17. N 9. - P. 1109-1114.

27. Pantoflickova D., Dorta G., Jornod P. et al. Identification of the characteristics influencing the degree of antisecretory activity of PPIs // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 118 (suppl. 2). - P. 1290.

28. Pantoflickova D., Dorta G., Ravic M. et al. Acid inhibition on the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 17, N 12. - P. 1507-1514.

29. Remak E., Brown R.E., Yuen C. et al. Cost-effectiveness comparison of strategics to treat gaslro-esophageal reflux disease in the UK // Gut. -  2004. - Vol. 53 (suppl. 4) - P. 113.

30. Sachs G. Proton pamp inhibitors and acid-related diseases. // Pharmacotherapy. - 1997. - Vol. 17. - P. 22-37.

31. Sachs G., Munson K., Balaji V.N. et al. Functional domains of the I gastric Н⁺, К⁺-АТPase // J. Bioenerg. Biomembr. - 1989. - Vol. 21. - P. 573-578.

32. Sherry A.М., Malinowska D.H., Morris R.E. et al. Localization of CIC-2 Cl-channels in rabbit gastric mucosa. // Am. J. Physiol. - 2001. - Vol. 280. - P. 1599-1606.

33. Shirai N., Furuta Т., Miriyama Y. et al. Effects of CYP2C19 genotypic differences in the methabolism of omeprazole оn intragastral pH. // Aliment. Pharmacol Ther. - 2001 - Vol. 15. - P. 1929-1937.

34. Wahlquist P. Carlsson J., Stalhammar N.O. et al. Validity a Work Productivity and Activity lmpairment questionnaire for patients with symptoms of gastroesophageal reflux disease (WPAI-GERD) - results from a cross-sectional study // Value Неаlth. - 2002. - Vol. 5. - P. 106-113.

35. Warrington S.J. et al. Rabeprasole is more potent than esomeprazole in control of gastric pH in healthy volunteers // Gut. - 2001. - Vol. 49 (suppl. 3). - P. 2800.

Фармакоэкономика кислотозависимых заболеваний.

И.В. Маев, А.С. Трухманов, Ю.Л. Кучерявый.

Московский государственный медико-стоматологический университет, Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова.

Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, голопроктологии. - 2006. - № 3. - C. 68-76.