Клинико-экономическая оценка заместительной гормональной терапии у женщин с естественной менопаузой

(1) - Российский государственный медицинский университет, г. Москва, (2) - Институт фармакологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова, (3) - Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМП, г. Москва, (4) - Институт ревматологии РАМП, г. Москва, (5) - Российское общество клинических исследователей, г. Москва.

В странах Европы, Америки и Азии отношение к заместительной гормональной терапии (ЗГТ) существенно различается. Так, в РФ очень немногие женщины применяют ЗГТ (0,2 - 2,8%) и обычно непродолжительное время (часто только три месяца), а после появления менструалъноподобных выделений прекращают лечение. В США и Франции, где у женщин уровень знаний о последствиях менопаузы выше, доля получающих ЗГТ в период климакса и менопаузы достигает 37%. В Японии, где климакс считается частью нормального процесса старения, не требующей медикаментозного воздействия, частота проведения ЗГТ в менопаузе составляет всего 4%. В Италии, Испании, Великобритании и Германии доля женщин, получающих препараты, находится между этими двумя крайними значениями. Даже в странах с высокой долей женщин, начинающих ЗГТ, через несколько лет (когда симптомы ослабевают) лечение обычно прекращается. Основной группой пользователей ЗГТ являются женщины в возрасте 50 лет и старше. Женщины, родившиеся после Великой Отечественной войны, сейчас влияют на демографическую ситуацию по мере того, как их возрастающая популяция приближается к менопаузе. Согласно данным Госкомстата, в 2001 г. в РФ проживало 25,331 млн. женщин в возрасте 50 лет и старше [60, 62], а по данным ООН[42], ожидается, что к 2020г. эта цифра возрастет до 29,231 млн. При этом не только увеличивается количество пожилых женщин, но и продолжительность их жизни. В промышленно-развитых странах женщины могут ожидать наступления менопаузы в 50-летнем возрасте, и после этого более трети своей жизни они проживут в менопаузе. Это соотношение резко контрастирует с ситуацией в 1900 г., когда менопауза наступала в 47 лет, а продолжительность жизни после этого составляла всего около одного года [42]. Кроме того, кандидатами на проведение ЗГТ являются еще две другие группы: женщины с ранней менопаузой (естественной или вызванной хирургически) и женщины в перименопаузе, испытывающие симптомы менопаузы, несмотря на сохраняющийся менструальный цикл.

Методология

В настоящем исследовании была проведена клинико-экономическая оценка ЗГТ, в ходе которой анализировались распространенность естественной менопаузы у женщин в РФ, принятые методы профилактики и лечения симптомов менопаузы. В ходе исследования был осуществлен расширенный информационный поиск в биомедицинских базах данных, списках литературы оригинальных обзоров и статей. Отбирались публикации, содержащие информацию о клинических исследованиях, обзоры о применении разных средств для ЗГТ. Анализировались данные, предоставленные производителями лекарственных средств, официальные документы Министерства здравоохранения и Госкомстата РФ. При подборе ценовых параметров использовались следующие источники: "Фармацевтический бюллетень", "Тарифы на медицинские услуги, предоставляемые взрослому населению в соответствии с Московской городской программой обязательного медицинского страхования", базы данных компании DSM, DATA-VISION. Цена препаратов, рассматриваемых в исследовании, рассчитывалась как средняя, от оптовых цен предложений фирм-дистрибьютеров (по базе данных агентства "Фармацевтический бюллетень"). Стоимость медицинских услуг рассчитывалась по тарифам МФОМС. Региональные различия не учитывались.

Введение

Женщины, родившиеся после Великой Отечественной войны, сейчас влияют на демографическую ситуацию по мере того, как их возрастающая популяция приближаются к менопаузе. Согласно данным Госкомстата, в 2001 г. в РФ проживало 25,331 млн. женщин в возрасте 50 лет и старше [60, 62], а по данным ООН [42], ожидается, что к 2020 г. эта цифра возрастет до 29,231 млн. При этом не только увеличивается количество пожилых женщин, но и продолжительность их жизни. В промышленно-развитых странах женщины могут ожидать наступления менопаузы в 50-летнем возрасте, и после этого они более трети своей жизни проживут в менопаузе. Это соотношение резко контрастирует с ситуацией в 1900 г., когда менопауза наступала в 47 лет, а продолжительность жизни после этого составляла всего около одного года [42]. Растущее число пожилых женщин в менопаузе ставит новые трудные задачи перед врачами, которые пытаются помочь женщинам оставаться здоровыми во второй половине жизни. В данном исследовании рассматриваются современные знания об эпидемиологии менопаузы, обсуждаются риски, преимущества и вопросы проведения ЗГТ и описываются существующие препараты. Дается обзор основных методов лечения менопаузы и исследуются неудовлетворенные потребности в этой области. Оцениваются экономические преимущества ЗГТ.

Эпидемиология

Согласно определению Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), менопауза начинается с последней самостоятельной менструации. Дата ее устанавливается ретроспективно после 12 мес. отсутствия менструаций [17, 30, 31, 58]. Эпидемиологические данные свидетельствуют о близком совпадении среднего возраста наступления менопаузы (примерно 50 лет -от 45 до 55 лет) в разных странах [19, 22, 26, 28, 36, 50]. По данным Госкомстата РФ, в этой группе в 2001 г. находилось около 25,331 млн. женщин [60, 62], а к 2005 г. эта цифра увеличится до 26,528 млн., к 2010 г. - 28,154 млн., к 2015 г. - 29,197 млн., к 2020 г. она стабилизируется на уровне 29,231 млн. [42].

Ожидаемая продолжительность жизни в РФ за последние 100 лет увеличилась благодаря прогрессу медицины, улучшению питания и резкому снижению заболеваемости ранее смертельными инфекциями. Так, ожидаемая продолжительность жизни девочек, родившихся в 1900 г. в России, составляла всего 47 лет. Для девочек, родившихся в 2000 г., эта цифра составляет примерно 72,5 года [42]. Поэтому на период менопаузы сейчас приходится около трети средней продолжительности жизни женщин.

Для целей данного исследования средний возраст наступления менопаузы - 50 лет (45-55 лет):

Кроме того, мы выделяем преждевременную менопаузу - прекращение менструации в 37-40 лет. Эта группа женщин составляет примерно 5% всех женщин моложе 40 лет (около 1,987 млн. российских женщин). Мы даем оценки количества женщин в климаксе и менопаузе, которые составляют основную группу кандидаток для получения ЗГТ.

Часто ЗГТ начинают проводить женщинам, у которых менструации еще не прекратились, поэтому таких женщин можно рассматривать в качестве потенциальных кандидатов на ЗГТ.

Современное состояние заместительной гормональной терапии

Применение эстрогенов совместно с прогестеронами или без них вызвало много споров с момента широкого распространения этого метода лечения. Хотя такая терапия первоначально кратковременно проводилась для ослабления симптомов климактерического синдрома (КС) (приливов и атрофии влагалища), исследователи вскоре обнаружили и другие благоприятные эффекты ЗГТ, в том числе профилактику остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Однако вместе с этими преимуществами появились и сведения о новых возможных рисках, включая инфаркт миокарда (ИМ), ишемический инсульт (ИИ), рак молочной железы (РМЖ), рак матки (РМ) и тромбоэмболию.

Далее обсуждаются известные и спорные риски, преимущества проведения ЗГТ и другие вопросы, оказывающие влияние на положение препаратов для ЗГТ на российском фармацевтическом рынке.

Крупномасштабные исследования заместительной гормональной терапии. За последние 10 лет в нескольких крупномасштабных исследованиях показано благоприятное влияние ЗГТ на общую смертность женщин. К сожалению, в РФ такие исследования пока не проводились.

Исследование здоровья медсестер (США). 25-летнее феноменологическое исследование с участием 100 000 женщин-медсестер показало, что смертность среди женщин, получающих ЗГТ, ниже, чем среди женщин, не получающих ЗГТ (относительный риск смерти -0,63), однако это преимущество ослабевает с увеличением срока проведения ЗГТ до 10 лет и более (относительный риск - 0,80) [15].

Исследование здоровья женщин штата Айова (США). Долгосрочное исследование с участием почти 42 000 женщин началось в 1986 г. и было опубликовано в 1995 г. [7]. В этом исследовании обнаружено, что риск смерти у женщин, получавших ЗГТ, был на 22% меньше, чем у женщин, не получавших ЗГТ. Более поздний анализ результатов этого исследования показал, что это различие наблюдалось даже у тех 12% женщин, которые имели РМЖ в семейном анамнезе.

Несмотря на положительное влияние ЗГТ на смертность, остаются вопросы относительно того, действительно ли это действие реально, или это преимущество является следствием "систематической ошибки отбора здоровых женщин", поскольку данные исследования не имели плацебо-контроля, и женщины сами решали, получать им ЗГТ или нет. Поэтому существует вероятность того, что женщины, выбиравшие ЗГТ, вели более здоровый образ жизни до начала ЗГТ.

Четкий ответ на вопрос о преимуществах ЗГТ (по показателям смертности и здоровья) ожидает результатов нескольких продолжающихся крупномасштабных плацебо-контролируемых исследований.

Проект здоровья женщин США (клиническое исследование WHI) - крупнейшее из когда-либо проводившихся [25]. Оно было инициировано в 1991 г. и предназначено для долгосрочной оценки влияния ЗГТ, обезжиренной диеты, кальция и витамина Д на профилактику заболеваемости ССЗ, частоту остеопоротических переломов шейки бедра, РМЖ и рака толстой и прямой кишки у 163 000 женщин в менопаузе. Почти 30 тыс. женщин были рандомизированы в группы, получавшие либо ЗГТ (эстроген/прогестин -женщины с сохраненной маткой; только эстроген -женщины после гистерэктомии) либо плацебо, и наблюдение за ними осуществлялось в течение 9 лет. И хотя окончательные результаты ожидались не ранее 2005 г., 9 июля 2002 г. появились новые результаты относительно использования эстрогена совместно с прогестином. У женщин, получавших эстроген/прогестин, долгосрочное исследование WHI было остановлено, так как после 5,2 лет выявилось, что терапевтические риски перевешивают выгоды. 17 июля 2002 г. Journal of the American Medical Association опубликовал заключение: если бы 10 000 женщин принимали эстроген/прогестин в течение года, а 10 000 не принимали ЗГТ, женщины из первой группы имели бы больше на 8 случаев рака молочной железы (риск увеличился на 0,08%), на 7 - инфарктов миокарда (риск увеличился на 0,07%), на 8 - инсультов (риск увеличился на 0,08%) и на 18 эпизодов тромбозов (риск увеличился на 0,18%), включая 8 тромбоэмболии ветвей легочных артерий. Только у 2,5% женщин, находящихся на эстроген/прогестин терапии, отмечены эти заболевания. Из положительных эффектов ЗГТ было выявлено уменьшение возникновения колоректального рака - на 6 случаев (риск уменьшился на 0,06%) и на 5 - переломов бедра (риск уменьшился на 0,05%) (рис. 1).

Рис. 1. Уровень заболеваемости у женщин в исследовании WHI [123]

Хотя еще многое предстоит выяснить, некоторые рекомендации на основе WHI можно дать уже сегодня. Это включает следующее:

• убеждение пациенток в отказе от курения, соблюдение диеты с низким содержанием жира и высоким содержанием кальция, следование программе регулярных упражнений по поддержанию массы тела для укрепления костей и сердечно-сосудистой защиты;
• назначение статинов, особенно при высоких уровнях холестерина;
• рекомендация низких доз аспирина ежедневно для защиты сердца;
• назначение бисфосфонатов, селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов или ингалируемого кальцитонина для усиления минерализации костей;
• назначение денситометрического исследования костей для пациенток, которым это исследование не проводилось прежде;
• в некоторых случаях назначение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина для лечения приливов;
• продолжение ЗГТ у испытуемых женщин (после гистерэктомии) в WHI для краткосрочной терапии приливов и других признаков с использованием дозы эквивалентной 0,625 мг эстрогена или более низкой дозы;
• включение в рацион продуктов из сои для облегчения приливов, хотя есть вопросы относительно их эффективности.

Обсуждение результатов WHI. Результаты показали, что терапия эстрогеном/прогестином не защищает от сердечно-сосудистых заболеваний и фактически даже увеличивает частоту инфарктов миокарда, инсультов и тромбозов, рака молочной железы. Из положительных эффектов ЗГТ были отмечены снижение риска возникновения колоректального рака и переломов костей.

Важно понять, что эти увеличенные риски применимы к целой популяции. Женщины и врачи не должны быть встревожены данными результатами. Увеличенный риск для индивидуальной женщины был небольшим. Например, каждая женщина, принимавшая участие в исследовании, имела увеличенный риск развития рака молочной железы 0,08% ежегодно.

Рекомендации исследователей WHI. Новые результаты позволяют сделать следующие рекомендации для использования эстрогена/прогестина.

Во-первых, терапия не должна быть продолжена или начата для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Женщины должны проконсультироваться со своим доктором относительно других методов профилактики, таких как изменение образа жизни, применение препаратов, снижающих уровень холестерина и артериального давления (АД).

Во-вторых, для профилактики остеопороза женщины должны консультироваться со своим доктором и взвешивать выгоды против персональных рисков: инфарктов миокарда, инсульта, тромбоза и рака молочной железы. Для предотвращения остеопороза и переломов также доступно альтернативное лечение.

В-третьих, женщинам следует регулярно проходить маммографическое исследование и проводить самообследование молочных желез.

В-четвертых, в исследованиях использовался эстроген с медроксипрогестерон-ацетатом (МПА), который обладает отрицательным влиянием на ряд параметров гемостаза. Другие гестагенные препараты в исследовании не были изучены.

И, наконец, поскольку краткосрочное использование ЗГТ не изучалось, женщины, принимающие терапию для снижения менопаузальных симптомов, могут иметь большее количество выгод, чем рисков. Женщины должны обсудить со своим доктором персональные риски и выгоды.

Пессимизм относительно заместительной гормональной терапии и заместительной эстрогеной терапии не означает пессимизма относительно предотвращения болезней у женщин, находящихся в постменопаузальном периоде. Рандомизированные исследования, которые включали женщин, дают сильную поддержку для использования b-блокаторов [109] и аспирина, для профилактики ССЗ и ишемического инсульта (ИИ) у женщин с коронарной болезнью или анамнезом ИИ или преходящего нарушения мозгового кровообращения (ПНМК) [69]. Исследование НОРЕ [98] показало, что ингибиторы АПФ предотвращают ССЗ у женщин с высокой степенью риска их возникновения. Рандомизированные клинические исследования показывают, что контроль за АД предотвращает инсульт и ССЗ у женщин с гипертонией [98]. Использование аспирина демонстрирует благоприятное соотношение выгоды/риска для первичного предотвращения ССЗ у женщин с высокой степенью риска [94]. Рандомизированные исследования поддерживают необходимость скрининга и лечения дислипидемии, для предотвращения сердечно-сосудистых событий у женщин со средними уровнями холестерина [81, 93], а некоторые гипохолестеринемические средства могут также предотвращать инсульт [85]. Рандомизированные исследования показывают, что бисфосфонаты и ралоксифен предотвращают переломы у женщин с низкой плотностью минерализации костей или с переломом в анамнезе [6, 71]. Должный пессимистический взгляд на ЗГТ как на панацею для предотвращения болезней у женщин в менопаузе следовало бы сфокусировать на вышеупомянутых профилактических вмешательствах, имеющих строгую доказательную базу.

Президент Всемирной ассоциации по менопаузе г-н Герман П.Г. Шнайдер высказал свои замечания по поводу планирования эксперимента в исследовании WHI и интерпретации полученных в его ходе результатов [124]. Критерии, по которым отбирали испытуемых, не отражали стандартную клиническую практику отбора кандидаток для ЗГТ Несмотря на то, что план исследования разрабатывался видными специалистами в области статистики, эпидемиологии и клинических исследований, критериям отбораиспытуемых не было уделено должного внимания. В результате выборка не была в достаточной степени репрезентативной и не соответствовала тому контингенту женщин, для которых обычно рассматривается возможность назначения ЗГТ. Авторы WHI сообщают, что в исследование включали "здоровых женщин в постменопаузе". Однако при включении в исследование не учитывались такие показатели, как наличие тяжелой гипертонии с артериальным давлением выше 200/105 мм рт. ст., перенесенные ранее переломы, связанные с остеопорозом, рак молочной железы в прошлом, включая локализованные и инвазивные формы рака или маммограммы с отклонениями от нормы, а также проявления сердечно-сосудистых заболеваний ранее чем за 6 мес. до начала исследования. Возраст испытуемых варьировал от 50 до 79 лет (в среднем - 63,3 года). Из них 33% были в возрасте 50-59 лет, 45% в возрасте 60-69 лет и 21% в возрасте 70-79 лет. Таким образом, 66% участниц были старше 60 лет и 21% старше 70 лет. При этом 2/3 из них гормонотерапия назначалась впервые. Такой сдвиг в сторону пожилых женщин, впервые принимающих препараты половых гормонов, при отборе испытуемых ведет к искажению результатов и умалению положительных эффектов ЗГТ в связи с ростом частоты сердечно-сосудистых, тромбоэмболических и неопластических отклонений с возрастом. В относительно большой популяции женщин такого возрастного состава наиболее вероятен атеросклероз. Данные исследования подтверждают это предположение. Действительно, ИМ был отмечен в анамнезе у 1,7%; инсульт - у 0,8; тромбоэмболические явления - у 0,9; шунтирование коронарной артерии и чрезкожная коронарная реваскуляризация - у 1,3; транзиторные ишемические приступы - у 2,8; сахарный диабет - у 4,4; гипертония - у 36 и гиперхолистеринемия - у 12,7%. Всего 6,9% женщин принимали статины и 19% аспирин.

Необходимо отметить, что в группе ЗГТ исследование в значительной степени не было слепым, главным образом, по причине возобновления кровотечений. Разница между группами была существенной. В группе ЗГТ испытуемым было известно, что именно они принимают в 40,5% случаев, в то время как в группе плацебо только в 6,8%. Такая разница может постепенно свести на нет все преимущества исследования, первоначально планируемого как рандомизированное и двойное "слепое", превращая его в неконтролируемое обсервационное исследование. Невозможность сохранения тайны приводит к искажению результатов, связанных с лишней информированностью, которая сама по себе может объяснить большинство, если не все, значимые результаты исследования. К сожалению, авторам не удалось "очистить" полученные ими результаты от влияния фактора нарушения принципа "слепого" контроля, а также эффекта высокой частоты выбытия из исследования и других искажающих факторов.

Хотя при многократном сравнении родственных результатов не требуется проведения корректировки на повторные испытания, такая корректировка необходима, если речь идет о несвязанных между собой результатах, например по раку молочной железы и ИБС. Непроведение корректировки на повторные испытания по теории вероятности ведет к получению в среднем одного положительного ложного результата на каждые 20 опытов при 5%-ном уровне значимости. В рассматриваемом исследовании определяли 7 несвязанных между собой результатов не менее 10 раз каждые 6 мес., т.е. было проведено, по меньшей мере, 70 сравнений. После проведения корректировки на повторные испытания количество "значимых" результатов резко сократилось, а показатель повышения риска рака молочной железы в группе ЗГТ опустился ниже уровня значимости. Выбор авторами одностороннего критерия для оценки гипотезы о неблагоприятном влиянии ЗГТ на сердечно-сосудистый риск становится понятным только в том случае, если допустить, что они определились с методикой статистического анализа позже, уже после того, как стали известны результаты.

По частоте локализованного рака молочной железы разница между группами ЗГТ и плацебо не отмечена. В то же время относительный риск инвазивного рака молочной железы в группе ЗГТ составил 1,26 при номинальном 95% ДИ 1,00-1,59 и откорректированном 95% ДИ 0,83-1,92. Повышения риска не наблюдалось в течение 4 лет лечения. Расчетный показатель абсолютного риска в группе (КЛЭ/МПА) составил 3,8 случаев на 1000 женщин в год, в группе плацебо - 3,0 случаев. У женщин, принимавших препараты половых гормонов до включения в исследование (26% участниц), вероятность возникновения рака молочной железы была выше. Среди женщин, не принимавших ранее гормоны (74% испытуемых), риск этого заболевания не изменился (относительный риск - 1,06). Однако 26% женщин принимали ранее ЗГТ до включения в исследование. У 16% женщин в семейном анамнезе отмечался рак молочной железы, а 10% никогда не рожали. В соответствии с моделью Гейла, у таких женщин риск рака молочной железы через 5 лет составляет от 1 до 2%.

Данные предыдущих исследований показывают, что в группе ЗГТ можно было ожидать большей частоты рака молочной железы. Проведенный в 1997 г. повторный анализ результатов ряда исследований, в которых изучали влияние ЗГТ на риск рака молочной железы, показал, что при приеме гормонов риск злокачественных новообразований молочной железы возрастает на 35% (относительный риск - 1,35) и снижается до прежней величины через 5 лет после прекращения терапии. В ходе исследования, проводившегося в Оксфорде, было обнаружено, что рак, возникающий у женщин на фоне ЗГТ, менее агрессивен, в меньшей степени затрагивает лимфатические узлы и в целом имеет более хороший прогноз. Эти результаты были подтверждены и другими исследователями и, вместе с отсутствием эффекта негативного влияния ЗГТ на частоту локализованных форм рака в исследовании WHI позволяют предположить, что ЗГТ способствует росту и развитию существующих опухолей молочной железы и таким образом диагностирует их на более ранней стадии.

Отдельно следует остановиться на выводах, сделанных президентом Всемирной ассоциации по менопаузе Германом П. Г. Шнайдером и соавт.

1. Основываясь на полученных результатах, авторы исследования WHI не рекомендуют начинать или продолжать непрерывную заместительную гормонотерапию с применением КЛЭ по 0,625 мг в комбинации с МПА по 2,5 мг в целях первичной профилактики коронарной болезни. Авторы отмечают увеличение частоты сердечных приступов, инсультов, рака молочной железы и образования тромбов в ходе исследования WHI. В связи с этим они рекомендуют женщинам обсудить с лечащим врачом возможность использования других эффективных и более безопасных профилактических методов. К таким методам, в частности, относятся изменение образа жизни и прием лекарств, понижающих уровень холестерина, например статинов и гипотензивных средств. Для своевременного обнаружения рака молочной железы женщинам следует проходить регулярное маммографическое обследование и проводить самоосмотр молочных желез.
2. В то же время авторы подчеркивают, что главным показанием для назначения ЗГТ является наличие климактерических симптомов (приливов, потливости, бессонницы, атрофии урогенитального тракта и проч.). В этом смысле другой альтернативы, равной по эффективности ЗГТ, пока нет. Повторный анализ результатов ряда исследований, проведенный в 1997 г., показал, что при продолжительности ЗГТ менее 5 лет риск рака молочной железы не увеличивается. После 4-5 лет непрерывной комбинированной ЗГТ каждая женщина, проконсультировавшись с врачом, должна, взвесив все "за" и "против", решить для себя, продолжать ей гормонотерапию или прекратить ее.
3. Одной из целей исследования WHI была первичная профилактика коронарной болезни, о чем свидетельствует снижение частоты инфаркта миокарда. Термины "первичная" и "вторичная" в применении к профилактике коронарной болезни потенциально вводят в заблуждение, так как в половине случаев женщины, умершие внезапно в результате инфаркта миокарда, никогда прежде не испытывали никаких симптомов, например приступов стенокардии. Атерома появляется очень рано, и в большинстве случаев размер бляшек, вызывающих острые проявления коронарной болезни, невелик. В связи с этим было предложено использовать термин "интервенция в зависимости от риска". При этом уровень риска в каждом конкретном случае следует определять на основании классических факторов риска и алгоритмов [125].
   Крайне важно стабилизировать состояние бляшек, чего практически всегда можно достичь, используя статины. Во всех исследованиях с применением статинов в группах, сравнимых с контингентом испытуемых WHI, эти препараты показали эффективность, чего нельзя сказать об исследуемом режиме ЗГТ. Заместительная гормонотерапии должна оставаться в фокусе исследований, посвященных коронарной болезни, в частности потому, что временное восполнение недостатка гормонов путем приема эстрогенов в тщательно подобранных дозах может быть эффективным с точки зрения профилактики этого заболевания.
4. На основании результатов исследования WHI нельзя судить о возможных эффектах других режимов ЗГТ, отличающихся дозировкой, способом введения в организм и составом препаратов или использующих препараты только на основе гестагена. По другим комбинациям эстрогенов и гестагенов эквивалентных эпидемиологических исследований не проводили.
5. Врачам следует учитывать индивидуальные особенности пациенток. IMS Council of Affiliated Menopause Societies была разработана брошюра "Adult Women's Health Plan" ("Программа здоровья взрослой женщины"). В настоящее время ведется подготовка к печати этого документа. Для получения более подробной информации посетите http://www.imsociety.org/menuframeset.html.

Авторы WHI интерпретировали полученные ими результаты и объявили через средства массовой информации о том, что ЗГТ опасна для женского здоровья. Жак Россу заявил, что результаты исследования WHI будут иметь чрезвычайно важное значение для женщины, стоящей перед выбором принимать или не принимать гормоны после наступления климакса, и помогут ей при принятии этого важного для ее здоровья решения. В любой точке планеты врачи, назначающие своим пациенткам ЗГТ, также вправе выразить свои сомнения и указать на недостатки планирования при проведении исследования WHI, а также и руководствоваться в своей практике собственными знаниями и опытом. Клиницисты выбирают режим ЗГТ, основываясь на индивидуальных особенностях своих пациенток, их нуждах и предпочтениях. На практике данный режим ЗГТ фактически не используется для лечения того контингента женщин, которые были отобраны для участия в исследовании WHI. Результаты рассматриваемого здесь исследования, в частности данные по сердечно-сосудистому риску, относятся исключительно к непрерывному режиму ЗГТ с применением КЛЭ по 0,625 мг в комбинации с МПА по 2,5 мг и могут распространяться только на пожилых, страдающих ожирением женщин, которые по своим характеристикам схожи с контингентом женщин, отобранным для участия в исследовании WHI.

Следует отметить, что в исследовании WHI возраст пациенток для начала приема ЗГТ и оценки первичной профилактики выбран неудачно. В практической деятельности подобные дозы эстрогенов и прогестагенов рекомендуются до 65 лет. После 65 лет пациенткам следует назначать дозы ЗГТ наполовину ниже, а после 69 лет обычно системная ЗГТ не применяется.

В США обычно используются неконъюгированные эстрогены, получаемые из мочи жеребых кобыл; их состав представлен 10 метаболитами, метаболизм которых окончательно не установлен. В Европе в качестве эстрогенного компонента используется эстрадиол 17-b или эстрадиола валерат, по структуре соответствующий яичниковому эстрадиолу 17-b. Прогестоген, используемый в WHI исследовании - МПА, который обладает кроме гестагенного и андрогенным эффектом, что может повышать атерогенные фракции липидов. При гипертензии и тромбоэмболии в анамнезе, в порядке индивидуализации, рекомендуется парентеральная ЗГТ. Поэтому можно говорить о рисках ЗГТ для данной возрастной популяции женщин на фоне первого типа ЗГТ (КЛЭ+МПА), тем более что в группе женщин (после гистерэктомии), принимавших монотерапию эстрогенами, не выявлено достоверных различий. В настоящее время исследование WHI продолжается с целью получения ответа на те же вопросы только с изучением одного эстрогена без применения прогестина у женщин с удаленной маткой. Результаты ожидаются в 2005 г.

Международное исследование длительного применения эстрогена у европейских женщин в менопаузе (Women's International Study of Long Duration Oestrogen after Menopause/WISDOM) аналогично исследованию WHI, включающего применение ЗГТ. В нем участвуют 18 000 женщин в менопаузе, которых будут наблюдать с 1997 по 2017 гг.

На заседании, которое состоялось в середине июля, эксперты независимого совета по безопасности, осуществляющего контроль за проведением исследования WISDOM, пришли к единодушному мнению, что результаты WHI, свидетельствующие о повышении риска болезни сердца в результате заместительной гормонотерапии, не являются убедительными. Комитет, руководящий исследованием, который также отнесся к результатам WHI с определенной долей скептицизма, принял решение форсировать исследование WISDOM. По мнению председателя руководящего комитета, эпидемиолога из Оксфорда Рори Коллинза, американским коллегам не удалось достоверно определить размер риска. По мнению многих наблюдателей, этот разрыв в одинаковой степени отражает разницу между культурами и разногласия по научным вопросам [14].

Пока не будут известны окончательные результаты этих исследований, решения о лечении менопаузы будут отражать баланс между риском и выгодой ЗГТ, устанавливаемый на основе данных феноменологических и небольших клинических исследований.

Преимущества заместительной гормональной терапии

Профилактика остеопороза. Остеопороз характеризуется потерей массы костей и повреждением костной ткани. Эти дефицитные состояния ведут к уменьшению мышечной силы и увеличению риска переломов [87]. Наиболее важными клиническими проявлениями постменопаузального остеопороза являются переломы тел позвонков, шейки бедра, лучевой кости. Эпидемиологические исследования распространенности остеопороза, проведенные в РФ, согласуются с данными зарубежных исследователей [1, 3, 10, 11, 16, 18, 21, 27, 29, 32, 43-47, 55, 116, 124-147]. Отдельные исследования посвящены частоте переломов конечностей, в частности [116]. Согласно этим данным, суммарная частота переломов в возрастной группе старше 50 лет возрастает в 4-6 раз, среди женщин с переломами частота остеопороза составляет не менее 70%, что указывает на его основную этиологическую значимость. Согласно данным исследователей [116], частота переломов у женщин 45-49 лет - 7 на 1000 человек в год; в возрасте 50-54 года - 9; в возрастной группе 55-59 лет - 14; 60-64 лет - 18; 65-70 лет - 23. Следовательно, можно предполагать, что остеопоротические переломы в этих возрастных группах возникают у 4,9; 6,3; 9,8; 12,6 и 16,1 женщины на 1000 соответственно (рис. 2).

Рис. 2. Частота переломов у женщин в различных возрастных группах

Безусловно, на скорость и выраженность развития остеопороза могут оказывать влияние многие факторы, в том числе и такие, как наличие переломов конечностей в перименопаузальном периоде. Так, было установлено, что риск развития переломов в менопаузе у тех женщин, которые имели переломы в перименопаузальном периоде, составляет 1,33 (p<0,001) [86]. Тем не менее, ведущей причиной остеопороза остается дефицит эстрогенов, что доказывается уменьшением относительного риска переломов при приеме эстрогеносодержащих препаратов до 0,63. Поскольку эти данные получены по результатам систематического обзора, они относятся к разряду наиболее убедительных доказательств в медико-биологических исследованиях [101].

Эпидемиологические исследования, проведенные в США и Европе, выявили распространенность остеопороза у женщин старше 50 лет - 0,23-0,37 на 100 мужчин/женщин [83, 91, 97, 99]. Для расчетов распространенности остеопороза в РФ мы экстраполировали данные этих исследований на количество женщин в РФ старше 50 лет, специально занизив уровень распространенности и взяв минимальный коэффициент 0,2. Так, по нашим оценкам, в 2001 г. остеопорозом страдало около 5,066 млн. российских женщин, и мы оцениваем, что к 2020 г. их количество вырастет до 5,846 млн. [42].

В настоящее время доля женщин трудоспособного (50-54 лет) возраста в РФ составляет в общей популяции женщин старше 50 лет 17,7% (4,47 млн. чел., а общее количество женщин в возрасте старше 50 лет - 25,331 млн. чел.). Следовательно, количество женщин трудоспособного возраста, страдающих остеопорозом, в 2001 г. было не менее 900 тыс. чел., а в 2020 г. - 1,03 млн. чел. Мы допускаем, что большая часть женщин продолжает работать, как минимум, до 60-летнего возраста. А это еще 3,26 млн. человек (или 12,9% всего женского населения в возрасте старше 50 лет), из которых не менее 420 тыс. могут иметь различную степень остеопоротических расстройств. Следует сделать определенную поправку на число женщин, страдающих остеопорозом в зависимости от длительности менопаузального периода, поскольку с его увеличением вероятность развития нарушений метаболизма костной ткани повышается. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что при длительности менопаузы более 6 лет (именно в эту группу попадают лица в возрасте 55-59 лет) вероятность переломов вследствие остеопороза возрастает на 35%, следовательно, можно допустить, что и количество женщин, у которых уже может развиться остеопороз, надо увеличить на треть. Поэтому расчетное количество 420 тыс. х 30% = 546 тыс. чел. Таким образом, общее число женщин, которые потенциально могут иметь остеопороз и продолжают трудиться, по нашим ориентировочным данным составляет не менее 900 тыс. + 546 тыс. ~ 1,4 млн. человек.

В 2020 г. при сохраняющихся демографических тенденциях количество таких потенциальных пациенток в РФ может быть исчислено следующим образом. Число женщин в возрасте 50-54 лет - 5,846 млн. чел. х 18% = 1,05 млн. чел.; в возрасте 55-59 лет - 5,846 млн. чел. х 13% = 760 тыс. чел. х 30% = 975 тыс. человек. Общее число таких пациенток может составить почти 2 млн. человек.

Какие социальные и экономические последствия несут в себе остеопоротические расстройства и как они отражаются на бюджете страны в целом и органов здравоохранения в частности?

Моделирование предусматривает следующие реперные точки:

• частота переломов шейки бедра у лиц 50-60-летнего возраста составляет 14,8% [12] и может возрастать на 1-3% в год [77];
• частота переломов позвонков у женщин в возрасте старше 55 лет составляет 7,8 на 1000 женщин в год [111];
• средняя зарплата 4234 руб. в месяц (по данным Госкомстата РФ на июнь 2002 г.) [60];
• средний годовой валовый внутренний продукт (ВВП) в РФ на душу населения 1800-2300 долл. США, или 155,34 - 198,49 млрд. долл. США в год [64];
• любой индивидуум создает в среднем общественного продукта примерно на 5 долл. США в день (1800 долл. США/365 дней) [64];
• средняя стоимость койко-дня в отделении составляет 455 руб., а оперативное лечение перелома шейки бедра - 16,5 тыс. руб. [114].

Результаты моделирования можно суммировать следующим образом (табл. 1). Экстраполяционные расчеты по количеству переломов шейки бедра у женщин в постменопаузе в РФ показывают, что они возможны у 1,4 млн. женщин с остеопорозом х (14,8% + 1-3% поправки в год) -221,2 тыс. - 249,2 тыс. чел./год. Согласно имеющимся данным, до 22% больных погибает в течение 6-12 мес. Потенциально шансы умереть имеют 48,6-54,8 тыс. чел./год. Еще 25% остаются инвалидами (55,3-62,3 тыс. чел.).

Средняя продолжительность госпитализации в случае проведения оперативного лечения составляет 28 сут. Если предположить, что всем этим женщинам было произведено оперативное вмешательство - протезирование тазобедренного сустава, то с учетом минимальной стоимости операции в 16,5 тыс. руб. расходы составляют 221,2-249,2 тыс. чел. х 16,5 тыс. руб. ~ 3,65-4,1 млрд. руб./год. С учетом длительности госпитализации ее стоимость составит 455 руб. х 28 дней = 12,7 тыс. руб. Стоимость пребывания в стационаре для таких больных при допущении, что у них послеоперационный период прошел успешно и они были выписаны домой, составит 221,2-249,2 тыс. чел. х 12,7 тыс. руб ~ 2,8-3,2 млрд. руб./год. Общие расходы (операция + пребывание в стационаре) составят 3,65-4,1 млрд. руб. + 2,8-3,2 млрд. руб. ~ 6,45-7,3 млрд. руб./год. К этому надо добавить расходы на оплату больничных листов.

Если мы сделали допущение, что данная группа представлена как женщинами трудоспособного, так и нетрудоспособного возраста, но продолжающих работать, то, очевидно, что необходимо вычленить тех, кому больничный лист будет оплачен (лица до 55 лет). Таких в общей массе окажется 64,3% (900 тыс. чел. в процентах от 1,4 млн. чел.), или 221,2-249,2 тыс. чел. х 64,2% = 141,6-160 тыс.чел. Учитывая 100%-ную оплату по листку нетрудоспособности за период госпитализации, общественные расходы составят: 4,2 тыс. руб./мес. х 141,6-160 тыс. чел. ~ 594,7-672 млн. руб.

Недополучение общественного продукта (ВВП) только за послеоперационный месяц составит 221,2-249,2 тыс. чел. х 5 долл. США х 28 сут. ~ 30,97-34,88 млн. долл. США.

Суммируем общественные затраты на основной месяц лечения в течение года у больных с постменопаузальным переломом шейки бедра в наших модельных исследованиях:

• расходы на госпитализацию - 6,45-7,3 млрд. руб. (или 204,8-231,7 млн. долл. США);
• оплата больничных листов трудоспособным женщинам - 594,7-672 млн. руб. (или 18,9-21,3 млн. долл. США);
• недополучение общественного продукта - 30,97-34,88 млн. долл. США.

Общая сумма расходов составит 254,7-287,9 млн. долл. США. Соотнесение полученных результатов с ВВП показывает, что они составляют 0,15-0,16% ВВП.

Безусловно, эти расчеты носят ориентировочный характер и не включают такие важные показатели, как полная стоимость госпитализации с учетом повторных оперативных вмешательств, затрат на дорогостоящие препараты, общие затраты на реабилитацию, выплаты по инвалидности и многое другое. Тем не менее, становится очевидным, что проблема остеопоротических переломов является одной из важных в обществе вследствие своей затратности, а, следовательно, мероприятия, направленные на предупреждение остеопороза, должны быть приоритетными для снижения расходов в этой области медицины.

Таблица 1.Результаты моделирования общественных расходов, связанных с остеопоротическими переломами шейки бедра (2002 год)

Переломы позвонков вследствие остеопороза представляют собой реальную угрозу здоровью пациенток и отражаются на экономической составляющей лечения.

При моделировании ситуации с остеопоротическими переломами позвонков нами принята во внимание их распространенность. С учетом того, что в 2001 г. в РФ количество женщин старше 55 лет составило около 21 млн. чел., потенциальное количество больных с остеопоротическим переломом позвоночника (7,8 на 1000 женщин в год) оценивается в 164,26 тыс. чел./год. Оценить экономику переломов достаточно сложно вследствие отсутствия эпидемиологически выверенных данных о реальном количестве таких пациенток, длительности госпитализации, амбулаторного лечения, а также инвалидизации и выплат по инвалидности. Зарубежные эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что не менее 25% больных с деформациями, возникшими в результате остеопоротических переломов позвоночника, ежегодно подвергаются госпитализации [80]. Таким образом, рассмотрение экономических вопросов переломов позвоночника должно охватывать стоимость лечения самого перелома, инвалидизации и последующей ежегодной госпитализации таких больных. Несомненно, важно учитывать также расходы, возникшие при уходе за больным одним или несколькими членами семьи (или привлеченным персоналом).

Опираясь на вышеприведенные аргументы, можно сделать вывод о большой социальной и экономической значимости повреждений костей остеопоротической природы и о необходимости профилактических мероприятий, которые были бы не только физиологичными и клинически эффективными, но и финансово оправданными.

Одним из таких средств в большинстве стран мира для профилактики и лечения остеопороза у женщин была и остается заместительная терапия эстрогенами, для чего имеются патогенетические обоснования [96].

Результаты нескольких исследований позволяют предположить, что ежедневный пероральный прием эстрогенов (конъюгированные лошадиные эстрогены/КЛЭ в дозе 0,625 мг) или эстрадиол (1 мг) и чрескожное применение эстрадиола (0,05 мг ежедневно или 25 мг в виде 6-месячного имплантата) препятствует потере костной ткани.

Многочисленные клинические исследования показали, что ЗГТ увеличивает массу костей позвонков на 5-12%, снижает частоту переломов позвонков примерно на 50% (рис. 3) и частоту переломов шейки бедра на 40-50% [59]. Это благоприятное действие эстрогена достигается независимо от пути его введения (перорально, чрескожно или в виде имплантата) и одновременного применения прогестагенов.

Рис. 3. Частота переломов позвоночника у женщин, принимающих и не принимающих эстроген [59]

Заместительная терапия эстрогеном является признанным методом профилактики остеопороза у женщин в менопаузе (на основании данных об увеличении массы костей) [82]. Сведения о действии ЗГТ в отношении переломов в участках вне позвоночника (например, переломов шейки бедра) противоречивы, но по данным исследования WHI [25] было выявлено уменьшение возникновения на 5 случаев переломов бедра (риск уменьшился на 0,05%).

В попытке прояснить этот вопрос недавно был проведен мета-анализ частоты переломов вне позвоночника в 22 рандомизированных исследованиях, в которых изучалось влияние ЗГТ на другие показатели (например, в исследовании HERS, в котором изучалось влияние на риск развития ССЗ) [54]. В целом исследователи обнаружили статистически достоверное снижение частоты переломов вне позвоночника на 27%, однако у женщин в возрасте 60 лет и старше защитный эффект был недостоверным.

E.S. Orwolln H.D. Nelson показали, что средний возраст женщин во время первого перелома составляет 75 лет, т.е. с момента наступления менопаузы проходит полных 25 лет, и, поскольку в большинстве исследований, в которых ЗГТ начинают на ранних сроках менопаузы, наблюдение продолжается только в первые 10 лет лечения, то недостаточно данных, подтверждающих защитное действие 3FT у женщин с самым высоким риском переломов [35].

Другие исследователи и врачи подчеркивают, что ЗГТ следует начинать по возможности раньше после начала менопаузы и продолжать постоянно, но даже при более позднем начале ЗГТ она может оказывать благоприятное действие. В исследовании Ранчо Бернардо [49] (обследовали 740 женщин в возрасте 60-98 лет) показано, что при начале долгосрочного лечения после 60 лет защита костной ткани почти такая же, как при начале ЗГТ при наступлении менопаузы. Действительно, многие ученые полагают, что не столь важно время начала лечения (т.е. срок от момента наступления менопаузы до начала ЗГТ), как его длительность.

Несмотря на отсутствие рандомизированных исследований, имеются пусть и несколько менее удовлетворяющие критерию жесткой 100%-ной достоверности, но все же добросовестно и убедительно выполненные фармакоэпидемиологические исследования, свидетельствующие о клинических преимуществах заместительной гормональной терапии в профилактике остеопоротических переломов [74].

Согласно этим данным, существует возможность с помощью эстроген или эстрогенгестагенсодержащих препаратов уменьшить число переломов шейки бедра, позвонков и других костей, причем имеется тенденция к тому, что в более старшем возрасте (около 70 лет) эффективность предупреждения переломов выше, чем в более молодом (50 лет).

Профилактика рака толстой и прямой кишки. Вероятность заболевания раком толстой и прямой кишки у женщин выше, чем у мужчин. В 2000 г. в России выявили 47,6 тыс. новых случаев колоректального рака, что на 11,6 тыс. (24%) превысило число заболевших в 1989 г. В России в структуре онкозаболеваемости (без учета немеланомных новообразований кожи) доля колоректального рака достигала в 2000 г. 9,6% у мужчин и 11,4% у женщин. Средний возраст заболевших колоректальным раком в РФ составлял 65-70 лет. Около 85% случаев колоректального рака приходится на возраст старше 55 лет. Колоректальный рак крайне редко встречается у лиц до 30 лет, заболеваемость резко возрастает с увеличением возраста, достигая максимума после 70 лет. В 2000 г. в России от колоректального рака умерло 34,8 тыс. человек. В структуре смертности от злокачественных новообразований ободочная кишка занимает 5-е ранговое место у мужчин и 3-е - у женщин. Динамика заболеваемости и смертности при раке кишечника имеет характерную тенденцию к росту [118-121].

Увеличивается количество данных, связывающих проведение ЗГТ со сниженным риском развития аденоматозных полипов и рака толстой и прямой кишки. Анализ сведений, полученных от 7701 участника исследования Leisure World [37], показал, что заболеваемость раком толстой и прямой кишки среди женщин, получавших ЗГТ, составляла 2,67 случая на 100 человеко-лет, а среди женщин, не получавших ЗГТ, - 3,30. Это преимущество было еще выше у женщин, получавших ЗГТ недавно.

Метаанализ 27 исследований, в которых изучалась связь ЗГТ и рака толстой и прямой кишки, выявил снижение риска развития этого заболевания у женщин, недавно получавших ЗГТ, на 33% [33]. В отличие от исследования Leisure World, в этом анализе обнаружено, что благоприятное действие ЗГТ ограничивалось женщинами, недавно получавшими ЗГТ, и что риск развития рака толстой и прямой кишки у женщин, получавших ЗГТ когда-либо в жизни, статистически не отличался от риска для женщин, никогда не получавших ЗГТ.

В исследовании WH1 специально изучался этот вопрос. Было доказано снижение заболеваемости раком толстой и прямой кишки как основной регистрируемый показатель эффекта ЗГТ. Терапия эстрогеном/прогестином привела к снижению на 37% риска развития колоректального рака [25].

Ослабление нарушений функций мочеполовой системы. Заместительная терапия эстрогеном, будь то системная (капсулы или пластыри), местная (вагинальный крем или свечи) или их комбинация, является единственным эффективным средством лечения атрофии вульвы и влагалища. Исследования показали, что ЗГТ может полностью восстанавливать объем и цитологические характеристики тканей половых органов и обеспечивать действие вагинальных факторов, обусловливающих получение удовлетворения при половом акте. Заместительная терапия андрогенами (обычно малая доза тестостерона в сочетании с эстрогеном в капсуле) тоже может улучшать половую функцию у некоторых пациенток со сниженным половым влечением. Из-за наличия эстрогенных рецепторов в нижнем отделе мочеполового тракта ЗГТ (обычно эстроген местно) иногда назначается для лечения недержания мочи. Эффективность такого лечения остается спорной, некоторые исследования показывают ослабление симптома, а в других обнаруживается слабый эффект или отсутствие благоприятного действия.

Воздействие на когнитивную функцию. Мозг - один из органов, в которых эстроген оказывает действие, и результаты нескольких феноменологических исследований, проведенных в конце 1990-х гг., позволяют предположить, что эстроген может ослаблять связанное с менопаузой ухудшение памяти и риск развития болезни Альцгеймера (БА). Недавно проведенные феноменологические и небольшие клинические исследования дали смешанную информацию о возможности применения эстрогена для защиты памяти и замедления развития БА.

БА является самой частой формой деменции. Заболеваемость постепенно растет с возрастом - с 1,2% в возрасте 65 лет до 63,5% в возрасте 90 лет. БА более распространена среди женщин, чем среди мужчин, частично из-за того, что женщины дольше живут. Тем не менее, исследования также показали, что женский пол является независимым фактором риска развития БА.

Исследователи давно подозревали, что более высокая распространенность БА среди женщин может быть в значительной степени обусловлена дефицитом эстрогена в менопаузе (у мужчин этой проблемы нет, так как у них тестостерон превращается в эстроген в мозге). Исследования связи заместительной терапии эстрогеном и БА дали разнородные результаты, и очень немногие из них приближались к уровню статистической достоверности. Однако в 1990-х гг. были опубликованы данные нескольких исследований, подтверждающих эту гипотезу [20, 23, 38, 39, 53, 56, 66, 67].

Другие возможные преимущества заместительной гормональной терапии

Заместительная терапия эстрогеном предотвращает потерю зубов. Она также, по-видимому, снижает риск развития влажной дегенерации сетчатки - основной причины ослабления зрения у пожилых людей. В настоящее время ведутся предварительные исследования различных других возможных благоприятных эффектов ЗГТ, в том числе заживления ран и сохранения мышечной силы в менопаузе.

Риски заместительной гормональной терапии

Несмотря на установленное и обнаруживаемое новое благоприятное действие ЗГТ, эстроген является активным гормоном, вызывающим у некоторых женщин нежелательные побочные эффекты, в том числе нерегулярные вагинальные кровотечения, болезненность молочных желез, задержку жидкости, головную боль, а также более серьезные осложнения в виде венозной тромбоэмболии и желчно-каменной болезни. Хотя за последние 15 лет количество противопоказаний к проведению ЗГТ уменьшилось, некоторые из них остались. Эти противопоказания перечислены в Табл. 2.

Таблица 2. Противопоказания для заместительной гормональной терапии

Примечание. В настоящее время ряд противопоказаний, которые ранее рассматривались как абсолютные противопоказания, перешли в разряд относительных (рак молочной железы в анамнезе, тромбоэмболическая болезнь в анамнезе, инфаркт миокарда и инсульт в анамнезе).

Рак молочной железы. Страх рака молочной железы (РМЖ) больше чем любой другой аспект лечения отталкивает женщин от ЗГТ. В РФ РМЖ занимает первое место в структуре заболеваемости женщин, а частота его неуклонно растет. В 1980 г. заболеваемость раком груди составляла 22,6 на 100 тыс. населения, а в 1996 г. она была уже 34,8, т.е. выросла в 1,54 раза. Постоянно увеличивается и смертность от этой формы рака. В 1989 г. от рака молочной железы умерло 15 658 чел., а в 1996 г. - 19 843 чел. О динамике смертности от этой формы онкологической патологии говорят такие цифры: в 1980 г. смертность от рака молочной железы составляла 10,7, а в 1996 г. - 16,4 на 100 тыс. чел., таким образом, смертность выросла на 53,3% [118-121].

Стимулирующее действие эстрогена на молочную железу хорошо документировано; исследования показали, что эстроген вызывает пролиферацию эпителия протоков молочной железы.

Однако не ясно, существует ли связь между экзогенным применением эстрогена и развитием РМЖ. Как и другие аспекты ЗГТ, связь с РМЖ изучалась главным образом в феноменологических исследованиях на группах больных.

Проведение ЗГТ сопровождается увеличением плотности ткани молочных желез - состоянием, которое в естественных условиях связано с повышенным риском развития РМЖ. По сведениям авторов исследования PEPI [40], ЗГТ, и особенно комбинация эстрогена с прогестагеном, в первый год ее проведения значительно повышает плотность молочной железы (измеряемую с помощью маммографии). Исследователи обнаружили этот эффект примерно у 8% женщин, получавших только эстроген, и у 19-24% женщин, получавших эстроген с прогестагеном. Наоборот, у женщин, получавших плацебо, увеличение плотности молочных желез наблюдалось редко.

Вопрос о том, действительно ли проведение ЗГТ повышает риск развития РМЖ, остается спорным. В большом количестве исследований обнаружено небольшое, но достоверное увеличение риска развития РМЖ при применении полной дозы эстрогена (0,625 мг КЛЭ). Эти исследования также показали, что риск развития РМЖ повышается с увеличением длительности лечения. Проведенный в 1997 г. повторный анализ результатов 51 эпидемиологического исследования, в котором в совокупности участвовали более 160 000 женщин, обнаружил повышение риска развития РМЖ на 2,3% за каждый год проведения ЗГТ [4]. Конференция по синтезу клинических данных ЗГТ (Synthesis Panel on HRT) [52] в 1999 г. заключила, что на каждую тысячу женщин, получающих ЗГТ в течение 10 лет после 50-летнего возраста, заболеваемость РМЖ увеличивается с 45 до 51 случая.

Если у женщины, получающей ЗГТ, развивается РМЖ, то чаще всего заболевание протекает со слабыми симптомами и не очень агрессивно; прогноз для пациенток бывает относительно благоприятным. В нескольких крупномасштабных исследованиях установлено, что женщины с диагнозом РМЖ, получавшие ЗГТ в момент установления диагноза или ранее, имели более высокую вероятность локального развития опухоли с благоприятными гистологическими характеристиками [9]. Для сравнения у женщин, не получавших ЗГТ, была более высокой частота развития быстрорастущих опухолей с поражением подмышечных лимфоузлов и отдаленными метастазами, что сопровождается худшим прогнозом.

Результаты исследования здоровья медсестер [15] свидетельствуют о том, что, хотя ЗГТ повышает риск развития РМЖ, она, по-видимому, снижает общий риск смерти от любого типа рака (относительный риск для женщин, получавших ЗГТ, составляет 0,71).

Между тем клинические рекомендации Североамериканского общества по изучению менопаузы (North American Menopause Society) [34] предполагают, что в процессе принятия решения о начале ЗГТ следует учитывать факторы риска развития РМЖ (например, наличие РМЖ в семейном анамнезе, раннее половое созревание, позднюю менопаузу), и что для женщин с повышенным риском развития РМЖ риск ЗГТ может перевешивать выгоду.

Хотя наличие РМЖ в анамнезе раньше считалось противопоказанием к проведению ЗГТ, исследователи и врачи постепенно пересматривают это представление, основываясь на отсутствии четких данных, позволяющих предположить повышение риска рецидива. Сейчас при принятии решения о начале ЗГТ наличие РМЖ в анамнезе считается скорее дополнительным фактором риска, а не абсолютным противопоказанием. Конференция по синтезу клинических данных ЗГТ (Synthesis Panel on HRT) [52] в 1999 г. предположила, что женщинам с РМЖ в анамнезе можно осторожно начинать ЗГТ.

В исследовании WHI [25] было сделано следующее заключение, что если бы 10 000 женщин принимали терапию препаратом Премпро (эстроген/МПА) в течение года и 10 000 не принимали бы их, женщины из первой группы имели бы еще 8 случаев рака молочной железы, что и послужило поводом для остановки исследования. Увеличение количества смертельных случаев от комбинированной терапии от рака молочной железы или от других причин не произошло. Важно понять, что эти увеличенные риски применимы к целой популяции исследуемых женщин. Повышение риска для индивидуальной женщины невелико. Например, каждая женщина, принимавшая участие в исследовании эстрогена/прогестина, имела увеличенный риск возникновения рака молочной железы меньше чем 0,1% ежегодно. Женщины должны проконсультироваться со своим доктором и взвешивать выгоды против их персонального риска развития рака молочной железы. Также при приеме ЗГТ женщины должны регулярно проходить маммографическое исследование и делать самопальпацию молочных желез.

Следует заметить, что у женщин (популяция более 10 000), принимавших монотерапию эстрогенами, не было отмечено увеличения случаев рака молочной железы по сравнению с группой плацебо, поэтому исследование WHI будет продолжено с этой группой женщин до 2005 г., как и планировалось первоначально [25].

Основываясь на имеющихся данных и мнениях экспертов по вопросам менопаузы, до получения дальнейших результатов рандомизированных клинических исследований мы полагаем, что защита от остеопороза и другие благоприятные эффекты ЗГТ у большинства женщин перевешивают возможное неблагоприятное влияние на риск развития РМЖ.

Рак эндометрия. В течение последних двух десятилетий во всем мире отмечается отчетливая тенденция к увеличению частоты развития гормонозависимых опухолей, что, в первую очередь, относится к раку эндометрия (РЭ). На протяжении последних 5 лет РЭ занимает четвертое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женского населения России, составляя 6,4-6,5%. При этом прирост стандартизированных показателей заболеваемости за этот период составил 24,2%. Несмотря на то, что РЭ чаще встречается у женщин, пребывающих в состоянии пре- и постменопаузы (75% женщин в возрасте старше 50 лет), тенденцией последних лет является омоложение контингента больных, страдающих данным заболеванием. Так, за 10-летний период (1989-1998 гг.) заболеваемость в возрастной группе до 29 лет увеличилась на 47%. Поданным МНИОИ им. П.А.Герцена, у женщин моложе 40 лет аденокарцинома эндометрия выявляется в 10% наблюдений. Кроме того,значительные темпы прироста заболеваемости РЭ отмечаются в возрастных группах 40-49 лет (на 12,3%) и 50-56 лет (на 15,6%) [122].

Монотерапия эстрогенами стимулирует матку и повышает риск гиперплазии и рака эндометрия.

В международном исследовании, опубликованном в 1999 г. [57], показано, что заместительная монотерапия эстрогенами, будьте КЛЭ или эстрадиол, повышает относительный риск развития РЭ в 3 раза, причем этот риск увеличивается на 17% в год, а более высокие дозы вызывают еще больший риск. Это в общем-то закономерно без добавления прогестагенов при интактной матке.

Добавление прогестагена в схему ЗГТ в значительной степени предотвращает развитие гиперплазии эндометрия, что позволяет избежать повышения риска возникновения рака. Проведенный в 1992 г. перекрестный анализ [12] показал, что относительный риск развития РЭ у женщин, длительно получающих комбинацию эстрогена с прогестагеном, составляет 1,0, т.е. равен риску у женщин, не получающих ЗГТ.

Рак яичников. Заболеваемость раком яичников (РЯ) в РФ составляет 12,1 на 100 тыс. женского населения, а смертность - 6,6 [121]. В экономически развитых странах Европы и Северной Америки заболеваемость раком яичников занимает второе ранговое место среди злокачественных опухолей женских половых органов, а смертность - первое, превышая соответствующие показатели для рака шейки и тела матки вместе взятые.

Недавно проведенный мета-анализ 15 контролируемых исследований [5] не выявил достоверной связи между проведением ЗГТ и развитием РЯ, а также зависимость между заболеваемостью РЯ и длительностью применения эстрогена.

Вместе с тем, в недавно проведенном исследовании, которое было опубликовано 17 июля 2002 г. в журнале JAMA [92], исследователи из Национального института рака (США) (National Cancer Institute/NCI) обнаружили, что у женщин, использующих ЗГТ после менопаузы, был повышен риск развития рака яичников.

Исследователи наблюдали 44 241 женщину, принимавшую комбинацию эстрогена и медроксипрогестерона ацетата в течение 20 лет. У женщин, находящихся в постменопаузальном состоянии, риск развития рака яичника больше на 60% у принимающих ЗГТ (эстроген/МПА), чем у женщин, не использующих заместительную гормональную терапию. Риск увеличивается с продолжительностью использования эстрогена. В исследование включались женщины, которые с 1973 по 1980 г. проходили маммографическое скрининговое исследование. Участницы Breast Cancer Detection Demonstration Project набирались с 1979 по 1998 г. У женщин, получавших ЗГТ в течение 10 лет и более, был значительно повышен риск возникновения рака яичника. Относительный риск для женщин, принимавших ЗГТ от 10 до 19 лет, составлял 1,8, т.е. на 80% больше, чем у женщин, не принимавших эстроген. Этот риск увеличивался у женщин, принимавших эстроген в течение 20 лет и более, и доходил до 3,2 (220% больше, чем у женщин, не принимавших эстроген).

Два недавних больших исследования обнаружили связь между использованием гормонов и раком яичника. Большое проспективное исследование [89] показало, что использование эстрогена в течение 10 лет и более было связано с увеличенным риском смерти от рака яичника. В недавно проведенном в Швеции исследовании [88] получены данные, что эстроген, используемый один или вместе с прогестином (прогестин в течение 10 дней) может быть связан с увеличенным риском рака яичника. Напротив, эстроген/прогестин, используемый непрерывно (прогестин в течение 28 дней), не увеличивал риск развития рака яичника.

Вагинальное кровотечение. Вагинальное кровотечение может быть признаком рака эндометрия или нормального отторжения эндометрия, вызванного отменой комбинированного применения эстрогена и прогестагена. При циклической комбинированной терапии прогестаген добавляют в последние 10-14 дней месяца; сразу после прекращения приема прогестагена начинается "кровотечение". Здесь уместно отметить, что существуют два режима приема ЗГТ в зависимости от фазы климактерия. В перименопаузе, включающей пременопаузу плюс два года после последней менструации, назначается ЗГТ в циклическом режиме (эстрогены плюс прогестаген в последние 10-14 дней "цикла"). Поэтому циклические кровяные выделения по окончании приема прогестагена - это закономерная менструальноподобная реакция на "спад" гормонов в организме. Поскольку яичники еще не "выключились" и отмечаются флюктуации эндогенных гормонов, назначение ЗГТ в циклическом режиме способствует профилактике гиперпластических процессов и рака эндометрия. В постменопаузе (после двух лет от последней менструации) женщинам с интактной маткой назначается комбинированная ЗГТ в непрерывном режиме, что позволяет избежать флюктуации гормонов и резко снизить кровяные выделения, чаще возникающие в первые три месяца приема ЗГТ.

В схемах непрерывной комбинированной терапии женщины ежедневно принимают малые дозы прогестагена. При этой схеме могут появляться нерегулярные профузные кровотечения, особенно в первые 3 мес. лечения. Однако в течение 6-12 мес. у 60-95% женщин, постоянно получающих комбинированную ЗГТ, кровотечения прекращаются.

Вагинальные кровотечения являются второй по значимости (после возможного риска развития РМЖ) причиной отказа женщин от продолжения ЗГТ. Большинство женщин не только считают отсутствие менструальных кровотечений одним из благоприятных эффектов менопаузы, но и пугаются ациклических (в отличие от регулярных) кровотечений как возможного признака рака. Женщине важно объяснить возможность кровяных ациклических выделений и, главное, ЗГТ назначается после проведения УЗИ, оценивающего толщину эндометрия (5 мм). Однако появление кровяных выделений на фоне ЗГТ после длительного периода их отсутствия требует исключить хронические изменения в матке (полип, гиперплазия, рак), включая использование УЗИ, биопсию эндометрия и гистероскопию. Каждый случай появления кровотечения после периода его отсутствия требует обследования (УЗИ и/или биопсия эндометрия).

Тромбоэмболическая болезнь. Феноменологические исследования и клинические результаты исследований показали повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений (т.е. тромбоза глубоких вен и легочной эмболии) при проведении ЗГТ.

В исследовании HERS [13] участвовали 1380 женщин, получавших эстроген с прогестероном, и 1383 женщины, получавшие плацебо. В течение первого года лечения риск тромбоэмболических осложнений у женщин, получавших ЗГТ, был в 3 раза выше, чем у женщин, получавших плацебо. В последующем этот риск снижался. Полагают, что проведение ЗГТ не пероральным, а чрескожным путем может ослабить этот риск, хотя в настоящее время это предположение еще не подтверждено.

В недавно опубликованном исследовании HERS II [107] показано, что длительное назначение ЗГТ приводит к тому, что относительный риск развития венозных тромбоэмболических событий может уменьшаться после второго года терапии гормоном (p=0,08). Уменьшающийся со временем риск, вероятно, происходит из-за "размывания" чувствительной подгруппы [102] или развития толерантности.

Результаты исследования WHI [25] показали, что терапия эстрогеном/прогестином увеличила частоту тромбозов. Было продемонстрировано, что, если бы 10000 женщин принимали ЗГТ в течение года и 10000 не принимали бы их, женщины из первой группы имели бы еще 18 эпизодов тромбоэмболических осложнений, включая 8 случаев легочных эмболии.

Хирургические операции на желчном пузыре. Несколько лет назад в рандомизированном исследовании Coronary Drug Project было обнаружено, что терапия высокой дозой эстрогена вызывала заболевания желчного пузыря [75], вероятно, из-за изменения концентрации холестерина в желчи [90], а феноменологические исследования женщин, принимающих эстроген для терапии постменопаузальных расстройств, имели такие же результаты [106]. J.A. Simon и соавт. предварительно сообщили о 38%-ном повышении хирургических вмешательств на биллиарном тракте у женщин, принимающих ЗГТ (p= 0,09) [106]. Более длинный период наблюдения показал статистически значимый увеличенный риск. Заболеваемость желчного пузыря была в 3 раза больше, чем венозных тромбоэмболии в исследовании HERS [13].

Другие вопросы лечения

Лечение ранних климактерических симптомов или профилактика заболеваний. В целом женщины, обращающиеся за медицинской помощью в период менопаузы, значительно больше обеспокоены ослаблением климактерических симптомов, чем профилактикой заболеваний. По данным литературы, которые подтверждены опросом ведущих врачей, большинство женщин, получающих ЗГТ, моложе 60 лет. Обычно женщины получают ЗГТ только до исчезновения или ослабления симптомов менопаузы. Недавно получены следующие данные о длительности проведения ЗГТ.

• При анализе данных о 17 830 женщин, получавших ЗГТ и участвовавших в крупномасштабном ретроспективном исследовании (включая женщин с РМЖ и без него) [4], исследователи обнаружили, что 28% женщин получали ЗГТ в течение менее 1 года; 4% - в течение 1-4 лет; 19% - 5-9 лет; 9% - 10-14 лет; а 6% - более 15 лет.
• В проведенном в 1992 г. исследовании [2] установлено, что средняя продолжительность проведения ЗГТ американским женщинам составляла 3 года.
• Европейское исследование [48] показало, что среди женщин, получавших ЗГТ в момент опроса, средняя продолжительность лечения составляла 4,5 года, а среди женщин, прекративших ЗГТ к моменту опроса, - 3,5 года.

И наоборот, многие специалисты хотели бы проводить своим пациентам ЗГТ бесконечно, поскольку они нацелены на достижение долгосрочных эффектов ЗГТ. Благодаря обучению врачей, вниманию со стороны средств массовой информации и прямой рекламе, постепенно все больше женщин узнают о профилактическом действии ЗГТ, особенно в отношении остеопороза. Специалисты надеются, что это повышенное внимание в будущем приведет к увеличению частоты проведения ЗГТ в целом и долгосрочного проведения ЗГТ в частности. В исследовании, недавно проведенном в Великобритании [24], женщин опрашивали о причинах, побудивших их начать ЗГТ; самыми частыми ответами были: симптомы менопаузы (64%), рекомендация врача (59%) и профилактика остеопороза (57%), что свидетельствует о знании проблемы и озабоченности вопросами профилактики.

Считаем уместным изложить классификацию климактерических расстройств, с тем чтобы понять, что назначение ЗГТ при ранних типичных проявлениях климактерического синдрома является также профилактикой средневременных и поздних климактерических расстройств (табл. 3).

Таблица 3. Классификация климактерических расстройств

Прекращение ЗГТ. Хотя женщины все больше узнают о вопросах профилактики, короткая продолжительность ЗГТ представляет проблему, так как многие аспекты защитного действия ЗГТ в отношении остеопороза после прекращения лечения могут угасать. Результаты исследований РЕРГ [41] и Ранчо Бернардо [49] подтвердили данные других исследований о том, что ЗГТ не вызывает и не предотвращает увеличения массы тела. Тем не менее, независимо то того, является ли связь увеличения массы тела с проведением ЗГТ реальной, мнимой или случайной, женщины и некоторые врачи убеждены в ее существовании. Болезненность молочных желез, ощущаемая многими женщинами, по крайней мере, в начале ЗГТ, тоже вносит вклад в решение женщин прекратить лечение. Хотя болезненность молочных желез (с сопутствующим нагрубанием или без него) не является признаком рака, она пугает женщин и часто заставляет их прекратить принимать гормоны. В подобных случаях целесообразно добавить к ЗГТ кламин или мастодинон для уменьшения нагрубания и боли в молочных железах. Кроме того, можно перейти на половинную дозу эстроген-гестагенной терапии.

Другие основные причины прекращения ЗГТ перечислены ниже.

• Страх рака молочной железы.
• Профузное кровотечение.
• Сильные циклические кровотечения.
• Исчезновение симптомов менопаузы.
• Увеличение массы тела.
• Головная боль.
• Кожные высыпания.
• Болезненность молочных желез.
• Появление предменструальных симптомов, например раздражительности и вздутия живота.
• Неудобство применения капсул/свечей/кремов/пластырей.

Стратегии улучшения приверженности ЗГТ. По мнению опрошенных нами экспертов, основой долгосрочного проведения ЗГТ являются консультации врачей. Врачи общей практики и даже гинекологи отмечают, что им часто не хватает времени, и они не проводят подробного консультирования, необходимого для длительного сохранения согласия на лечение.

Многие врачи, особенно врачи общей практики, недостаточно осведомлены о риске и выгоде проведения ЗГТ и об их собственной роли в консультировании пациентов по вопросам ЗГТ. Предоставление этим врачам точной, современной информации и руководств имеет ключевое значение для улучшения консультаций и повышения частоты назначения ЗГТ.

Другой стратегией, которую отмечают специалисты как необходимую для увеличения длительности проведения ЗГТ, является индивидуализация схемы лечения. В настоящее время существует широкий спектр препаратов и путей их введения, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. Пациенты, у которых при проведении ЗГТ появляются проблемы, обычно не просят изменить лечение, а полностью прекращают его. Согласие продолжать лечение усиливается, если врачи регулярно наблюдают пациенток, поощряют их к откровенному разговору и убеждают в возможности коррекции лечения: доз, путей введения и цикличности (непрерывности), чтобы удовлетворить потребности данной конкретной пациентки. Следовательно, крайне важной является информированность пациентки.

Существующие препараты

Для системной или местной заместительной гормональной терапии женщин в климаксе и менопаузе существует несколько природных и синтетических эстрогенов (табл. 4).

• Конъюгированные эстрогены. Конъюгированный лошадиный эстроген (КЛЭ) - наиболее широко изученная форма эстрогена - представляет собой комбинацию из более 10 эстрогенов, выделенных из мочи беременных кобыл. КЛЭ легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и действует длительно, имея время полувыведения 60 ч. Для сравнения время полувыведения других пероральных эстрогенов составляет 10-12 ч.
• Эстрадиол. Пероральный эстрадиол выпускается в микронизированной форме - в виде маленьких частиц, которые легче всасываются в желудочно-кишечном тракте и обеспечивают высокую биодоступность. Эстрадиол также выпускается в виде препарата для чрескожного применения.
• Этерифицированный эстроген получают из растительных эстрогенов, в основном из эстрона. Их химическая структура в целом сходна со структурой КЛЭ.
• Эстрон-сулъфат, также называемый эстропипатом, получают из дикого мексиканского ямса и сои. Это вещество часто используется для получения этерифицированного эстрогена, но также может использоваться самостоятельно или в комбинации с другими предшественниками эстрогена.

В большинстве случаев в схему ЗГТ добавляют прогестаген для того, чтобы замедлить рост тканей эндометрия, вызванный воздействием эстрогена на матку.

Благодаря прогестагенам происходит регулярное отторжение эндометрия, предотвращающее его гиперплазию и злокачественное перерождение.

Схемы заместительной гормональной терапии

Наиболее распространенные схемы ЗГТ включают комбинацию эстрогена и прогестагена. Дозы эстрогена и прогестагена и схемы их применения различаются в зависимости от потребностей пациента и мнения врача. Обычно ЗГТ проводят по одной из следующих схем: монотерапия эстрогенами, последовательная комбинированная терапия (также называемая циклической комбинированной терапией), ежедневная непрерывная комбинированная терапия и низкодозовая ЗГТ (0,3 мг КЛЭ плюс 0,5 мг или 1 мг - эстрадиола или эстрадиола валерата).

Таблица 4. Основные зарегистрированные препараты, используемые для ЗГТ (2002 г.) [61]

Перед назначением ЗГТ врач обычно собирает анамнез и проводит внешний осмотр. При осмотре особое внимание уделяется выявлению аномалий в молочной железе (исследуется как путем врачебного осмотра, так и путем маммографии) и мочеполовой системе.

Часть врачей предпочитает измерить исходный показатель плотности костной ткани. "Золотым стандартом" для этого считается двухлучевая рентгеновская денситометрия (ДРД). В первые годы менопаузы преимущественно теряется масса костей позвонков, и переломы позвонка происходят раньше переломов бедра на 10-30 лет. Однако такая последовательность событий происходит не всегда, и часть врачей назначают это исследование, как для позвонков, так и для бедренной кости.

В разных странах методы оценки остеопороза различаются. Россия больше всех европейских стран отстает в проведении программ скрининга. В РФ скрининг остеопороза проводится редко, что обусловливает относительно позднюю диагностику заболевания. Специалисты указывают на ценовое ограничение как на основную причину слабого распространения скрининговых тестов. Контроль ЗГТ обычно включает следующие диагностические процедуры:

• регулярные беседы с пациентом для контроля изменения симптомов и побочных эффектов;
• анализ причины нерегулярных кровотечений с обследованием органов малого таза, УЗИ и биопсией эндометрия;
• ежегодную маммографию;
• денситометрию костной ткани (шейка бедра, поясничный отдел позвоночника LI - L4).

Лечение. На рис. 4 приведен общий алгоритм принятия решения о начале ЗГТ. Хотя в лечении женщин в менопаузе участвуют врачи общей практики, терапевты и гинекологи, последние играют основную роль. По поводу симптомов менопаузы женщины, вероятнее всего, обратятся к гинекологу, именно они чаще других назначают ЗГТ. Основным симптомом, подталкивающим женщин обратиться к врачу, являются приливы. Хотя в настоящее время растет информированность женщин о благоприятном действии ЗГТ на костную ткань, лишь самые образованные из них просят назначить им ЗГТ для этой цели.

Специалисты признают, что наибольшее общественное внимание привлекли исследования ЗГТ, давшие негативные результаты, например данные, позволяющие предположить, что ЗГТ повышает риск развития РМЖ и сердечно-сосудистых осложнений. Эти сообщения отталкивают женщин от ЗГТ, несмотря на растущее (без особой огласки) количество научных данных, подтверждающих благоприятное действие ЗГТ. Эксперты полагают, что при совместных усилиях по обучению, как пациентов, так и врачей общей практики частота проведения ЗГТ в будущем увеличится.

Общей чертой в медицинской практике является назначение скорее не ЗГТ, а пероральных контрацептивов женщинам в климаксе, имеющим симптомы менопаузы. ЗГТ иногда начинают в климаксе, но врачи заявляют, что ЗГТ противопоказана женщинам, у которых продолжаются месячные кровотечения. Эксперты подтверждают, что большинство женщин, получающих ЗГТ, либо находятся в возрасте 50-60 лет, либо имеют естественную или хирургически вызванную раннюю менопаузу. Женщины с хирургически вызванной менопаузой получают ЗГТ чаще. Специалисты постоянно отмечают, что у пожилых женщин (в возрасте 60 лет и старше) ЗГТ проводится недостаточно по целому ряду причин:

• пожилые женщины чаще получают несколько лекарств в связи с другими заболеваниями и поэтому реже соглашаются добавлять ЗГТ в свои схемы лечения;
• у части пожилых женщин симптомы менопаузы уже исчезли;
• пожилые женщины реже, чем более молодые, соглашаются испытывать регулярные или профузные кровотечения;
• пожилые женщины чаще обращаются за лечением не к гинекологу, а к терапевту или врачу общей практики.

В целом врачи предпочитают проводить циклическую терапию женщинам, имеющим менопаузу в возрасте 55 лет и моложе, полагая, что месячные кровотечения благоприятны для отторжения и профилактики гиперплазии эндометрия. Большинство переводят пациентов на непрерывную терапию после достижения пациентами 55-летнего возраста.

Часть из опрошенных нами экспертов соглашаются с результатами исследования, согласно которым пациенты обычно прекращают принимать ЗГТ после угасания симптомов менопаузы (через 2-3 года лечения). Специалисты расходятся во взглядах на "оптимальную" длительность лечения. Некоторые полагают, что 5-10 лет лечения идеальны для профилактики потери костной ткани, не повышая при этом риск развития РМЖ, а другие - что предпочтительно проводить ЗГТ в течение всей жизни в менопаузе.