Клинико-экономическая оценка дидрогестерона (Дюфастона) для лечения акушерско-гинекологической патологии

¹Кафедра клинической фармакологии и фармакокинетики, РГМУ, ²Лаборатория фармакоэпидемиологии и фармакоэкономики Института фармакологии СПб ГМУ им.акад.И.П.Павлова, ³НИИ акушерства и гинекологии РАМН им.Д.О.Отта.

Препараты, являющиеся аналогами прогестерона, широко применяются при акушерской и гинекологической патологии. Одной из главных проблем современного акушерства, безусловно, является невынашивание беременности. Частота этой патологии в популяции колеблется от 10 до 20-25%, а в группе беременных после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) достигает 30%, причем половина всех случаев приходится на срок до 12 недель.

Повышенный риск выкидыша наблюдается в следующих ситуациях:

• возраст матери старше 35 лет или отца свыше 53 лет;
• наличие генетических дефектов у одного из родителей;
• самопроизвольные аборты или рождение мертвого ребенка в анамнезе;
• рождение детей с врожденными аномалиями развития;
• чрезмерные физические нагрузки и "вредность" работы;
• нарушения менструального цикла;
• искусственные аборты в анамнезе (особенно первый);
• пороки развития матки;
• миома матки;
• инфекционно-воспалительные заболевания нижних отделов полового тракта (хламидиоз);
• вирусные инфекции (герпес, цитомегаловирус);
• различные хронические заболевания матери.

Наиболее частая причина самопроизвольного прерывания беременности, особенно в первом триместре (до 12 недель беременности), - нарушения гормонального фона. На ранней стадии беременности желтое тело яичников в организме будущей матери вырабатывает повышенное количество эстрогена и прогестерона. Примерно на 12-ой неделе беременности функция выработки гормонов переходит к плаценте. Любой недостаток гормонов на ранних стадиях беременности губительно сказывается на развитии зародыша. Именно в этот критический период, в основном, и происходят привычные аборты. Недостаток прогестерона прямым образом влияет на отторжение оплодотворенной яйцеклетки, что приводит к самопроизвольному выкидышу.

Если причиной невынашивания являются гормональные нарушения - для ее сохранения необходимо искусственно создать в организме "правильный гормональный фон", что достигается использованием производных прогестерона.

В течение многих лет основными гормональными препаратами для поддержания беременности в I триместре и лечения угрозы аборта оставались прогестерон и аллилэстренол. Прогестерон, половой стероидный гормон, молекула которого содержит 21 атом углерода, синтезируется желтым телом яичников (95%) и корой надпочечников (5%). Как и все половые стероидные гормоны, прогестерон водонерастворим, поэтому лечебный препарат представляет собой 1%-ный масляный раствор для внутримышечного введения, что создает определенные неудобства при необходимости его длительного назначения. Гидроксипрогестерон (оксипрогестерона капронат) по биологическим свойствам сходен с прогестероном, однако более стоек в организме и оказывает пролонгированное действие. Как альтернатива прогестерону для внутримышечного введения используется микронизированный прогестерон в форме вагинальных капсул.

Аллилэстренол является агонистом прогестерона (прогестагеном) норстероидного происхождения, то есть берет свое начало от молекулы тестостерона, лишенной метиловой группы в позиции С-10, где присоединяется 19-й атом углерода (19-норстероид). Как известно, это изменение молекулы тестостерона лишает ее основных андрогенных свойств.

В последние годы на отечественном рынке препаратов появился еще один агонист прогестерона - дидрогестерон (Дюфастон) - аналог натурального, сходный по молекулярной структуре и фармакологическому действию с эндогенным прогестероном. В отличие от большинства других синтетических прогестагенов, Дюфастон не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической и другой нежелательной активностью. А в отличие от натурального прогестерона, Дюфастон может применяться в таблетках внутрь, активен в небольшой дозе и хорошо переносится.

Дюфастон широко применяется в 90 странах мира. Его принимали и принимают в общей сложности 28 миллионов женщин. Лекарство появилось на рынке в начале 1960-х годов и первоначально использовалось для лечения менструальных расстройств. В настоящее время дидрогестерон - один из наиболее часто выписываемых гестагенных препаратов в Европе и в России.

К сожалению, до настоящего времени не было отечественных исследований, посвященных экономической оценке применения препаратов этого класса, и в частности, Дюфастона. Оперируя понятиями "дорого-дешево" мы не всегда задумываемся над тем, какими экономическими усилиями достигается эффективность. Поскольку речь идет о серьезных общественных затратах в такой социально значимой сфере, как репродукция, считаем важным заполнение этого пробела в фармакоэкономике для повышения эффективности принятия решений.

В ходе исследования проведен расширенный информационный поиск в биомедицинских базах данных Medline, Embase, Cochrane Collaboration, списках литературы оригинальных обзоров и статей, реферативных сообщений и результатов клинических испытаний, анализировались данные, предоставленные производителями лекарственных средств, официальные документы Министерства здравоохранения РФ. Ценовые характеристики лекарственных препаратов брались из Интернет-ресурсов крупных дистрибьютеров РФ, при этом определялась средневзвешенная цена на препараты. Стоимость медицинского обслуживания в различных городах страны уточнялась с помощью телефонных опросов в лечебных учреждениях, занимающихся лечением акушерско-гинекологической патологии и ЭКО. При расчете экономических показателей мы использовали методы фармакоэкономического анализа, наиболее приемлемые для достоверной оценки клинических результатов.

Клинико-экономическая оценка Дюфастона при угрожающем выкидыше

Препараты-аналоги гормона желтого тела имеют основным показанием лечение угрожающего выкидыша (аборта). Среди них Дюфастон обладает наиболее значимой эффективностью и имеет высокий уровень безопасности при лечении угрожающего аборта на различных сроках беременности.

В сравнительном рандомизированном исследовании у 146 беременных женщин с кровотечением слабой или умеренной интенсивности была изучена эффективность Дюфастона, который применялся по 10 мг 2 раза в сутки во время угрожающего выкидыша, а затем еще в течение недели после прекращения кровотечения. Лечение отменяли при увеличении интенсивности кровотечения, признаках выделения содержимого плодной оболочки, лихорадке, отсутствии признаков роста плодного пузыря через неделю наблюдения, недостаточно выраженном или отсутствующем полюсе плода при размере плодного пузыря 25 мм и более или отсутствии сердечной активности плода. Вторая группа пациенток была контрольной, со стандартным лечением, направленным на сохранение беременности [1]. Частота абортов в группе пациенток, получавших Дюфастон, составила 25%, а в контрольной группе - 33,4% (p<0.05). Частота осложнений беременности, включая преэклампсию, задержку внутриутробного роста плода, дородовое кровотечение или появление врожденных аномалий развития, были одинаковы в обеих группах, что свидетельствует о высоком профиле безопасности Дюфастона.

Снижение абсолютного риска при использовании Дюфастона составит 0,334-0,25 = 0,084, а показатель NNT (1 : снижение абсолютного риска) - 11,9. Это означает, что прогнозные значения для предупреждения самопроизвольного аборта следующие: для достижения одного такого же положительного результата, как при применении Дюфастона, необходимо стандартными методами пролечить 11,9 женщин с угрозой аборта. Учитывая, что применение Дюфастона в дозе 20 мг в сутки стоит 23,9 руб., а один койко-день в отделении патологии беременности (без лечения) стоит 239-500 руб. в сутки по оценкам ТФОМС и реальной стоимости пребывания - можно полагать, что сокращение сроков пребывания только на один день с помощью Дюфастона в прогнозных расчетах может привести к экономии средств в 2,8 тыс руб. - 5,95 тыс. руб. (239 руб. х 11,9 или 500 руб. х 11,9), что важно при определении тактики ведения пациенток в условиях городского, территориального здравоохранения.

Эффективность Дюфастона для предупреждения преждевременных родов в 1-м триместре беременности представляется особенно актуальным, поскольку именно в этот период ведущим патогенетическим механизмом невынашивания считается прогестероновая недостаточность (до 89% случаев). Не все гормональные препараты безвредны для плода [2]. Доказано вирилизирующее действие на плод женского пола прогестинов, которые в настоящее время в акушерской практике не применяются. Дюфастон не вызывает вирилизации плода, поэтому его применение безопасно уже в 1-м триместре беременности. Терапевтическая эффективность препарата изучена в различных по дизайну исследованиях. В нашей стране также проведено изучение терапевтической эффективности Дюфастона при угрозе прерывания беременности на ранних ее сроках в сравнении с другими гормональными препаратами, в частности, с туриналом [3]. Результативность лечения Дюфастоном выше, чем при применении гидроксипрогестерона в дозе 250 мг в сутки, применявшегося с 15 по 20 неделю беременности [4]. Преждевременные роды в сроки менее 37 недель в группе пациенток, получавших лечение, развились у 36,3%, а ранние и поздние выкидыши - у 11,4%. Объединив данные этих исследований, мы произвели моделирование расходов следующим образом.

Дюфастон. В среднем лечение осуществлялось 8 недель до окончания формирования плаценты, т.е. до 16 недели беременности, следовательно - 56 дней. Дозировка препарата в среднем 20 мг в сутки, что соответствует 2 таблеткам в день. Всего потрачено 56 х 2 - 112 таблеток, или 5,6 ( 6) упаковок Дюфастона по цене 293 руб., что составляет в среднем 1,8 тыс. руб. на 1 больную (табл. 1).

Поскольку в одной из групп сравнения большая часть пациенток получала в качестве лечебных средств туринал, то клинико-экономические расчеты сделаны по этому препарату. В среднем туринал назначается в дозе 15 мг в сутки. Стоимость одной упаковки препарата по 5 мг №20 в среднем 85 руб., продолжительность лечения в группе сравнения также была 8 недель, следовательно, расходы на лечение туриналом составляют в среднем 714 руб.

Гидроксипрогестерон (оксипрогестерона капронат) применялся с 15 по 20 неделю беременности, т.е. в течение 5 недель, по 250 мг в сутки. Учитывая, что в 1 ампуле 12,5% раствора содержится 125 мг, в день расход составил 2 мл. В одной упаковке препарата 10 ампул, средневзвешенная цена ее составляет 100 руб. К этому следует добавить расходы на шприцы и дезинфицирующий материал 100 руб. Сумма затрат на лечение 1 пациентки в течение 6 недель составит 940 руб.

Таблица 1. Клинико-экономический анализ применения Дюфастона при угрозе прерывания беременности в 1-м триместре.

Эффективность гормонотерапии Дюфастоном можно составляет 96,3%, в то время как туриналом - 85,8%, гидроксипрогестероном - 88,6% (разница в эффективности составляет 10,5% и 7,7% соответственно). Расчет эффективной стоимости (стоимость применения препаратов : % эффективности) позволяет, казалось бы, высказаться в пользу меньших затрат на лечение туриналом и еще меньших - на использование гидроксипрогесетерона (табл. 1). Однако показатель относительной неэффективной стоимости ([стоимость применения препаратов х на 1 % неэффективности] : 100% ) значительно меньше при применении Дюфастона. Общие прогнозные смоделированные расходы на лечение 1 больной могут быть рассчитаны по формуле:

При подведении итогов расходы при использовании Дюфастона могут быть оценены в 2046,4 руб. на 1 больную, а при применении туринала и гидроксипрогестерона - на 107,5 руб. и 115,7 руб. соответственно больше (табл. 1). В пересчете на 100 больных разница составит 10,75 тыс. руб. и 11,57 тыс. руб. соответственно. Это означает, что при замене тактики ведения больных с туринала или гидроксипрогестерона на Дюфастон появляется возможность дополнительно на каждые 100 женщин лечить еще (10750 руб. : 2046 руб. = 5,3 или 11570 руб. : 2046 руб. = 5,7) не менее 5 пациенток, что указывает на фармакоэкономические преимущества последнего перед туриналом и гоидроксипрогестероном.

Особое внимание уделяется вопросам сохранения беременности в ранние сроки. Дюфастон демонстрирует высокую клиническую эффективность в сравнительных исследованиях с прогестероном в инъекциях [5].

Дюфастон представляет собой своеобразный фармакологический гормональный протез и при привычном выкидыше, представляющем собой не только медицинскую, но и определенную психологическую проблему. Причины спорадического прерывания беременности и привычного невынашивания могут быть идентичными, но при этом у супружеской пары с привычным выкидышем всегда есть патология репродуктивной системы, более выраженная, чем в "обычных" условиях [6]. Отсюда сложности в ведении таких пациенток и большая значимость филигранной коррекции гормональных нарушений у женщины, в том числе поддержании уровня прогестерона, которая может быть осуществлена Дюфастоном.

У 114 женщин с привычным выкидышем в анамнезе проведено сравнительное рандомизированное исследование в 3 группах [7]. В группе №1 женщины получали Дюфастон внутрь по 10 мг 2 раза в сутки, в группе №2 - хорионический гонадотропин человека внутримышечно по 5000 МЕ каждые 4 дня. Лечение начиналось сразу после подтверждения наступления беременности и прекращалось при сроке гестации 12 недель. Учитывая средние сроки определения беременности в 6 недель (в цитируемом исследовании средние сроки диагностирования беременности не указаны), нами сделано допущение что лечение продолжалось в течение 6 недель. В группе №3 лечение не назначалось. В группе №1 частота абортов достоверно снизилась по сравнению с контрольной группой и составила 14,6% (в контрольной - 20%, p<0.05), В группе №2 получены сопоставимые результаты - уровень самопроизвольных абортов составил 16,6% (p<0.05 по сравнению с контролем).

Следует отметить, что лечение Дюфастоном по этому протоколу несколько отличается от стандартной рекомендации фирмы-производителя, которая указывает на необходимость применения препарата вплоть до 20-й недели беременности.

Исходя из имеющихся данных и учитывая практически тождественность полученных результатов в группах №1 и №2, применив СМЕ-анализ (Анализ минимизации стоимости) получим следующие результаты. Стоимость упаковки Дюфастона в 20 таблеток по 10 мг составляет по ценам Госсреестра 293 руб. Одной упаковки хватает на лечение в течение 10 дней. Для продолжения гормональной терапии в течение вышеприведенного срока понадобится в среднем 4 упаковки препарата, что составит 293 руб. х 4 = 1172 руб. В течение лечения хорионический гонадотропин использован не менее 10 раз. При использовании препарата Гонадотропин (Московский эндокринный завод) затраты на лечение составят: средневзвешенная стоимость упаковки препарата по 1000 МЕ №5 - 176 руб. (это и стоимость одной инъекции), всего же на курс лечения необходимо затратить 176 руб. х 10 = 1760 руб. Превышение стоимости гонадотропина над стоимостью Дюфастона составляет 588 руб. В пересчете на 100 пациенток - 58,8 тыс. руб. (что соответствует 50 дополнительным курсам препарата Дюфастон). Иными словами - при переводе больных на лечение Дюфастоном, используя средства, отпущенные на лечение гонадотропином у 100 пациенток, можно эффективно лечить 150 больных.

При использовании в качестве препарата гонадотропина средства Прегнил (Органон, Дания) экономические преимущества Дюфастона становятся более очевидными - стоимость Прегнила по 5000 МЕ №3 составляет в среднем 740 руб., следовательно цена препарата на 1 введение - 740 : 3 = 247 руб. На курс лечения необходимо 10 инъекций, что обойдется в 2470 руб. Превышение стоимости Прегнила над таковой у Дюфастона составляет 2470 руб. - 1172 руб. = 1298 руб. Пересчитав девиацию стоимости на 100 пациенток, получим, что при замене Прегнила на Дюфастон становится возможным с равной эффективностью лечить 211 человек.

При расчете соотношения шансов предупреждения самопроизвольного аборта Дюфастоном нами получен коэффициент OR (Odds Ratio) 0,68, что указывает на достоверное снижение препаратом возможности выкидыша. OR для хорионического гонадотропина составляет 0,8, что также указывает на лечебные возможности этого препарата по сравнению с нулевой тактикой предупреждения выкидыша. Вместе с тем, OR для Дюфастона несколько меньше, следовательно, при его применении имеется тенденция к несколько большей, чем при использовании гонадотропина, эффективности. Прогнозные значения с использованием показателя NNT (Number Needed to Treat), равного величине, обратной снижению абсолютного риска, могут быть рассчитаны следующим образом. Абсолютный риск самопроизвольного аборта составляет при применении Дюфастона 0,146, а при использовании гонадотропина - 0,166. Следовательно NNT для гонадотропина составит 1 : (0,166 - 0,146) = 50. Это означает, что на большой выборке пациенток для получения одного результата, эквивалентного тому, который может быть получен с использованием Дюфастона, необходимо применить гонадотропин у 50 пациенток. Подобное соотношение указывает на явные экономические преимущества Дюфастона перед гонадотропином.

Одной из причин привычного выкидыша является наличие хронического эндометрита [8]. Успешно леченный острый эндометрит различной этиологии не является фактором риска повышения частоты невынашивания [9]. Однако, в наших условиях мы чаще имеем дело с хроническим воспалительным процессом в полости матки. При этой патологии имеется повышенный уровень иммунокомпетентных клеток с нарушением баланса регуляторных и провоспалительных цитокинов [10]. Кроме эндометрита, одним из факторов нарушения фертильности является эндометриоз [11]. Дюфастон входит в комплекс подготовки к беременности женщин с вышеназванными заболеваниями с 14 по 25-й день цикла по 10 мг 2 раза в сутки с целью стимуляции прогестерон-индуцированного блокирующего фактора, снижающего уровень провоспалительных цитокинов. При наступлении беременности Дюфастон продолжают принимать до 20-й недели. Стоимость применения препарата при условии наступившей беременности составит в среднем: 15 упаковок х 293 руб. = 4,4 тыс. руб.

Клинико-экономическая экспертиза применения Дюфастона для лечения бесплодия и реализации программ ЭКО

Дюфастон является важным компонентом при лечении бесплодия, связанного с поликистозом яичников или повышенной секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) [12]. Дюфастон применялся в дозе 20 мг в сутки с 21-го по 26-й дни цикла в комбинации с тамоксифеном в дозе 80 мг в сутки со 2-го по 6-й дни цикла или кломифеном в дозе 150 мг в сутки со 2-го по 6-й дни цикла. Эффективность, оцененная по частоте наступления беременности была статистически недостоверно выше в группе женщин, получавших Дюфастон в сочетании с кломифеном (41,4%), чем у тех, у кого использована комбинация Дюфастона и тамоксифена (36%). Учитывая тождественность результатов, мы произвели расчеты, используя анализ минимизации стоимости (СМЕ-анализ). При этом учитывалась стоимость тамоксифена (производитель Searl, таблетки по 20 мг №30) по ценам Госсреестра в 142 руб. и цена кломифена (клостильбегит, производитель Egys, таблетки по 50 мг №10) в 400 руб. Цена применения тамоксифена на 1 цикл составляет 94,6 руб., а кломифена - 600 руб. Девиация стоимости составляет 600 руб. - 94,6 руб. = 505,4 руб. в пользу комбинации Дюфастон + тамоксифен. В среднем оказалось, что на каждый менструальный цикл пришлось 10,7% беременностей. Следовательно, стоимость/эффективность комбинации Дюфастон + тамоксифен составит: (175,8 руб. + 94,6 руб.) : 10,7% = 25,3, а комбинации Дюфастон + кломифен: (175,8 руб. + 600 руб.) : 10,7% = 72,5, что выше в 2,9 раза.

Одним из продолжающихся развиваться в настоящее время методом решения проблемы бесплодия является экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). Существенное препятствие на пути реализации программ - недостаточно высокий процент беременностей и большое число спонтанных абортов [13]. Как полагают многие исследователи, основным фактором, лимитирующим вынашивание беременности при ЭКО, может считаться недостаточность лютеиновой фазы, обусловленная длительной десенситизацией гипофиза и супрафизиологической выработкой эстрадиола [14]. Поэтому роль препаратов прогестерона при ЭКО трудно переоценить, их применение позволяет увеличить эффективность программ вспомогательной репродукции, о чем имеются убедительные статистически достоверные данные [15; 16].

Доказательствами эффективности применения Дюфастона как аналога прогестерона при реализации дорогостоящих программ ЭКО являются работы отечественных и зарубежных авторов [17; 18]. Стоимость ЭКО в различных регионах РФ колеблется в диапазоне от 1000 долл. США (без медикаментозной подготовки) до 3000 долл. США (с использованием различных методик использования препаратов для успешной имплантации) [19] (табл. 2). Таким образом, в качестве репперных (расчетных) точек для расчетов нами выбрана средняя стоимость в 1520 долл. США для методик без медикаментозной поддержки и 2000 долл. США с медикаментозной поддержкой.

Таблица 2. Средняя стоимость программы ЭКО в разных клиниках в различных регионах РФ.

Схемы ЭКО и самое главное - успешного вынашивания - предусматривают применение прогестерона (или его аналогов) для предупреждения угрозы прерывания беременности [20]. Еще раз следует подчеркнуть, что Дюфастон, как аналог прогестерона, идеально подходит для получения оптимальных результатов при процедуре ЭКО, поскольку отличается от других препаратов прогестерона отсутствием антигонадотропного действия, а также несколько иным, более предпочтительным, с точки зрения безопасности, метаболизмом. По имеющимся данным Дюфастон демонстрирует практически равную клиническую эффективность с прогестероном в программах ЭКО. Различия в группах, где применялись эти препараты, статистически недостоверны.

Таблица 3. Сравнительная эффективность Дюфастона и прогестерона в реализации программы ЭКО [18]

Группы были однородны по показаниям к проведению ЭКО, способа стимуляции, концентрации эстрадиола в день введения плацентарного гонадотропина, числа отобранных яйцеклеток, количества полученных эмбрионов. Полученные результаты по числу беременностей, выкидышей по группам не различались.

Мы можем рассчитать экономическую эффективность Дюфастона при проведении ЭКО. Учитывая среднюю высчитанную нами стоимость процедуры в 2000 долларов США, можно полагать, что смоделированные расходы на ЭКО в группе женщин, получавших Дюфастон, составят 520 тыс. долларов США. Дюфастон применялся по 30 мг в течение 14 дней до ЭКО и до 14-й недели беременности в средней дозе 20 мг в сутки. Следовательно, на 1 пациентку было израсходовано 238 таблеток, или 12 упаковок (при условии, что все выкидыши произошли уже после отмены препарата), что составляет 3516 руб./на 1 пациентку. Расходы на Дюфастон для всех женщин, подвергшихся операции ЭКО, составят 3516 руб. х 260 = 914,2 тыс. руб. или, исходя из курса доллара на момент расчетов 31,3 руб. - 29,2 тыс. долл. США. Общие расходы на ЭКО с применением Дюфастона 549,2 тыс. долларов США.

Процент сохраненных беременностей - 21,9%. Значит, реальные оправданные вложения составляют 549,2 тыс. долларов х 21,9% = 120,3 тыс. долларов США. Таким образом, на 1 вложенный в Дюфастон доллар США при проведении ЭКО можно получить (120,3 тыс. долларов США: 29,2 тыс. долл США) 4 доллара США. Такие же соотношения могут быть выведены и в рублях - на 1 вложенный в Дюфастон рубль получаем до 4 рублей экономического эффекта.

Несколько более обнадеживающие данные получены при использовании Дюфастона при ЭКО в других исследованиях [17], где исследователи диагносцировали и поддерживали беременность у 42,7% женщин, самопроизвольные выкидыши произошли на ранних сроках у 12,3% больных. Следовательно, доношенные беременности были у 30,4% подвергшихся ЭКО. При этом методика применения Дюфастона хотя и была несколько иной - по 50 мг за 2 дня и до переноса эмбрионов и еще в течение 8-9 недель после наступившей беременности, а затем - по 10 мг в сутки до 16-й недели беременности. На 1 пациентку таким образом было израсходовано 315 таблеток, или 16 упаковок Дюфастона, что составляет 4,7 тыс. руб. В группе из 30 пациенток смоделированные расходы на ЭКО составляют 60 тыс. долларов США, а с учетом применения препарата, общая стоимость которого 4,5 тыс. долл. США, - 64,5 тыс. долл. США. Экономически оправданная составляющая ЭКО в данном случае - 64,5 тыс. долл. США х 30,4% успешных беременностей = 19,6 тыс. долл. США. Экономическая эффективность Дюфастона в этом исследовании составила 4,3 (19,6 тыс. долл. США: 4,5 тыс. долл. США), что полностью совпадает с экономическими расчетами по вышеприведенному исследованию Domitrz J. [18] и свидетельствует о достоверности полученных экономических результатов.

Прогестерон в обычной лекарственной форме применяется внутримышечно в дозе 0,025 на протяжении 14 дней до имплантации эмбрионов и до 14-й недели беременности проводились инъекции гидроксипрогестерона капроната в суточной дозе 0,25. Хотя стоимость этой программы меньше, следует признать, что системное введение как прогестерона, так и оксипрогестерона капроната не может быть признано полностью безопасным, поскольку образующиеся метаболиты могут оказывать седативное действие. Поэтому предпочтение может отдаваться микронизированному прогестерону [21], который применяется интравагинально в дозе 300 мг в сутки по схеме, описанной выше для прогестерона синтетического.

Расчеты стоимости показывают, что использование микронизированного прогестерона интравагинально по 300 мг в сутки в течение первых 14 дней и по 300 мг в сутки в течение 14 недель беременности обойдется в: лечение продолжается 112 дней, в течение которого используется 3 капсулы в день х 112 = 336 капсул, или 11,2 ( 12) упаковок по цене 280 руб., что в совокупности составляет 3360 руб. Эта стоимость сопоставима с ценой стандартной методики применения Дюфастона при ЭКО, приведенной выше (3516 руб./на 1 пациентку). Учитывая тенденцию к несколько меньшему проценту беременностей при применении микронизированного прогестерона, при расчете экономической эффективности оказываются абсолютно одинаковые значения для этого препарата и для Дюфастона. Но Дюфастон следует считать более комплаентным препаратом, поскольку он принимается внутрь, а интравагинальное введение не всегда представляется удобным и приемлемым для пациенток, несмотря на то, что биодоступность этих форм прогестерона практически одинакова [22].

Клинико-экономическая экспертиза использования Дюфастона для лечения дисменореи

Дисменорея (болезненная менструация) может носить острый или подострый характер и сопровождаться симптомом вегетативных расстройств, включающих тошноту, рвоту, головную боль, раздражительность, плаксивость, что способно существенно снижать работоспособность и качество жизни. Первичная (эссенциальная) дисменорея соответствует овулятроному циклу и не имеет какой-либо выявляемой органической причины. Вторичная дисменорея развивается при эндометриозке или вследствие воспалительных заболеваний органов малого таза. Для лечения болевого синдрома используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в последние годы - селективные ингибиторы ЦОГ-2 [23]. Положительный эффект - снижение выраженности болевого синдрома или полное исчезновение болей описаны при использовании целекоксиба за несколько дней до и во время менструации у 45-50% женщин в суточной дозировке 200 мг. Сопоставимые результаты получены при применении Дюфастона у молодых девушек с первичной дисменореей [24]. Уже после первого цикла приема Дюфастона по 20 мг в сутки с 5 по 25 дни цикла у 33 из 62 пациенток (53,2%) боли исчезли полностью, а у остальных - существенно ослабли. Фармакоэкономическая составляющая применения Дюфастона и целекоксиба примерно одинаковая. Стоимость применения Дюфастона по описанной методике на один цикл - в среднем 293 руб., а целекоксиба (целебрекс) - в среднем 230 руб. При внешней сопоставимости денежного эквивалента лечения все-таки следует помнить о том, что целекоксиб применяется только как симптоматическое средство для обезболивания, в то время как Дюфастон обладает лечебным гормональным эффектом. Дюфастон, нормализуя гормональный статус у таких пациенток, снижает выраженность кожных проявлений дисгормоноза (акне), уменьшает выраженность вегетативных расстройств, снимает повышенную возбудимость. Таким образом, налицо его клинические преимущества перед НПВП при лечении первичной дисменореи.

При использовании других гормональных препаратов, применяемых с целью лечения различных нарушений менструального цикла, уменьшение признаков дисменореи наблюдалось не более чем в 21% случаев [25].

Клинико-экономический анализ использования Дюфастона при эндометриозе

Лечение эндометриоза представляет собой достаточно сложную медицинскую проблему в связи с распространенностью процесса и необычайно многообразными гормональными механизмами, поддерживающими развитие внематочных участков эндометрия. Принципиально для лечения эндометриоза используются средства, обладающие прогестагенным либо антиэстрогенным эффектом [26]. Одним из эффективных средств, применяемых при эндометриозе, является Дюфастон. Согласно имеющимся данным, применение препарата в суточной дозе 10 мг в течение 9 месяцев приводит к излечению у 66% больных, к существенной регрессии участков эндометриоидной ткани у 28% пациенток [27]. Субъективная оценка самочувствия прямо коррелировала с результатами тщательного инструментального и лабораторного анализов. Важно, что после проведенного лечения у больных не было увеличения массы тела, отеков и других нежелательных эффектов, обычно сопровождающих гормональную терапию. Смоделированная стоимость лечения эндометриоза Дюфастоном в вышеприведенном исследовании составила: 293 руб. за упаковку в 20 таблеток по 10 мг х 9 мес. х 1,5 = 4000 руб. Если же исходить из официальных рекомендаций по дозировке препарата при эндометриозе (20 мг в сутки), то смоделированная стоимость составит 8 тыс. руб. / 1 пациентка (табл. 4).

Для достижения такого же эффекта, как и при использовании Дюфастона, (эффект у 73% больных) требуется введение гозерелина (золадекса) в дозе 0,0036 один раз в 28 дней, количество введений - 5-6. Стоимость одного введения золадекса 8,6 тыс. руб., общие расходы составят не менее 43 тыс. руб.

Еще одним средством с эффективностью, равной таковой у вышеприведенных средств, является даназол, который применяется по 400-800 мг в сутки в течение 6-12 месяцев. Анализ минимизации стоимости показывает, что лечение этим препаратом обойдется дороже, нежели Дюфастоном. Данные по даназолу и другим препаратам представлены в табл. 4.

Таблица 4. Анализ минимизации средней смоделированной стоимости применения основных средств для лечения эндометриоза.

Анализ показал, что Дюфастон значительно более экономичен, чем большинство других препаратов, применяемых в качестве средств гормональной коррекции при эндометриозе. Лечение комбинацией сустанона 250 и гидроксипрогесетерона стоит значительно меньше, однако, следует помнить о возможных нежелательных эффектах сустанона, содержащего аналоги мужских половых гормонов - задержка натрия и воды в организме, маскулинизация, огрубение голоса, гирсутизм. Учитывая, что эти эффекты встречаются в 30-40% случаев, этот препарат нельзя считать столь же безопасным, как и Дюфастон.

Завершая оценку использования Дюфастона считаем целесообразным отметить еще несколько клинических преимуществ этого препарата, которые нам не удалось интерпретировать в экономическом аспекте. Дюфастон увеличивает степень имплантации и коэффициент рождаемости на единицу перенесенных эмбрионов, по этому показателю он превосходит практически все известные медикаментозные средства и поэтому является частью стандартного протокола ЭКО в большинстве стран [28]. При этом использование этого препарата позволяет поддерживать многоплодную беременность, а также беременность при первичной гипофункцией гипофиза, что свидетельствует о высокой степени надежности создаваемого им гормонального фона [29, 30].

Выводы

1. Дюфастон демонстрирует клинико-экономические преимущества перед иными средствами гормональной терапии при лечении многих заболеваний репродуктивной сферы у женщин.
2. Применение Дюфастона экономически оправдано при лечении угрожающего выкидыша, в том числе и при привычной потере беременности.
3. Выявлены существенные экономические преимущества Дюфастона при реализации программы экстракорпорального оплодотворения по сравнению с другими препаратами прогестерона. На 1 вложенный рубль при лечении Дюфастоном можно получить до 4 рублей экономического эффекта при проведении ЭКО.
4. Существенны экономические преимущества Дюфастона при дисменорее перед рядом НПВП, применяющихся с целью уменьшения болевого синдрома, а также перед рядом гормональных средств, используемых для лечения эндометриоза.

Литература

1. El-Zibdeh M.Y. Дидрогестерон улучшает исход беременности // Межд. Бюлл. Акуш. и Гинекол. - 2003. - №1. - С.3.
2. Карпов О.И., Зайцев А.А. Риск применения лекарств при беременности и лактации. - СПб.:БХВ-С-Петербург, 1998. - 328с.
3. Серова О.Ф. Опыт применения дюфастона для женщин с угрожающим прерыванием беременности в I триместре // Вестник Росс. Ассоц. Акуш. Гинекол. - 2000. - №3 (Спецвыпуск). - С.2-4.
4. Bernstein P. 17-Alpha hydroxyprogesterone resurrected for the prevention of recurrent preterm delivery, Part 1 // Medscape Ob. Gyn. & Womens' Health. - 2003. - Vol.8. - No.1. Web - http://www.medscape.com/veiwarticle/449185
5. Репина М.А., Лебедева Н.Е., Жданюк Л.П., Иванова А.В. Агонист прогестерона дидрогестерон (дюфастон) как препарат для лечения угрожающего аборта // Журнал акуш. женск. бол. - 2000. - №1. - С.36-38.
6. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. - М.:Триада-Х, 2002. - 304с.
7. El-Zibdeh M.Y. Randomized study comparing the efficacy of reducing spontaneous abortion following treatment with dydrogesterone and human chorionic gonadotropin (hCG) // Fertil. Steril. - 1998. - Vol.70. - P.77-78.
8. Сидельникова В.М. Неполноценная лютеиновая фаза (НЛФ) - тактика ведения пациенток с привычной потерей беременности // Гинекология. - 2002. - №4. - Репринт.
9. Haggerty C.L., Ness R.B., Amortegui A. et al. Endometritis does not predict reproductive morbidity after pelvic inflammatory disease // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol.188. - No.1. - P.141-148.
10. Eckert L.O., Hawes S.E., Wolner-Hanssen P.K. et al. Endometritis: the clinical-pathologic syndrome // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol.186. - No.4. - P.690-695.
11. Buyalos R.P., Agarwal S.K. Endometriosis-associated infertility // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol.12. - No.5. - P.377-381.
12. Viniker D.A. Late luteal phase dydrogesterone in combination with clomifene or tamoxifen in the treatment of infertility associated with irregular and infrequent menstruation: enhancing patient compliance // Human Reproduction. - 1996. - Vol.11. - P.1435-1439.
13. Van Wely M., Westergaard L.G., Bossuyt P.M., Van Der Veen F. Human menopausal gonadotropin versus recombinant follicle stimulation hormone for ovarian stimulation in assisted reproductive cycles (Cochrane Review) // Cochrane Database Syst. Rev. - 2003. - Vol.1.:CD003973.
14. Schally A.V. LH-RH analogues: I. Their impact on reproductive medicine // Gynecol. Endocrinol. - 1999. - Vol.13. - No.6. - P.401-409.
15. Costabile L., Gerli S., Manna C. et al. A prospective randomized study comparing intramuscular progesterone and 17alpha-hydroxyprogesterone caproate in patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer cycles // Fertil. Steril. - 2001. - Vol.76. - No.2. - P.394-396.
16. Aboulghar M.A., Mansour R.T., Serour G.I., Al-Inany H.G. Diagnosis and management of unexplained infertility: an update // Arch. Gynecol. Obstet. - 2003. - Vol.267. - No.4. - P.177-188.
17. Аншина М.Б., Исакова Э.В. Опыт применения Дюфастона в программе ЭКО // Проблемы репродукции. 2000. - №2. - С.33-34.
18. Domitrz J., Wolczynski S., Syrewicz M. et al. The comparison of efficiency of supplement of the second phase in the program IVF-ET by dydrogesterone and progesterone // Ginekol. Pol. - 1999. - Vol.70. - No.1. - P.8-12.
19. http://catalog.aport.ru
20. Аржанова О.Н., Жаворонкова Н.В., Пайкачева Ю.М., Кирсанов А.А. Опыт ведения беременности и родов после ЭКО // Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины // Материалы XXV научной сессии РИИ акушерства и гинекологии РАМН. - СПб,1997. - С.88-90.
21. Smitz J., Devroey P., Faguer B. et al. A prospective randomized comparison of intramuscular or intravaginal natural progesterone as a luteal phase and early pregnancy supplement // Hum. Reprod. - 1992. - Vol.7. - P.168-175.
22. Norman T.R., Morse C.A., Dennerstein L. Comparative bioavailability of orally and vaginally administered progesterone // Fertil. Steril. - 1991. - Vol.56. - P.1034-1039.
23. Hayes E.C., Rock J.A. COX-2 inhibitors and their role in gynecology // Obstet. Gynecol. Surv. - 2002. - Vol.57. - No.11. - P.768-780.
24. Olhenroth G., Hatzmann W. Die therapie der juvenilen dysmenorrho mit 6-dehydro-retro-progesteron // Med. Welt. - 1982. - Vol.33. - P.645-646.
25. Sulak P.J., Kuehl T.J., Ortiz M., Shull B.L. Acceptance of altering the standard 21-day/7-day oral contraceptive regimen to delay menses and reduce hormone withdrawal symptoms // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol.186. - No.6. - P.1142-1149.
26. Зазерская И.Е., Карпов О.И., Танаков А.И. и соавт. Справочник акушера-гинеколога. - СПб:Нева-Люкс, 2000. - 216с.
27. Johnston W.I.H. Dydrogesterone and endometriosis // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1976. - Vol.83. - P.77-80.
28. Fujii S., Sato S., Fukui A. et al. Continuous administration of gonadotrophin-releasing hormone agonist during the luteal phase in IVF // Hum. Reprod. - 2001. - Vol.16. - No.8. - P.1671-1675.
29. Fujii S., Fukui A., Yamaguchi E. et al. Reducing multiple pregnancies by restricting the number of embryos transferred to two at the first embryo transfer attempt // Hum. Reprod. - 1998. - Vol.13. - No.12. - P.3550-3554.
30. Suganuma N., Furuhashi M., Ando T. et al. Successful pregnancy and delivery after in vitro fertilization and embryo transfer in a patient with primary hypopituitarism // Fertil. Steril. - 2000. - Vol.73. - No.5. - P.1057-1058.