Клинико-экономическая оценка антибактериальной терапии интраабдоминальных инфекций

Проведение рациональной антибактериальной терапии, являющейся важным компонентом в комплексном лечении интраабдоминальных инфекций, в современных условиях широкого распространения антибиотикорезистентности является сложной задачей. Основой для выбора схем антибактериальной терапии являются данные о микробиологической активности препаратов, переносимости и фармакокинетики. Абсолютно необходимым является также подтверждение клинической эффективности схем лечения в контролируемых клинических испытаниях.

К настоящему времени в контролируемых клинических испытаниях показана приблизительно равная эффективность многих схем лечения интраабдоминальных инфекций. В этих условиях при выборе препаратов важную роль начинают играть экономические показатели - стоимость лечения. Наиболее надежную информацию о сравнительной стоимости различных схем лечения возможно получить в специальных контролируемых исследованиях. Однако проведение таких исследований сопряжено со значительными временными и финансовыми затратами. В этой связи вполне естественным является предварительное проведение моделирующих исследований. Моделирующие исследования в отличие от других видов фармакоэкономического анализа позволяют интегрировать данные из различных источников.

Учитывая вышеизложенное, значительный практический интерес представляло проведение сравнительного моделирующего исследования по указанной проблеме.

Цель настоящего исследования - провести сравнительную фармакоэкономическую оценку применения ряда современных антибиотиков при интраабдоминальных инфекциях.

Задачи:

• Разработать на основании данных контролируемых клинических исследований модель лечения интраабдоминальных инфекций.

• Рассчитать показатели стоимости лечения интраабдоминальных инфекций различными препаратами.

Методы. В настоящем исследовании была проведена клинико-экономическая оценка методов антибактериальной терапии интраабдоминальных инфекций.

В ходе исследования был проведен расширенный информационный поиск в биомедицинских базах данных, списках литературы оригинальных обзоров и статей. Поиск информации осуществлялся в базах данных MedLine, PubMed, международного Cochrane — сообщества по следующим ключевым словам: «intra-abdominal», «infection», «imipenem», «cefepime», «meropenem», «cefoperazone/sulbactam», «costeffectiveness», «clinical trials», «pharmacoeconomy». В дополнение к анализу оригинальных статей, систематических обзоров и баз данных в списках литературы полученных публикаций был проведен ручной поиск работ, посвященных сравнительной оценке эффективности и безопасности препаратов сравнения при интраабдоминальных инфекциях, срок публикации — до августа 2002 г.

Отбирались публикации, содержащие информацию о клинических исследованиях, обзоры о применении разных средств для терапии интраабдоминальных инфекций. Для анализа требовались данные о применяемых схемах лечения интраабдоминальных инфекций только средней тяжести (тяжесть состояния больных по шкале АРАСНЕ II не более 15 баллов). В анализ не были включены сведения об антибактериальной терапии тяжелых инфекций, поскольку в этих случаях эффективность любого режима антибактериальной терапии далека от удовлетворительной.

Обоснование направления исследований.

Этиология интраабдоминальных инфекций. Поскольку основу любой антибактериальной инфекции составляют данные микробиологического исследования, представляется целесообразным в начале изложения результатов дать информацию о возбудителях интраабдоминальной хирургической инфекции по материалам исследований, проведенных в последнее время.

Интраабдоминальные инфекции, как правило, имеют полимикробную этиологию с участием широкого спектра грамотрицательных и грамположительных анаэробных и аэробных микроорганизмов (табл. 2). Ведущую роль играют грамотрицательные возбудители, главным образом энтеробактерии (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp. и др.), псевдомонады, неспорообразующие анаэробы (особенно B.fragilis). Частота выделения грамположительных микроорганизмов составляет менее 30% [I].

Таблица 2.

Основные возбудители интраабдоминальных инфекций

Диаграмма 1

Частота выявления основных возбудителей интраабдоминальных инфекций [1]

Наиболее вероятные возбудители интраабдоминальных инфекций

Энтеробактерии Бактероиды Энтерококки Клостридии

В микробиологической структуре интраабдоминальных инфекций, развивающихся в послеоперационном периоде или во время пребывания больного в стационаре, особое значение приобретают нозокомиальные штаммы энтерококков, а также Enterobacter spp., Acinetobacter spp., P.aeruginosa. Эти микроорганизмы отличаются высокой резистентностью к антибиотикам.

Первичный перитонит чаще вызывается E.coli, К. pneumoniae, пневмококками, стрептококками, реже -анаэробами. Редкое выделение анаэробов при первичном перитоните обусловлено высокой концентрацией кислорода в асцитической жидкости. Часто возбудитель остается неустановленным.

В последние годы в этиологии многих интраабдоминальных инфекций, таких как перитонит, внутри-брюшные абсцессы, деструктивный панкреатит, значительно возросла роль грибов Candida, что необходимо учитывать при проведении антимикробной терапии [2].

Возбудителями первичного перитонита, как правило, являются грамотрицательные энтеробактерии. Вторичный перитонит имеет смешанную аэробно-анаэробную этиологию (табл. 3).

Таблица 3

Возбудители интраабдоминальных инфекций [2]

Чувствительность. Программа эмпирической антибактериальной терапии инфекций в конкретном медицинском учреждении должна разрабатываться и корректироваться на основании локальных данных о возбудителях и их чувствительности к антибиотикам. Так, например, в условиях РФ могут быть использованы результаты многоцентрового исследования распространения антибиотикорезистентности среди возбудителей внебольничных и госпитальных инфекций [б], в которое наряду с другими антибиотиками был включен цефоперазон/сульбактам (сульперазон) (табл. 4).

Таблица 4

Чувствительность возбудителей интраабдоминальных инфекций к препаратам исследования [6]

Схемы лечения интраабдоминальных инфекций. Схемы антибактериальной терапии интраабдоминальных инфекций разрабатывают исходя из данных об их этиологии. Исторически наиболее ранние схемы лечения указанной патологии основывались на применении различных комбинаций аминопенициллинов (ампициллин, амоксициллин), аминогликозидов (гентамицин, тобрамицин и др.), а также препаратов, обладающих антианаэробной активностью (метронидазол, клиндамицин) [2, 10, 30].

В последующие годы в клинической практике по явились антибактериальные средства, обладающие более широким спектром. Так, появление цефалоспоринов II—III поколений позволило упростить схемы комбинированной терапии, заменив этими препаратами аминопенициллины и аминогликозиды.

Следующие этапы развития схем лечения связаны с появлением препаратов, сочетающих широкий спектр активности в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов с антианаэробной активностью (карбапенемы и защищенные беталактамы). Наличие у этих препаратов аэробной и анаэробной активности позволяет применять их в режиме монотерапии при лечении тяжелых интраабдоминальных инфекции, в том числе при абдоминальном сепсисе. Внедрение в медицинскую практику фторированных хинолонов и цефалоспоринов IV поколения еще больше расширило возможности антибактериальной терапии.

Полученные в зарубежных и отечественных исследованиях данные свидетельствуют о возможности проведения монотерапии среднетяжелых интраабдоминальных инфекций. Таким образом, к настоящему времени разработано значительное количество схем комбинированной и монотерапии интраабдоминальных инфекций. Накопленные к настоящему времени клинические данные свидетельствуют о том, что схемы монотерапии, основанные на современных антибиотиках, превосходят по клинической и бактериологической эффективности схемы комбинированной терапии [14, 16]. Показано, что меропенем превосходит комбинацию цефуроксима с гентамицином [5], имипенем -комбинацию ципрофлоксацина с метронидазолом [19], цефоперазон/сульбактам - комбинацию клиндамицина с гентамицином [3, 4].

Наиболее современные схемы терапии интраабдоминальных инфекций приведены в табл. 5.

Таблица 5

Препараты выбора при абдоминальных инфекциях [1, 7, 8]

Решающую роль для результатов комплексного лечения интраабдоминальной инфекции играет адекватная эмпирическая терапия, т.е. терапия до получения результатов бактериологического исследования у конкретного пациента. Вполне очевидно, схемы эмпирической терапии по своему спектру действия должны охватывать максимально широкий спектр возможных этиологических агентов и активностью в отношении антибиотикорезистентных микроорганизмов. Этому требованию в наибольшей степени удовлетворяют схемы лечения, основанные на карбапенемных антибиотиках. Цефалоспорин IV поколения цефепим также характеризуется широким спектром действия и способностью преодолевать некоторые актуальные механизмы резистентности микроорганизмов. Недостатком является пробел в отношении анаэробных патогенов, но он обычно устраняется добавлением метронидазола. Защищенный цефалоспорин III поколения — цефоперазон/сульбактам также обладает широким спектром действия, включающим анаэробные микроорганизмы. Препарат активен в отношении многих грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы широкого и расширенного спектров.

Исходя из вышесказанного, сравнительная клинико-экономическая оценка перечисленных препаратов представляет значительный практический интерес.

Схемы лечения интраабдоминальных инфекций, включенные в сравнительное фармакоэкономическое исследование применения антибиотиков при интраабдоминальных инфекциях:

• имипенем/циластатин (тиенам, Мерк Шарп и Доум Идеа);

• меропенем (меронем, АстраЗенека);

• цефепим (максипим, Бристол-Майерс Сквибб)+ метронидазол (Alchon Parenterals);

• цефоперазон/сульбактам (сульперазон, Пфайзер).

Получение исходных данных для моделирования. В качестве исходных были взяты данные об эффективности и безопасности тиенама, максипима, меронема и сульперазона из сравнительных клинических исследований (рандомизированные, двойные слепые, многоцентровые испытания с адекватной статистической обработкой полученных данных) [3,4, 5, 15, 19,20]. Мета-анализ по изучаемым в настоящей работе проблемам проводился по сравнению клинической эффективности и безопасности монотерапии карбапенемами при интраабдоминальных инфекциях [19], в ходе которого не было выявлено статистически значимого различия между монотерапией и традиционными комбинациями карбапенемов. В этих исследованиях, в свою очередь, проводился отбор пациентов со следующими патологиями: послеоперационный перитонит, абсцесс брюшной полости, панкреонекроз, аппендицит. Общее число пациентов, включенных в нашу модель, составило 468 человек. Тяжесть состояния больных в среднем составляла 15 баллов по шкале АРАСН II. Показатели продолжительности лечения, частоты побочных эффектов, частоты неудач лечения брались из тех же клинических исследований. Пациенты получали один из указанных антибиотиков в стационаре в стандартной рекомендуемой дозе внутривенно (цефепим 2 г+ метронидазол 500 мг 2 раза в день; имипенем/циластатин 500 мг 3 раза в день; цефоперазон 2,0/сульбактам два раза в день; меропенем 500 мг 3 раза в день).

Полученные при анализе результатов клинических исследований исходные данные для моделирования представлены в табл. 6.

Таблица 6.

Частота (в %) клинических исходов, осложнений и побочных эффектов при лечении больных с интраабдоминальной инфекцией [3, 4, 5, 15, 19, 20]

Как следует из материалов таблицы, эффективность сравниваемых схем лечения достоверно не различалась, практически одинаковой была и длительность терапии. При осложненных инфекциях длительность терапии определяется индивидуально и может быть существенно большей [9, 11, 12). Частота возникновения дополнительной инфекции и развития побочных эффектов также значимо не различаются.

Следует обратить внимание на показатель частоты смены антибиотиков при неудачах лечения сравниваемыми схемами. Несколько большая частота таких событий отмечалась на фоне применения имипенема и меропенема. Информация о конкретных причинах неудач и смены антибиотиков, сроках такой смены и о назначенных в этих случаях препаратах в публикациях не приводится. В приведенных исследованиях случаи реинфекции не включены в раздел неудач лечения. Наиболее вероятной причиной неудач лечения может быть наличие возбудителей, устойчивых к применяемым препаратам, учитывая спектр действия сравниваемых препаратов, таковыми могут быть энтерококки и метициллинрезистентные стафилококки. В разработанной нами модели были сделаны допущения, что при неэффективности терапии схема лечения менялась через три дня (срок установлен после опроса экспертов и совпадает с данными литературы) [10, 13]. На основании такого допущения при неудаче лечения представляется логичным назначение ванкомицина в дозе 2 г/сут.

Естественно, энтерококки или MRSA могут быть далеко не единственной причиной неудачи лечения однако в данном случае мы сочли нецелесообразным последующее усложнение модели и включение в анализ других схем альтернативной терапии.

Клинико-экономический анализ. Клинико-экономический анализ заключался в расчете стоимости лечения на основании полученных исходных данных. При расчете стоимости лечения мы принимали во внимание следующие характеристики.

Стоимость препарата. Данные о стоимости препаратов на фармацевтическом рынке РФ представлены в табл. 7. Анализировались сведения, предоставленные производителями лекарственных средств, а также информационным бюллетенем «Медицина (медицинские препараты, оборудование, услуги)» агентства «Мобиле». «Фармацевтическим бюллетенем». Государственным реестром цен на лекарственные средства. Цена препаратов, рассматриваемых в данном анализе, рассчитывалась как средняя, от оптовых цен предложений фирм-дистрибьюторов (по базам данных агентств «Фармацевтический бюллетень», «Мобиле»). Применялся расчетный курс 1 долл. =31,84 руб.

Таблица 7

Стоимость антибиотиков при лечении больных с интраабдоминальной инфекцией (по данным крупнейших российских дистрибьюторов ЛС)

Стоимость введения препарата. Данные о стоимости введения препаратов, включающие расходы на растворитель (для препаратов в форме порошка), шприцы и системы для капельных вливаний и другие расходные материалы, приведены в табл. 8.

Таблица 8

Стоимость вспомогательных материалов для проведения инъекций/инфузий [17]

Стоимость диагностических процедур, консультационных услуг и 1 койко-дня. Для оценки стоимости диагностических процедур, консультационных услуг и 1 койко-дня были проанализированы прейскуранты медицинских учреждений различной ведомственной принадлежности и форм собственности (данные Московского городского фонда обязательного медицинского страхования / МГФОМС, Медсанчасти «ЗИЛ», ЗАО «МЕДСИ» г. Москва, поликлиники №220 г. Москвы, Центрального клинического военного госпиталя ФСБ России) за 2001-2002 гг. Стоимость перечисленных процедур и услуг по прейскурантам государственных лечебных учреждений были практически идентичны и основывались на данных ФОМС. Вышесказанное послужило основой для использования в расчетах усредненных цен (табл. 9).

Таблица 9.

Стоимость медицинских услуг, оказываемых при интраабдоминальной инфекции [18]

Стоимость дополнительных лечебных мероприятии. Необходимость в дополнительных лечебных мероприятиях возникает при неудачах терапии, реинфекциях и развитии побочных реакций. Основным последствием неудачи терапии является смена антибиотика. Выше было обосновано допущение о том, что наиболее вероятным препаратом выбора в этом случае будет ванкомицин. Стоимость дополнительного лечения ванкомицином, рассчитанная исходя из данных о частоте смены антибиотиков, приведена в табл. 11.

В этой же таблице имеются данные о стоимости лечения побочных эффектов — тошноты, рвоты и диареи. Поскольку в анализируемых исследованиях данные о характере лечения побочных эффектов не представлены, то в расчеты включалась стоимость стандартных курсов лечения противорвотными (метоклопромид 2,0 х 3 раза в день), противодиаррейными (лоперамид, лингвальная форма 2,0 мг х 2 раза в день) препаратами, а также энтеросорбентами (энтеродез 5г х 3 раза в день).

При расчетах стоимости дополнительных хирургических вмешательств использовались усредненные стоимостные показатели ФОМС для релапоротомии (оперативное вмешательство 3-й категории).

Анализ стоимости лечения проводили последовательно на трех уровнях [17]. Стоимость курса лечения сравниваемыми схемами для одного больного приведена в табл. 10.

Таблица 10.

Стоимость курса антибиотиков при лечении одного больного с интраабдоминальной инфекцией

Стоимость курса лечения антибиотиком с учетом стоимости введения, терапии побочных эффектов и осложнений, а также стоимости лечения больных, у которых эмпирическая терапия оказалась неэффективной, приведена в табл. 11.

Таблица 11.

Расчет стоимости терапии исследуемыми препаратами

Расчет соотношения «затраты/эффективность». Соотношение «затраты/эффективность» (т.е. стоимость одного вылеченного больного) составило 578,9 долл. для цефоперазона/сульбактама, 750 долл. для цефепима, 839,14 долл. для имипенема/циластатина и 948,53 долл. для меропенема.

Обсуждение результатов. В итоге сумма затрат на лечение 100 пациентов с интраабдоминальной инфекцией средней тяжести (до 15 баллов по шкале АРАСН II) для цефоперазона/сульбактама составила 1 820 658 руб., для комбинации цефепимас метронидазолом — 2 358 780 руб. Для препаратов группы карбапенемов сумма затрат составила: для меропенема — 2 983 145 руб., для имипенема/циластатина - 2 639 089 руб.

Показатель «затраты/эффективность» в итоге был наименьшим и составил 578,9 долл. для цефоперазона/ сульбактама. Как видно из приведенных выше результатов, наиболее дорогим в нашем случае оказалось лечение меропенемом и имипенемом/циластатином, основную роль в этом сыграла первоначальная стоимость данных препаратов на рынке. Менее затратной оказалась терапия цефоперазон/сульбактамом и цефепимом в комбинации с метронидазолом.

Исходные данные об эффективности и безопасности препаратов исследования были взяты из достоверных и доказательных источников — контролируемых клинических испытаний. На этапе оценки затрат на дополнительное хирургическое вмешательство, лечение дополнительно возникшей инфекции и терапии побочных эффектов нами использовался метод моделирования, так как в самих исследованиях отсутствовала подробная информация об этих осложнениях и дополнительных манипуляциях. На данном этапе возможна потенциальная системная ошибка в подсчетах, оцениваемая авторами в 5±0,45 % (р = 0,05). В нашей работе мы постарались максимально объективно учесть все возможные затраты на лечение. Цены приведены на август 2002 г.

Дизайн нашего исследования совмещал в себе как доказательные данные, так и модельные расчеты. Конечно, результаты авторов не могут считаться всеобъемлюще достоверными и окончательными, но, несомненно, могут служить как маркерами, отражающими современное состояние затрат на лечение интраабдоминальных инфекций, так и инструментом для разработки дизайна последующего контролируемого исследования.

Необходимость проведения контролируемых исследований в РФ по данной проблеме обусловлена клинико-микробиологической ситуацией, сложившейся в нашей стране: например, уровень резистентности и частота выделения возбудителей значительно отличаются от зарубежных. Авторы исследования понимают, что изложенный материал не является истиной в последней инстанции, и с готовностью рассмотрят замечания и пожелания.

Abstract

We performed a retrospective, comparative study in patients with intra-abdominal infection to determine the efficacy, safety and economic outcomes of empiric cephoperazone/sulbactam monotherapy compared with the meropenem, imipenem/ cilastatine and combination of cephepime plus metronidazol. A total of 468 patients diagnosed with intra-abdominal abscess, peritonitis, pancreatitis were included in the study. The data on the used circuits of treatment intra-abdominal infections of average severity (the severity of patients condition according to scale APACHE II was less than 15) were required for the analysis. Patients were randomized to receive either 500 mg meropenem i. v. every 8 hours or 500 mg imipenem/cilastatine i. v. every 8 hours or 2 g cephepime i. v. every 12 hours plus 500 mg metronidazol twise daily or cephoperazone/sulbactam 2 g daily administered in evenly divided doses every 12 hours. Overall satisfactory clinical responses (cure or improvement) were achieved at the end of treatment in 87, 5% of meropenem-treated patients, 86% in the imipenem/cilastatine treated group, 85, 3% in the cephepime treated group and 86, 8% in cephoperazone/sulbactam group (relative risk 1. 25; 95% confidence interval >1. 00, 1. 55. In total cost on the treatment 100 patients with intra-abdominal infections for cephoperazone/sulbactam has formed 1 820 658 roubles, for combinations cephepime with metronidazol - 2 358 780 roubles. For preparations of carbapenem group cost has formed: for meropenem - 2 983 145 rub., for imipenem/cilastatine - 2 639 089 roubles. «Cost/effectiveness» in total: 750 $ for cephepime, and 839, 14 $ for imipenem/cilastatine, 948, 53 $ for meropenem and 578, 9 $ for cephoperazone/sulbactam. The most expensive in our study is meropenem and imipenem/ cilastatine treatment, main role in this has played an initial cost of preparations. Less expensive is cephoperazone/sulbactam and cephepime with metronidazol therapy.

ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. М.: Ремедиум, 2001.
2 Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А. и др. Антибактериальная терапия осложненных интраабдоминальных инфекций и абдоминального сепсиса // РМЖ, т. 2, № 1, 2000,
3. Jauregui L.E., Appelbaum P.C., Fabian Т.C., Hageage G., Strausbaugh L., Martin L.F. A randomized clinical study of cefoperazone and sulbactam versus gentamicin and clindamycin in the treatment of intra-abdominal infections. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, № 3, 1990, p. 423-33.
4. Greenberg R.N., Cayavec P., Danko L.S., Bowen К., Montazemi R., Kearney P.A., Johnson S.B., Strodel W.E. Comparison of cefoperazone plus sulbactam with clindamycin plus gentamicin as treatment for intra-abdominal infections. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, № 3, 1994, p. 391-401.
5. Jaspers C.A., Kieft H., Speelberg В., Buiting A., van Marwijk Kooij М., Ruys G.J., Vincent H.H., Vermeulen M.C., Olink A.G.. Hoepelman I.M. Meropenem versus cefuroxime plus gentamicin for treatment of serious infections in elderly patients. Antimicrobial Agents & Chemotherapy, № 5, 1998, p. 1233-8.
6. Grudinina Svetlana A., Sidorenko Sergei V. et al. /lnternational Journal of antimicrobial Agents 7 (1996) 109-117,
7. Гельфанд E.Б., Филимонов M.И. Бурневич С.3. Абдоминальный сепсис // Русский медицинский журнал. - 1998.- Т. 6. № 11. - С. 697 - 706.
8. Гельфанд E.Б. и др. Антибиотики и химиотерапия, 1999; 44 (I I): 17-22.
9. Dellinger E.P. Antibiotic prophylaxis in trauma: penetrating abdominal injuries and open fractures. Rev InfDis 1991; 13 (Suppl 10): 847-57.
10. Dellinger E.P., Gross P.A., et al. Quality standard for antimicrobial prophylaxis in surgical procedures. Clin Inf Dis 1994; 18: 422-7.
11. Thomas M.G. Infections in intensive care patients. In: Antibiotic and Chemotherapy, 7th Edition. Ed. by F. O'Grady et al. Churchill Livingstone, NY, 1997; 632-47
12. Dellinger E.P., Gross P.A., et al. Quality standard for antimicrobial prophylaxis in surgical procedures. Clin Inf Dis 1994; 18: 422-7.
13. Doberneck R.C.. Mittelman J. Reappraisal of the problems of intra-abdominal abscess. Surg Gynecol Obstet 1982; 154: 875-9.
14. Paul М., Leibovici L.L., Grozinsky S.G., Silbiger!.S., Soares- Weiser K. Beta lactam monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside combination therapy for treating sepsis (Protocol for a Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford: Update Software.
15. Meropenem versus imipenem/cilastatin as empirical monotherapy for serious bacterial infections in the intensive care unit. Verwaest C,. Belgian Multicenter Study Group Clinical Microbiology & Infection, №6, 2000. p. 294-302
16. Lennard E.S., Dellinger E.P., et al. Implications of leukocytosis and fever at conclusion of antibiotic therapy for intra-abdominal sepsis. Ann Surg 1982; 195: 19-24.
17. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ) // Под ред. проф. П. А. Воробьева. М., 12.
18. Прейскурант Медицинских услуг ЦКВГ ФCБ РФ, от 24. 12. 2001.
19. Solomkin J.S., Reinhart H.H., et al. Results of a randomized trial comparing sequential intravenous/oral treatment with ciprofloxacin plus metronidazole to imipenem/cilastatin for intra-abdominal infections. The Intra-Abdominal Infection Study Group. Ann Surg 1996; 233 (3): 303-15.
20. Barie P.S. et al. //Arch Surg 1997; 132: 1294-302.
21. Cooper G.S., Shlaes D.M., Salata R.A. Intraabdominal infection: differences in presentation and outcome between younger patients and the elderly Clin Infect Dis 1994: 19: 146—8.
22. Watters J.M.. Blakslee J.M., March R.J., et al. The influence of age on the severity of peritonitis. Can J Surg 1996; 39: 142-3.
23. Crump С. The incidence of gallstones and gallbladder disease. Surg Gynecol Obstet 1931; 53: 447—55,
24. Margiotta S.J.. Willis I.H.. Wallack M.K. Cholecystectomy in the elderly Am Surg 1988; 54: 34-9.
25. Crowder V.H., Cohn I. Perforation in cancer of the colon and rectum. Dis Colon Rectum 1967; 10: 415-20.
26. Slower M.J., Hardcastle J.D. The results of 1115 patients with colorectal cancer treated over an 8-year period in a single hospital. Eur J Surg Oncol 1985; 11: 119-23.
27. Nohr С. W., Marshall D.G. Primary peritonitis in children. Can. J. Surg. 1984, 27 (2), 179-181.
28. McDougal W.S., Izant R.J.. Zollinger R.M. Primary peritonitis in infancy and childhood. Ann. Surg. 1975, 181, 310-313.
29. Kraemer М., Franke С., Ohmann С., Yang Q. Acute appendicitis in late adulthood: incidence, presentation, and outcome. Results of a prospective multicenter acute abdominal pain study and a review of the literature. Langenbecks Arch Surg 2000; 385 (7). 470-481.
30. Antibiotic guidelines 9th Ed., Australia, 1996.