Результаты 3-й фазы международных рандомизированных исследований подтверждают преимущество Деносумаба перед Зометой в профилактике осложнений метастазов в кости у больных раком предстательной железы

В начале июня 2010г. в Чикаго во время ежегодной конференции Американского общества клинических онкологов (ASCO) компания «Амджен» (Amgen) представила детализированные результаты 3 фазы клинического исследования, сравнивающего эффективность и безопасность Деносумаба и Зометы (золедроновая кислота) у больных гормонорезистентным раком предстательной железы с метастазами в кости
Результаты исследования показали существенное преимущество Деносумаба в профилактике осложнений метастатического поражения скелета (переломы, необходимость проведения лучевой терапии или хирургического вмешательства в области пораженной кости или в месте компрессии спинного мозга). Результаты исследования подтвердили способность Деносумаба задерживать развитие только первого, но и последующих осложнений метастатического поражения скелета, кроме того, лечение Деносумабом снизило риск многократных осложнений на 18% и способствовало более выраженному по сравнению с Зометой снижению уровня маркеров uNTx и BSAP. Эта работа завершила серию из трех международных исследований, изучавших терапевтический потенциал Деносумаба у 5700 больных раком предстательной железы с метастазами в кости.

Метастазы в кости у больных раком предстательной железы

Частота метастазов в кости у больных гормонорезистентным раком предстательной железы достигает 75%. Развитие метастазов резко повышает риск нетравматических переломов, особенно у пациентов, которым проведена полная андрогенная блокада.
Она не только увеличивает риск переломов, по поводу которых необходима госпитализация пациентов, но и способствует увеличению риска (на 20%) летального исхода от последствий переломов у больных раком предстательной железы пожилого возраста .

При появлении метастазов в кости финансовые расходы на лечение больных существенно возрастают, например, у американских пациентов они достигают 12,6 миллиардов $ в год . Такие осложнения метастазов как переломы, необходимость проведения лучевой терапии или хирургических вмешательств в области пораженной кости или в месте метастатической компрессии спинного мозга требуют дополнительных финансовых и медицинских затрат .

Как известно, развитие костных метастазов сопровождается остеолизом, обусловленным повышенной активностью остеокластов. Образование и функционирование остеокластов напрямую связано с системой RANK – RANK-лиганд. RANK — это рецепторы на поверхности преостеокластов. Их активация ускоряет созревание многоядерных остеокластов посредством ядерного фактора kB (NFkB) и Jun N-концевой киназы (JNK). Активатором рецепторов RANK служит RANK-лиганд (RANKL), который вырабатывается остеобластами в ответ на стимуляцию и усиливает остеолиз.

Остеопротегерин осуществляет конкурентное связывание рецепторов RANK. Повышение продукции остеопротегерина тормозит созревание и активность остеокластов и, тем самым, стимулирует остеосинтез, т.е., репарацию кости.

Компания «Амджен» разработала и внедрила в клиническую практику структурный и биологический аналог остеопротегерина — Деносумаб, который представляет собой моноклональное антитело к RANKL.

Дизайн исследования

В международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (3 фаза) проведено сравнение эффективности и безопасности Деносумаба и Зометы у 1901 больного гормонорезистентным раком предстательной железы с метастазами в кости. Средний возраст пациентов составил 71 год. Лечение бифосфонатами никому ранее не проводили. После рандомизации 950 пациентов получали Деносумаб в дозе 120 мг подкожно каждые 4 недели, а также плацебо внутривенно. Остальные пациенты (n=951) получали Зомету в дозе 4 мг внутривенно каждые 4 недели, а также плацебо подкожно. Все больные дополнительно принимали препараты кальция и витамин «D».

На первом этапе исследования предстояло выяснить, может ли Деносумаб аналогично Зомете влиять на развитие первых осложнений метастатического поражения скелета у больных раком предстательной железы с метастазами в кости. Осложнением метастатического поражения скелета считали 1) перелом, 2) проведение лучевой терапии, 3) хирургическое вмешательство в области пораженной кости, 4) хирургическое вмешательство в месте метастатической компрессии спинного мозга.

На втором этапа исследования предстояло выяснить, имеет ли Деносумаб какое-либо преимущество перед Зометой в профилактике первого и последующих осложнений метастатического поражения скелета, а также оценить безопасность использования Деносумаба.

Результаты исследования

Результаты проведенного исследования показали неоспоримое преимущество Деносумаба в профилактике осложнений метастатического поражения скелета. Так, в группе больных, получавших Деносумаб, средний период времени до развития первого осложнения метастатического поражения скелета составил 20,7 мес., в то время как у пациентов, получавших Зомету, — только 17,1 мес. Преимущество Деносумаба составило в среднем 3,6 мес. и было статистически значимым (p=0,008). Результаты многофакторного анализа показали, что Деносумаб значительно задержал развитие не только первого, но и последующих осложнений метастатического поражения скелета (p=0,004). Кроме того, лечение Деносумабом снизило риск многократных осложнений на 18% и привело к более выраженному по сравнению с Зометой снижению уровня маркеров uNTx и BSAP (p<0,0001).

Общая частота нежелательных явлений, вызванных Деносумабом и Зометой, была аналогичной и составила 97% для каждого из препаратов. Серьезные нежелательные явления при лечении Деносумабом возникли в 63% случаев, при лечении Зометой — в 60%, различия между группами статистически не достоверны. Гипокальцемия встречалась у 13% больных, получавших Деносумаб, и у 6% пациентов, получавших Зомету. Частота остеонекроза челюсти составила соответственно 2,3% и 1,3%, различия между группами статистически не достоверны (p=0,09).

Общая выживаемость больных и время до прогрессирования заболевания были аналогичными в обеих группах (p>=0,30).

Заключение

Проведенное исследование доказало неоспоримое преимущество Деносумаба перед Зометой в профилактике и предотвращении осложнений метастатического поражения скелета у больных гормонорезистентным раком предстательной железы с метастазами в кости. Деносумаб значительно задержал развитие не только первого, но и последующих осложнений метастатического поражения скелета, кроме того, лечение Деносумабом привело к снижению риска многократных осложнений на 18% и способствовало более выраженному по сравнению с Зометой снижению уровня маркеров uNTx и BSAP.

Деносумаб является более эффективным средством лечения больных раком предстательной железы с метастазами в кости, чем Зомета. Безопасность обоих препаратов аналогична.

Деносумаб

Деносумаб имеет уникальный механизм действия, представляет собой первое и единственное полностью человеческое моноклональное антитело. В настоящее время препарат находится на последней стадии клинической разработки. Деносумаб специфически направлен против лиганда RANK - важнейшего регулятора активности остеокластов. Программа разработки Деносумаба является самой крупной из когда-либо проводимых компанией «Амджен». Эффективность Деносумаба исследуется при различных типах опухолей, сопровождающихся поражением костей. В клинические исследования Деносумаба включено более 11 000 онкологических больных. Кроме того, изучается эффективность Деносумаба при остеопорозе, возникающем у больных в постменопаузе, а также у больных раком молочной железы, получающих адъювантную терапию ингибиторами ароматазы, и у больных раком предстательной железы. В настоящее время Деносумаб зарегистрирован в США, Австралии и Европейском Союзе для лечения остеопороза в постменопаузе, а также (в ЕС) у больных раком предстательной железы, получающих антиандрогенную терапию.