«Оборотная сторона» лекарств

До сих пор как в обществе, так и среди многих специалистов существует распространенное заблуждение, что если лекарственный препарат допущен к обращению на рынок, то это является залогом его эффективности и безопасности. На самом деле относительно редкие, но весьма опасные и даже фатальные осложнения выявляются только во время широкого применения в медицинской практике. Так, в странах ЕС, по имеющимся данным, около 30% препаратов изымались из употребления в первые 2 года после регистрации, и в 50% – через 4–5 лет.

Сегодня в базе ВОЗ насчитывается более 5 млн сообщений о развитии нежелательных побочных реакций (НПР), из них около половины связано с нерациональным применением лекарственных средств, медицинскими ошибками и недоучетом особенностей состояния организма больного. Особое звучание эта проблема приобрела в последние годы, с появлением большого числа биопрепаратов (БП) и их аналогов. В настоящее время в мире насчитывается более 200 БП (инсулины, гормоны роста, интерфероны, эритропоэ-тины, моноклональные антитела и др.), около 300 БП находится на стадии разработки. В целом они составляют 22 и 24% от числа всех инновационных препаратов, одобренных, соответственно, в ЕС и США к 2006 г.

Биопрепараты имеют ряд специфических особенностей. Процесс производства этих продуктов гораздо более сложный, чем химиопрепаратов, и включает несколько этапов: накопление клеточной массы; создание банка клеток; производство белка; очистка белка; анализ качества полученного препарата; создание лекарственной формы. Образно выражаясь, они являются «очень тонкими субстанциями», и любые изменения на стадии производства, транспортировки и хранения могут вызвать существенные изменения качества полученного продукта. Но, если требования к производству дженериков сегодня регламентированы, то в отношении биоаналогов они только обсуждаются.

«Биоаналоги подобны, но не идентичны биопрепаратам, – отметил руководитель Федерального центра мониторинга безопасности лекарственных средств член-корреспондент РАМ Владимир Лепахин, выступая на симпозиуме в рамках конгресса «Человек и лекарство». – К настоящему времени невозможно предсказать, каким будет генетический и биологический ответ, только на основании их уникальных, необычных свойств. Поэтому требуется тщательное изучение безопасности биопрепарата в каждом конкретном случае его назначения».

В последнее время на европейском фармацевтическом рынке появилось много новых тенденций, которые уже сегодня меняют ситуацию с безопасностью ЛС. Эксперты пришли к мнению о том, что для каждого биоаналога должен быть разработан индивидуальный алгоритм экспертизы, открывающей ему доступ на рынок. В 2006 г. в ЕС впервые были разработаны и утверждены специальные требования к регистрации биоаналогов. В частности, разработчики обязаны предоставить в контрольно-разрешительные органы доказательства сопоставимости их лекарственного препарата или активной субстанции с оригиналом. Чтобы зарегистрировать биоаналог в ЕС, производитель обязан провести доклинические и клинические исследования с тем, чтобы определить разницу в ответах на аналоги и оригинальный препарат. Безопасность должна быть подтверждена для значительного числа пациентов, по каждому из показаний к применению.

Что касается России, то согласно действующему порядку биоаналоги регистрируются на основании той же самой процедуры, которая применяется при регистрации обычных дженери-ков, а клинические исследования эффективности, безопасности и иммуногенности в дорегистрационном периоде не требуются.

Новым для европейского фармацевтического законодательства также является введение системы управления рисками (СУР). Предпосылкой к этому стало понимание, что планирование деятельности по фармаконадзору может быть улучшено, если она будет более прочно базироваться на специфических для того или иного продукта проблемах, выявленных на разных стадиях жизненного цикла препарата. Системам управления рисками посвящено отдельное руководство, вступившее в силу в ноябре 2005 г.

Основными задачами данной системы являются разработка и реализация мер по снижению рисков применения ЛС в лечебной практике, оценка соотношения пользы и риска, повышение эффективности и качества работы по фармаконадзору.

Система управления рисками разрабатывается как для новых препаратов, так и уже находящихся в обращении на рынке при расширении показаний к их применению для лекарств, в отношении которых появились новые данные о безопасности, а также по требованию контрольно-разрешительных органов.

Согласно нормам закона, в странах ЕС и США фармацевтические компании обязаны подготовить план управления рисками для каждого нового препарата, после получения разрешения на маркетинг. Он должен включать в себя характеристику безопасности препарата (по данным доклинических и клинических испытаний), неблагоприятные побочные реакции на ЛС (выявленные и возможные риски, требующие дополнительного изучения), а также данные по взаимодействию ЛС с пищевыми продуктами. В целом план по фармаконадзору за ЛС включает в себя оценку выявленных и потенциально значимых рисков с тем, чтобы восполнить недостающую информацию о препарате.

Лекарственные средства, в отношении которых разработана СУР, вносятся в специальный перечень. Сегодня он включает в себя около 80 препаратов (золпидем, напроксен, целекоксиб, ибупрофен и др.).

Кроме того, в странах ЕС разработан целый комплекс мер, направленных на снижение рисков при применении ЛС. Это и издание специальных медицинских руководств для специалистов, разъяснение условий применения ЛС, внесение предостережений в инструкцию по применению, рассылка писем-предупреждений для врачей и пациентов, разработка специальных обучающих программ, а в случае необходимости принятие административных решений по ограничению применения ЛС.

Неблагоприятная побочная реакция на ЛС: случай с сибутрамином
В январе 2010 г. Европейское медицинское агентство (EMEА) завершило анализ данных по безопасности лекарственных препаратов, содержащих сибутрамин. На основании полученных результатов Европейский комитет по лекарственным препаратам (CHMP) пришел к заключению, что риск при использовании данных препаратов превышает пользу, и рекомендовал временно приостановить действие лицензии на продажу на территории Европейского союза.

В Европе сибутрамин применяется с 1999 г. в качестве средства для лечения ожирения. Препарат является ингибитором обратного захвата норадреналина и серо-тонина, как и многие антидепрессанты, хотя он не разрабатывался как препарат от депрессии. Он увеличивает уровень серотони-на и норадреналина в головном мозгу, что помогает пациентам снизить количество потребляемой пищи. Однако препарат показал незначительную эффективность у пациентов, теряющих в среднем на 2-4 кг больше по сравнению с плацебо.

Заключение CHMP основано на обзоре результатов исследования SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUTcomes), в ходе которого было выявлено повышение риска развития у больных, принимавших препарат, серьезных сердечнососудистых осложнений, таких как инсульт или инфаркт миокарда.

По мнению членов Комитета, полученные в исследовании SCOUT данные, имеют большое клиническое значение, так как у пациентов с избыточной массой тела и ожирением имеется изначально высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Отмечается также тот факт, что результаты других доступных исследований свидетельствуют о недостаточной эффективности препарата и об отсутствии стойкого эффекта после его отмены.

С целью минимизации рисков, связанных с лечением сибутрамином, Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития опубликовала письмо, в котором предложено «уделять особое внимание случаям развития нежелательных реакций на лекарственные средства, содержащие сибутрамин, в свете новых данных об их безопасности». Кроме того, в ряде стран, в том числе и в России, были разработаны специальные медицинские руководства для врачей и пациентов.

Недавно стало известно, что компания-производитель начала процедуру отзыва препарата сибутрамин (меридиа) также с рынков США, Канады и Австралии.

Если обратиться к существующей практике, то в странах ЕС и США в постмаркетинговый период были внесены изменения в инструкции по применению примерно четверти (41 из 174) зарегистрированных препаратов (за исключением вакцин, аллергенов и продуктов, предназначенных для трансфузий). По итогам проведенных мероприятий в отношении этих препаратов были приняты 82 административных решения, которые включали 46 писем-предостережений, 19 предостережений, выделенных в черной рамке, и 17 непосредственных встреч с профессионалами. Данные меры по снижению рисков при применении ЛС были применены за последние годы в отношении следующих препаратов: изотретиноин, талидомид, мизопростол, сибутрамин, рибавирин, варениклин, мифепристон, клозапин.

Фармаконадзор на практике: случай с мизопростолом
Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) приняло решение о внесении дополнений в инструкцию по применению мизопростола.

В раздел «Фармакокинетика» внесена следующая информация: после однократного приема таблетки мизопростола его метаболит – мизопростоловая кислота – обнаруживается в грудном молоке. Максимальная концентрация мизопростоловой кислоты в грудном молоке достигается через час после перорального приема и составляет 7,6 пг/мл (Cv 37%) при приеме 200 мг мизопростола и 20,9 пг/мл (Cv 62%) при приеме 600 мг мизопростола. Концентрация мизопростоловой кислоты в грудном молоке снижается до 1 пг/мл через 5 часов после приема препаратов.

Раздел «Применение с осторожностью» дополнен следующей информацией: "При лактации. Активный метаболит мизопростола – мизопро-столовая кислота экскретирует в грудное молоко. Хотя сообщений о развитии каких-либо неблагоприятных побочных реакций у детей,находящихся на грудном вскармливании матерью, принимающей мизопростол, не зарегистрировано, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении мизопростола в этот период".

Раздел «Побочные реакции» дополнен сведениями о том, что в период терапии мизопростолом возможны озноб, реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции.

Мизопростол рекомендован для профилактики и лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивно-язвенных поражений ЖКТ на фоне терапии НПВС. В России препарат применяется также в комбинации с мифепристоном для прерывания беременности на ранних сроках (до 42 дней аменореи).

Система мониторинга безопасности лекарств, которая используется повсеместно, сегодня становится и частью российской клинической практики. Как полагают эксперты, с ее введением новые противопоказания к препаратам будут своевременно вносить в инструкцию по применению, и практика отзыва лекарств на российском фармрынке станет более распространенной. Три года назад был воссоздан Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств. Тогда же была начата работа по созданию сети региональных центров по всей стране. Сегодня в них стекается информация о НПР лекарств от фармпроизводителей, аптек, лечащих врачей, фармакологов, общественных и профессиональных организаций. Затем эти данные поступают в Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств, где они систематизируются, после чего принимаются соответствующие решения.

Тем не менее, сегодня многие врачи и провизоры не имеют достаточных знаний о системе лекарственной безопасности и структуре фармаконадзора, а также мотивации эти знания получить и применять их в каждодневной работе. Вместе с тем, еще в прошлом веке выдающийся отечественный терапевт Евгений Тареев отмечал: «Большинству людей кажется, что таблетки – это снайперская пуля, без промаха поражающая мишень. На самом деле она больше похожа на осколочный снаряд, бьющий по площади».

Источник: mgzt.ru