Голубая книга ВОЗ–2: Надлежащая регуляторная практика

В 1999 г. ВОЗ опубликовала руководство «Выдача разрешений на маркетинг лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) продукты: пособие для органов регулирования оборота лекарств». 2 тыс. экземп­ляров основного тиража разошлись среди нацио­нальных органов по регулированию лекарственных средств стран — членов ВОЗ; вслед за тем, в ответ на многочисленные запросы, был допечатан и распространен дополнительный тираж более 3 тыс. экземпляров. Получено множество откликов от тех, кто использовал это пособие в рамках надзора или обучения. Данное руководство, получившее известность как Голубая книга, использовали в качестве базового документа при запуске Программы ВОЗ по преквалификации лекарств в 2001 г.

При разработке новой редакции издания были приняты во внимание и по возможности учтены все целесообразные предложения и пожелания от представителей органов по регулированию лекарственных средств. Ныне в структуру пособия включена серия документов, которые будут практически полезны этим органам в их повседневной деятельности, в частности вопросники, блок-схемы, образцы отчетов об оценке, образцы корреспонденции. Другие же руководящие документы ВОЗ (например касающиеся исследований стабильности и биоэквивалентности) упоминаются в тексте, но более не входят в состав приложений по ряду причин:

• включение в структуру издания дополнительных материалов сделало бы Голубую книгу перенасыщенной и громоздкой;
• обновленные версии отдельных руководств могут выходить с опережением новых редакций Голубой книги;
• все соответствующие руководства доступны на сайте ВОЗ (www.who.int/medicines).

Важным дополнением стал новый раздел, посвященный надлежащей регуляторной практике (Good Regulatory Practice — GRP).

Голубую книгу дóлжно рассматривать как динамичный документ, живо реагирующий на быстрые внешние изменения. Предвидятся и последующие ее обновления. К моменту выхода книги в свет она может уже не отображать ни последние руководства ВОЗ, ни новые преквалификационные процедуры. Поэтому читатели должны учитывать, что при указании на те или иные документы или сайты, следует обращаться к их последним версиям.

ВОЗ всегда высоко оценивала значимость технических руководств, подготовленных Международной конференцией по гармонизации (International Conference on Harmonization — ICH), однако к настоящему времени ICH сосредоточилась на новых химических и биологических веществах, а также новых лекарственных формах с содержанием новых действующих веществ. В то же время регуляторные требования к многоисточниковым (генерическим) лекарственным препаратам имеют ряд особенностей, и именно они находятся в центре основного внимания Голубой книги.

Как и первое издание, новая Голубая книга предлагает для национальных органов по регулированию лекарственных средств ряд вариантов управления регулированием лекарств. Для целей предрегистрационной оценки эти варианты могут быть сгруппированы в три обширных категории:

• отсутствие предрегистрационной оценки;
• верификация регуляторного статуса в других странах;
• полная оценка данных, прилагаемых к заявке о получении разрешения на маркетинг.

Первый вариант создает угрозу для пациентов и общественного здравоохранения, а значит, вне всяких сомнений, неприемлем. Для большинства стран наиболее реалистичным является сочетание второго и третьего вариантов. Это требует создания системы, которая позволит:

• определять эталонную страну или национальный орган по регулированию лекарственных средств, чьи регуляторные решения представляются приемлемыми или допустимыми;
• проводить оценку заявок на основании совокупности критериев, установленных в границах, одна из которых дает достаточно оснований для уверенности в «выбраковке» субстандартных и небезопасных препаратов, а вторая определяется имеющимися кадровыми и материальными ресурсами.

Настоящее пособие базируется на вышеизложенных соображениях и содержит технические рекомендации для стран, твердо ступивших на путь укрепления своих систем предрегистрационной оценки и выдачи разрешений на маркетинг.

Это не исключает, а, напротив, предполагает разработку отдельного пособия, охватывающего вопросы постмаркетингового контроля, который является не менее важным компонентом деятельности органов по регулированию лекарственных средств по обеспечению качества, безопасности и эффективности препаратов.

НАДЛЕЖАЩАЯ РЕГУЛЯТОРНАЯ ПРАКТИКА

Основная цель GRP заключается в повышении эффективности деятельности органов по регулированию лекарственных средств и их представителей. Данный вопрос обсуждался в ходе заседаний Международной конференции органов регулирования лекарств (International Conference of Drug Regulatory Authorities — ICDRA).

Каждый национальный орган по регулированию лекарственных средств должен выработать и опубликовать свои собственные стандарты GRP. Элементы GRP для национального органа могут включать (но не ограничиваться ими) следующие позиции:

• определение миссии, воззрений и функций организации;
• механизмы, обеспечивающие отчетность органа перед правительством, подлежащие регулированию организациями, общественностью;
• возможность оценки достижения поставленных целей;
• механизмы, обеспечивающие прозрачность получаемых результатов для заявителей, работников здравоохранения, общественности;
• соблюдение справедливости;
• аргументация принятия решений, понятная для населения;
• разумные сроки проведения оценки без компромиссов в отношении качества, безопасности и эффективности;
• ускоренная процедура оценки для препаратов-сирот и средств, имеющих особую значимость для общественного здравоохранения;
• создание условий для апеллирования и обжалования решений;
• создание штата сотрудников, которые:
• имеют достаточную квалификацию,
• располагают всем необходимым для выполнения своих функций на высоком уровне,
• назначаются в рамках законных и прозрачных процедур,
• честно относятся к выполнению своих обязанностей;
• наличие программы развития кадровых ресурсов;
• механизмы апеллирования и рассмотрения жалоб от граждан;
• доступ к соответствующим ресурсам знаний и технологий;
• обеспечение граждан правильной и соответствующей информацией;
• механизмы обеспечения качества и стандартные операционные процедуры.

Элементы GRP взаимосвязаны и нередко пересекаются.

Современные управленческие стратегии предполагают предоставление большей гибкости и ответственности менеджерам и персоналу всех уровней, а также способность управления рисками. Эта дополнительная ответственность иногда определяется как расширение полномочий (предоставление работнику права принимать управленческие решения в сфере его компетенции как один из способов повышения эффективности управления). Соответственно, чтобы сбалансировать дополнительные полномочия, должны быть усилены прозрачность и подотчетность.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ МИССИИ, ВОЗЗРЕНИЙ И ФУНКЦИЙ

Обычно миссия и функции национальных органов по регулированию лекарственных средств оговорены в законодательстве, но не обязательно в формулировках «миссия» и «функции».

Воззрения, или видение целей и задач (vision), более индивидуально и отражают осмысление своей роли руководством и персоналом организации, создавая внутреннюю философию и определяя политику. Руководство и персонал как корпоративно-коллегиальный организм должны иметь собственное видение. Оно основывается на культурных и этических ценностях и в определенной мере отражает уровень профессиональной подготовки руководства и персонала. Оно может меняться, возможно, с течением лет, что и будет отражать смену культурных парадигм, изменения профессионального профиля сотрудников и прочих сопутствующих факторов.

ПОДОТЧЕТНОСТЬ

Подотчетность подразумевает обязанность отчитываться в чьих-либо поступках и действиях, обычно перед конкретным лицом или группой лиц, но всегда — перед общественностью. Подотчетными должны быть как отдельные лица, так и целые организации. Между понятиями подотчетности и прозрачности существует прямая связь.

Значительная коммерциализация фармацевтического сектора обусловливает громадное давление на национальные органы по регулированию лекарственных средств и интенсивный лоббизм со стороны множества участвующих сторон на разных уровнях. Для сдерживания этого давления жизненно необходима система подотчетности. Как правило, органы по регулированию лекарственных средств подотчетны конкретному должностному лицу, например министру здравоохранения, либо органу власти, например правительству. Однако, поскольку кредо органа по регулированию лекарственных средств составляет содействие укреплению здоровья населения и его защите, он также подотчетен обществу.

Механизмы обеспечения подотчетности могут включать:

• требование предоставлять публичные отчеты на регулярной основе (например ежегодно или по мере поступления);
• обнародование принимаемых решений, мер и стратегий, финансовой деятельности органа по регулированию лекарственных средств и деклараций о доходах его персонала;
• наличие юридических механизмов апелляции против принимаемых органом по регулированию лекарственных средств решений;
• процедуры подачи жалоб на действия этого органа и отдельных его сотрудников;
• кодексы практической деятельности, описывающие принципы поведения, приличествующие представителям органа по регулированию лекарственных средств;
• регулярное проведение руководством органа презентаций на правительственных слушаниях;
• формализованные механизмы привлечения независимых экспертов для консультаций;
• общественные слушания относительно новых стратегий, заявок по поводу регистрации новых лекарственных препаратов или продуктов, содержащих новый активный фармацевтический ингредиент (АФИ). Правда, общественные слушания могут потребовать значительных финансовых и временных ресурсов;
• создание сайта (или другого эквивалентного механизма предоставления информации), содержащего всестороннюю информацию об органе по регулированию лекарственных средств, его деятельности и результатах работы.

Не обязательно внедрять все вышеперечисленные механизмы. Какие из них приемлемы, следует из местного контекста, но это должно быть определено и подтверждено правительством и органом по регулированию лекарственных средств, опубликовано в соответствующих документах.

Хоть и было бы желательно получить оценку деятельности национального органа по регулированию лекарственных средств в значениях его влияния на здоровье населения, такие критерии не поддаются количественному анализу. А значит, эту деятельность следует измерять в параметрах операционной статистики. Параметры деятельности могут включать:

• целевые временные рамки для различных функций, в частности рассмотрения заявок;
• требование, чтобы информация, предоставляемая перед регистрацией лекарственного препарата, была адекватной для удостоверения его надлежащего качества, безопасности и эффективности на постоянной основе;
• требование, чтобы национальный орган по регулированию лекарственных средств публиковал адекватную информацию о препарате вместе с каждым выданным разрешением на маркетинг (в целях содействия рациональному использованию лекарств);
• требование проводить инспекцию каждой производственной линии в стране не реже чем раз в 2 года;
• требование о проведении в течение (около) 6 мес повторной инспекции каждой производственной линии, на которой предыдущая инспекция выявила недостаточное соблюдение норм GMP;
• требование, чтобы все образцы, поступившие в лабораторию, проходили исследование в течение (около) 2 нед со дня получения;
• требование, чтобы выявленные проблемы с ненадлежащим качеством, безопасностью и эффективностью одобренных препаратов подвергались тщательному расследованию, а отчеты об этом издавались в сжатые сроки;
• установление предельно допустимого количества подтвержденных нарушений деятельности органа по регулированию лекарственных средств в течение года.

К целевым показателям операционной деятельности можно отнести, например, долевое соотношение случаев выполнения установленных критериев. Например, доля заявителей на регистрацию, прошедших процедуру в установленный срок. Деятельность национального органа по регулированию лекарственных средств должна быть:

• обоснована и достижима с помощью имеющихся ресурсов,
• функционально значима в контексте воззрений, миссии и обязанностей органа по регулированию лекарственных средств.

Целевые временные рамки не должны быть раздутыми, но должны быть достаточными для удостоверения качества, безопасности и эффективности предназначенных для маркетинга препаратов с учетом имеющихся ресурсов.

В некоторых странах разрешения на маркетинг выдают после оценки лекарственного препарата в контексте его фармакотерапевтической группы: это делается с целью определения его приемлемости и относительной ценности для включения в государственные и частные схемы возмещения стоимости. Эта оценка, которую еще называют фармакоэкономической или оценкой стоимости возмещения, призвана снабдить назначающих препараты врачей дополнительной информацией о терапевтической ценности нового лекарственного средства, что служит полезным довеском к работе, проведенной национальным органом по регулированию лекарственных средств. В странах, где такой вид оценки не проводится, эти органы могут сами выбирать варианты:

• включать ее в собственную процедуру оценки;
• положиться на результаты работы, проведенной другим учреждением в стране сравнения;
• либо оставить получение и оценку информации, необходимой для осуществления правильного терапевтического выбора среди различных препаратов, одобренных для выведения на рынок, в зоне индивидуальной ответственности врачей, назначающих лекарственные средства. И эти процедуры также должны быть письменно определены и публично доступны.

ПРОЗРАЧНОСТЬ

Под прозрачностью понимают (1) разработку установок и процедур в письменной форме, публикацию печатной документации и (2) доведение аргументации принимаемых решений до ведома участвующих сторон. Национальному органу по регулированию лекарственных средств следует принять политику прозрачности, поскольку она:

• представляет собой наиболее простой и наиболее эффективный путь ведения регуляторного бизнеса,
• является частью регуляторного баланса.

Кроме того, во многих государствах принято считать, что пациенты и медицинские работники как потребители имеют право на объективную, соответствующую и понятную информацию о лекарственных препаратах, зарегистрированных в стране.

В современном мире наличие веб-сайта является едва ли не самым важным элементом прозрачности. Сайт должен обеспечивать доступ ко всей информации, рассмотренной ниже.

Если обращение некоторых документов подлежит ограничению (например на этапе разработки стратегии), то большинство готовых документов (особенно касающихся стратегии и управления) должны быть доступны для персонала органа по регулированию лекарственных средств, фармацевтической промышленности, правительства, парламента и общества в целом. Публикуя свои руководящие документы в интернете, органы по регулированию лекарственных средств с ограниченными ресурсами получают возможность экономии средств. Прозрачность имеет такие преимущества:

• заявителям и органам по регулированию лекарственных средств нет нужды тратить время в попытках прояснить взаимные установки и позиции;
• сотрудникам органов по регулированию лекарственных средств нет нужды тратить время в попытках определить стратегию и действия своей организации;
• в дискуссии понимание каждой из сторон отправных точек другой стороны облегчает общение на всех уровнях;
• благодаря тому, что терминология определена стратегическими документами, для соответствующих понятий стороны пользуются одинаковыми терминами.

Прозрачность также предполагает обоснование решений. Например, в письмах об отклонении заявок следует указывать научные основания для отказа, как и при принятии положительного решения.

Внедрение принципа прозрачности обычно включает публикацию ключевых документов, в том числе:

• нормативно-правовых актов, стратегий, руководств, форм заявок, стандартных операционных процедур, решений и др.;
• требований к данным, предоставляемым для регистрации, стандартных форм оценки и других отчетов;
• обоснований регуляторных решений;
• регламентов для жалоб и апелляций от задействованных сторон;
• регламентов отчетности. Среди прочего, соответствующие отчеты следует публиковать на сайте органа по регулированию лекарственных средств или с помощью иных соответствующих механизмов;
• описания операционной деятельности органа по регулированию лекарственных средств в предопределенных показателях;
• процедур найма персонала, в том числе публичного предложения вакансий и критериев должностного соответствия и компетентности;
• статистические данные, как касающиеся, так и не касающиеся операционной деятельности. Таковые могут включать, например:
• количество рассмотренных заявок различных категорий;
• временные рамки рассмотрения заявок различных типов;
• количество исследованных образцов и количество тех, которые не подтвердили соответствие требованиям по различным (указанным) причинам;
• количество инспекционных проверок, проведенных как на местном, так и на международном уровне, и виды этих проверок (например GMP, GLP, GСP и др.);
• количество зафиксированных побочных реакций и их классификация;
• описание мероприятий по исследованию рационального использования и потребления лекарств.

СПРАВЕДЛИВОСТЬ

Равно надлежащее отношение к разным людям и организациям составляет важный принцип общественных отношений. Это обозначает, что должностные лица не должны действовать в интересах или против интересов одних сторон по сравнению с другими при равных прочих обстоятельствах. Если предлагаемое правительством законодательство провозглашает различное отношение, например, к отечественным компаниям по сравнению с зарубежными, то такие вопросы следует обсуждать и решать с широким участием общественности, и должностным лицам необходимо руководствоваться окончательными законодательными положениями. Но сами должностные лица не должны проводить никаких дополнительных различий между людьми и организациями, с которыми имеют дело.

ЖАЛОБЫ И АПЕЛЛЯЦИИ

Официальные процедуры обжалования должны быть оговорены в законодательстве, а административные процедуры описаны в руководствах национальных органов по регулированию лекарственных средств для заявителей и на сайте при его наличии. Также могут быть предусмотрены и описаны в стратегических руководствах неофициальные механизмы подачи жалоб и апеллирования. Последние часто эффективны, поскольку устраняют необходимость в судебных процессах, дорогостоящих и затратных по времени для всех их участников. Если представляется возможным и полезным, перед подачей официальной апелляции можно провести встречу для прояснения позиций сторон и решения спорных вопросов. В соответствующих случаях и при наличии такой возможности можно прибегнуть к профессиональному арбитражу, что может устранить необходимость в судебных действиях.

ПЕРСОНАЛ

Один из важнейших ресурсов регуляторного органа, главный его капитал — это персонал. Способности сотрудников и их ответственное отношение к выполнению обязанностей являются определяющими факторами дееспособности и эффективности организации.

НАВЫКИ

Кадры должны иметь уровень квалификации и багаж опыта, соответствующие их должностным обязанностям. Решения относительно качества, терапевтической эквивалентности и информации о препарате должны приниматься лицами с достаточным уровнем подготовки и практическим опытом в предметной области. Контроль качества лекарств требует познаний в области фармации и химии. Оценка терапевтической эквивалентности и информации, содержащейся в маркировке препарата, требуют знаний о медицинском применении и безопасности лекарственных средств. Специалисты по оценке терапевтической эквивалентности и информации, содержащейся в маркировке препарата, должны иметь квалификацию, как минимум, в фармации, клинической фармакологии, медицине или одной из смежных дисциплин, а также иметь практический опыт хотя бы в одной из этих дисциплин. Кроме того, желательно, чтобы специалисты по оценке терапевтической эквивалентности имели практический опыт работы с биологическими препаратами.

Сотрудник любого уровня, польстившийся на получение благ из сторонних источников, пятнает репутацию всего регуляторного органа и каждого из своих коллег.

Наряду с возможностями привлечения внешней экспертизы, штатные сотрудники органов по регулированию лекарственных средств должны быть способны к пониманию и внедрению рекомендаций экспертно-консультативного совета, реагировать на информацию о различных аспектах безопасности, эффективности и качества, поступившую от ВОЗ или других национальных органов, а также проявлять собственные инициативы и предпринимать соответствующие меры в условиях кризиса.

Некоторые подразделения органов по регулированию лекарственных средств должны быть снабжены достаточными ресурсами, в том числе и кадровыми, для исследования возможных брешей в законодательстве и, при необходимости, возбуждения судебных исков в сотрудничестве с правоохранительными органами. Некоторые национальные органы по регулированию лекарственных средств нанимают для этой роли бывших сотрудников полиции. Здесь необходимо знание местных особенностей судебных процедур и уголовного преследования. Не обязательно нанимать штатного юриста, но необходимо обеспечить доступ к квалифицированной юридической консультации в пределах функций этого органа.

Любому учреждению необходимы услуги квалифицированных администраторов. Штат ученых и медицинских экспертов должен быть дополнен достаточным количеством управленческого персонала, в том числе специалистов в области компьютерных технологий (или доступом к ним). Национальный орган по регулированию лекарственных средств особенно нуждается в сотрудниках, имеющих опыт работы со значительными объемами документации и ежедневной корреспонденции, которые может понадобиться отыскать по краткому указанию.

ЧИСЛЕННОСТЬ ПЕРСОНАЛА

Количество персонала, вовлеченного в процесс выдачи разрешений на маркетинг, должно определяться возлагаемыми обязанностями и рабочей нагрузкой. Основными критериями для определения оптимального количества персонала являются:

• то, в какой степени национальный орган по регулированию лекарственных средств собирается полагаться на решения, а также отчеты, подготовленные хорошо функционирующими органами других стран;
• то, имеется ли в стране собственная фармацевтическая промышленность, а следовательно, есть ли препараты местного производства, для которых отсутствуют результаты соответствующей зарубежной оценки;
• количество подаваемых на рассмотрение заявок.

К тому же при отсутствии действующего перечня зарегистрированных в стране лекарственных препаратов, именуемого также реестром, соответствующие дополнительные ресурсы будут необходимы для проведения первичной инвентаризации.

КОДЕКСЫ ПОВЕДЕНИЯ ДЛЯ ДОЛЖНОСТНЫХ ЛИЦ

Правительства некоторых стран имеют общие кодексы поведения для государственных служащих, в то время как другие страны располагают специальными кодексами для отдельных учреждений. ВОЗ опубликовала собственный Образец кодекса поведения (WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Example of a code of conduct (Appendix 1 to Annex 6 of WHO TRS 937). Geneva: WHO; 2006), а Обсерватория по Этическим кодексам и Кодексам поведения стран — членов Организации экономического сотрудничества и развития (Organisation for Economic Co-operation and Development — OECD) приводит перечень соответствующих свежих национальных публикаций (www.oecd.org; ключевое словосочетание для поисковика: «Code of Conduct»).

ОБУЧЕНИЕ И НЕПРЕРЫВНОЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ

Знания и научные сведения подлежат постоянному обновлению, дабы идти в ногу с исследованием и разработкой лекарственных средств, в том числе созданием новых лекарственных форм, а также новых методов контроля и использования хорошо изученных лекарственных препаратов. Поэтому для вовлеченных сотрудников совершенно необходимо регулярно проводить надлежащую подготовку и приобретать практический опыт, к чему следует всячески их поощрять. Помощь в поиске мест для такого обучения может предоставлять ВОЗ.

Персонал другого профиля (например специалисты по компьютерным операциям или делопроизводству) также должен быть заинтересован в постоянном обучении.

ПУБЛИЧНОЕ ПРЕДЛОЖЕНИЕ ВАКАНСИЙ

С целью найма самых лучших сотрудников и соблюдения прозрачности, следует широко публиковать, а также размещать на сайте национального органа по регулированию лекарственных средств объявления о наборе сотрудников с описанием должностных обязанностей и критериев для кандидатов. Должностные процедуры также подлежат опубликованию.

ДОСТУП К ИСТОЧНИКАМ ИНФОРМАЦИИ

Специалисты, осуществляющие предрегистрационную оценку, и другие сотрудники национального органа по регулированию лекарственных средств должны располагать доступом к надежным источникам информации, в том числе снабженным системами поиска литературы и доступом к базам данных (некоторые примеры таких информационных источников приведены в таблице). Также национальный орган по регулированию лекарственных средств должен вести соответствующую библиотеку круглосуточных отзывов.

РЕГУЛЯТОРНАЯ КУЛЬТУРА

Национальный орган по регулированию лекарственных средств должен культивировать среди членов своего коллектива такие качества, как способность к независимому мышлению, беспристрастность и гордость за свой труд. Каждый штатный сотрудник организации должен гореть стремлением к тому, чтобы эффективные, безопасные и высококачественные лекарства были в достаточном количестве доступны для населения и использовались им рационально. Должно быть предельно ясно, что сотрудник любого уровня, польстившийся на получение благ из сторонних источников, пятнает репутацию всей организации и каждого из своих коллег.

Источник: apteka.ua