Всасывание при пероральном введении

Наиболее распространённый и доступный путь введения ЛС — через рот (пероральный).

Механизмы всасывания

При энтеральном введении всасывание реализуется посредством пассивной диффузии, активного транспорта, фильтрации через поры и пиноцитоза. При всасывании ЛС обычно преобладает один из перечисленных механизмов в зависимости от пути введения и физико-химических свойств ЛС. Так, в ротовой полости, желудке, толстой и прямой кишках, а также с поверхности кожи всасывание происходит в основном путём пассивной диффузии и в меньшей степени — фильтрации.

• Пассивная диффузия — наиболее распространённый механизм всасывания ЛС. Он не требует затрат энергии, количество всосавшегося вещества прямо пропорционально градиенту концентрации и коэффициенту распределения в средах липиды-вода. Жирорастворимые ЛС всасываются быстрее водорастворимых, между двумя ЛС сходного химического состава отсутствует конкуренция за всасывание. При всасывании ЛС сначала проникает в жидкость на поверхности клеточной мембраны, затем растворяется в её липидном слое и, наконец, проникает в водную фазу на внутренней стороне мембраны. Всасывание ЛС зависит от его физико-химических свойств, особенно степени ионизации в просвете ЖКТ. Диффузии подвергаются электролиты, находящиеся в недиссоциированном состоянии. Растворимость и степень ионизации ЛС определяются рН содержимого желудка и кишечника. При снижении рН лучше всасываются слабые кислоты (в кислой среде они находятся в менее ионизированном состоянии), а повышение рН облегчает всасывание слабых оснований и задерживает всасывание слабых кислот. Теоретически кислоты лучше всасываются в желудке (при низком значении рН желудочного содержимого они находятся в менее ионизированном состоянии), чем в кишечнике, однако короткий срок их пребывания в желудке и ограниченная по сравнению с кишечником площадь абсорбирующей поверхности практически устраняют значение фактора рН. Необходимо подчеркнуть, что ЛС путём пассивной диффузии хорошо всасываются не только в тонкой, но и толстой, и прямой кишках, что служит основой для разработки многих ЛС с замедленным выделением действующего вещества, а также введения ЛС ректальным путём.

• Активный транспорт подразумевает энергетические затраты для перемещения ЛС через клеточную мембрану, часто против градиента концентрации. Этот механизм высокоспецифичен и характерен для всасывания природных веществ (например, аминокислот, Сахаров и некоторых витаминов), а также имеющих с ними структурное сходство ЛС (например, метилдопы). Степень всасывания ЛС зависит от дозы препараты, так как возможен феномен насыщения белков-переносчиков.

• Фильтрация через поры. Ранее считали, что этим путём могут всасываться лишь ЛС с молекулярной массой менее 100 Да, однако последние исследования свидетельствуют о его большем значении.

• Пиноцитоз — всасывание, заключающееся в поглощении частиц вещества клеточной мембраной. Этот механизм не имеет большого значения во всасывании ЛС.

Факторы, влияющие на всасывание

Всасывание ЛС зависит от физико-химических свойств ЛС и лекарственной формы, состояния ЖКТ пациента, взаимодействия ЛС с содержимым желудка и кишечника, параметров фармакокинетики ЛС.

• Физико-химические свойства ЛС и лекарственной формы:

- длительность расщепления таблетки или капсулы;

- время растворения в содержимом желудка и кишечника;

- присутствие эксципиентов (высушивающих веществ) в таблетке или капсуле;

- стабильность в ЖКТ;

- физико-химические свойства ЛС (жирорастворимость, гидрофильность, рКа).

• Состояние ЖКТ пациента:

- рН содержимого ЖКТ;

- скорость опорожнения желудка;

- время прохождения ЛС по тонкой кишке;

- наличие заболеваний ЖКТ;

- интенсивность кровоснабжения ЖКТ;

- активность ферментов.

• Взаимодействие ЛС с содержимым желудка и кишечника:

- взаимодействие с другими ЛС;

- взаимодействие с пищей.

• Фармакокинетические характеристики препарата:

- метаболизм в стенке кишечника;

- метаболизм под действием кишечной микрофлоры.

Форма выпуска ЛС может определять его растворимость и дальнейшее всасывание. Присутствие эксципиентов (высушивающих веществ), ранее считавшихся инертными, также может изменить всасывание препарата. Например, бентонит — компонент некоторых гранулированных форм парааминосалициловой кислоты — может адсорбировать рифампицин и ухудшать его всасывание при комбинированном применении.

Скорость опорожнения желудка определяет скорость попадания ЛС в тонкую кишку, где всасывается большинство ЛС. Обычно ЛС, замедляющие опорожнение желудка, способствуют снижению скорости всасывания большинства ЛС. Однако всасывание некоторых ЛС, например плохо растворимых или неравномерно всасывающихся, может увеличиться при замедлении опорожнения желудка или перистальтики тонкой кишки.

Ухудшение всасывания некоторых ЛС может быть результатом синдрома недостаточности всасывания (мальабсорбции), обусловленным нарушением всасывания через слизистую оболочку тонкой кишки одного или нескольких питательных веществ с последующим нарушением обменных процессов. Выделяют первичный (наследственно обусловленный) и вторичный (приобретённый) синдромы мальабсорбции.

На всасывание ЛС могут влиять другие ЛС, а также пищевые продукты.

Влияние лекарственных средств на всасывание пищевых веществ (нутриентов)

Многие ЛС могут ухудшать всасывание нутриентов (белков, жиров, углеводов, витаминов, микроэлементов и др.), приводят при длительном применении к их дефициту.

Некоторые ЛС (например, бигуаниды, акарбоза) уменьшают всасывание углеводов. Бигуаниды также усиливают утилизацию глюкозы в периферических тканях, угнетают глюконеогенез в печени и снижают повышенное содержание инсулина у больных сахарным диабетом II типа и страдающих ожирением. Акарбоза угнетает а-глюкозидазы кишечника и снижает ферментативное разложение диолиго- и полисахаридов до моносахаридов, тем самым уменьшая всасывание глюкозы из кишечника и послеобеденную гипергликемию. Акарбоза снижает абсорбцию большинства углеводов, например крахмала, мальтозы, сахарозы, при этом сам препарат не всасывается.

Существуют ЛС, уменьшающее всасывание жиров, например орлистат — специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз. Он образует ковалентную связь с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов (ТГ). Нерасщеплённые ТГ не всасываются.

Пероральные системы доставки лекарственных средств с контролируемой скоростью высвобождения

Некоторые ЛС с коротким Т1/2 (например, прокаинамид) для поддержания устойчивой концентрации в крови необходимо принимать через короткие интервалы времени. При пероральном приёме других ЛС (например, индометацина, карбамазепина) активное вещество быстро высвобождается в ЖКТ и, следовательно, быстро достигается его высокая концентрация в плазме, что может вызвать нежелательные лекарственные реакции. Основное решение этих проблем — разработка лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества.

• Действие некоторых из имеющихся систем контролируемого высвобождения ЛС зависит от осмоса.

- Основой системы служит полупроницаемая мембрана, окружающая осмотически активную сердцевину ЛС. В каждой капсуле с применением лазерных технологий просверлено по одному отверстию. После попадания капсулы в ЖКТ вода из тонкой кишки через полупроницаемую мембрану поступает в ядро капсулы, растворяя ЛС на его поверхности. Таким образом, внутри устройства создаётся стабильное осмотическое давление, выталкивающее через отверстие раствор ЛС наружу. Скорость доставки ЛС главным образом регулируется размером отверстия. Скорость высвобождения остаётся постоянной до полного растворения содержимого капсулы, а затем, по мере уменьшения концентрации ЛС в ядре, она постепенно будет снижаться. Впервые эту систему начали широко использовать в пролонгированных лекарственных формах индометацина, затем — β-адреноблокаторов.

• Разработаны различные системы контролируемого высвобождения ЛС. Их назначение следующее:

- поступление в организм оптимального количества ЛС;

- обеспечение хорошего контроля приемлемой для пациента лекарственной терапии.

• Разработаны системы контролируемого высвобождения гормональных контрацептивов (подкожные имплантаты), из которых необходимое количество гормона высвобождается с относительно постоянной скоростью в течение нескольких лет.