Требования к проведению клинических исследований лекарственных средств

История клинических исследований лекарственных средств в их современном понимании начинается во второй половине XX века. Начало этого этапа было связано, с одной стороны, с бурным развитием фарминдустрии, широким и быстрым внедрением разработок в клиническую практику, с другой — с ростом числа рисков в медицине, обусловленных современными биотехнологиями, а также увеличением властного ресурса медицины в целом.

Первый печальный опыт применения новых лекарственных форм был связан с введением в клиническую практику в 1937 году компанией M.E. Massengill жидкой формы сульфаниламида для детей. Поскольку сульфаниламиды плохо растворимы в обычных растворителях (вода, этиловый спирт), то было решено с этой целью использовать этиленгликоль, в котором сульфаниламид хорошо растворяется.

Клинических исследований не проводилось. Токсичность на животных не изучалась. Сульфаниламид за несколько лет применения у пациентов уже хорошо себя зарекомендовал. Поэтому ограничились изучением органолептических свойств новой микстуры (сульфаниламид + этиленгликоль + вода + вкусовые добавки).

В октябре 1937 года после вывода нового лекарства на рынок США в соответствующую службу контроля поступило сообщение о смерти 8 детей и 1 взрослого пациента после приема новой микстуры. Фармацевтическая компания и власти в кратчайшие сроки изъяли препарат из продажи и известили население об опасности применения этой микстуры. Однако новая микстура унесла жизни 107 человек, в основном детей.

В 1938 году как ответ на серию смертей от лекарств, в США был принят Акт о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах, который требовал, чтобы новые лекарства были очищенными и безопасными.

Самая страшная из известных человечеству трагедий в истории современной лекарственной терапии разыгралась в 1959–1961 годы, и она была связана с распространением талидомида.

Талидомид впервые появился на полках аптек многих стран мира в 1957 году. Препарат был отрекомендован своими создателями как великолепное средство для устранения беспокойства, бессонницы и утренней тошноты, столь часто докучающим женщинам во время беременности. По всей видимости, препарат действительно имел обещанный производителем эффект, поскольку талидомид очень скоро стал одним из популярных лекарственных средств среди беременных женщин во многих странах Европы, в Канаде, Австралии и Японии.

В 1961 году врачами Германии, Великобритании и Австралии было отмечено значительное увеличение количества детей, появляющихся на свет с тяжелыми врожденными уродствами верхних и нижних конечностей. Комплекс аномалий у таких детей чаще всего состоял из двусторонних грубых деформаций костей предплечья и кисти с формированием «ластоподобных» верхних конечностей. Аналогичные пороки развития костей встречались и на нижних конечностях. Ученые многих стран взялись за изучение возможных причин столь заметного прироста количества детей с тяжелой врожденной патологией. Результатов исследований долго ждать не пришлось. Очень скоро был обнаружен фактор, объединявший разношерстную группу несчастных матерей, дети которых родились с грубыми дефектами. Оказалось, что в первой половине беременности все эти женщины принимали не что иное, как талидомид.

Первые же эксперименты на лабораторных животных показали, что талидомид является сильнейшим тератогеном.

Как ответ на талидомиловую трагедию, в 1962 году в США принимается поправка Кефаувера-Харриса к Закону о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах. Смысл поправок заключался в установлении правил предоставления информации о побочных реакциях и клиническом тестировании новых лекарств.

В шестидесятые годы ХХ века вслед за США и многие другие страны мира принимают практику обязательного лицензирования лекарственных средств и иных мер контроля перед их выпуском на рынок.

Во второй половине XX века также начинают внедряться этические нормы и правила в практику клинических исследований.

В 1964 году Всемирная медицинская ассоциация приняла Хельсинкскую декларацию. Данная декларация является документом, которым призваны руководствоваться врачи и другие специалисты при проведении научных исследований с участием человека в качестве объекта.

Медицинские научные исследования с привлечением людей в качестве объектов должны, как гласит п. 11 Декларации, отвечать общепринятым принципам проведения научных исследований, базироваться на глубоком знании современной медицинской литературы и на информации из других источников, учитывать результаты всесторонних лабораторных исследований и, при необходимости, исследований на животных.

Декларация провозглашает в качестве принципа деятельности комитета по этике его независимость от исследователей, спонсоров, иного влияния извне в какой-либо форме.

Многие страны на основе положений Хельсинкской декларации стали в ближайшие годы создавать свои нормативно закрепленные правила клинических исследований.

Клинические исследования имеют первостепенное значение для выведения на рынок нового эффективного и безопасного лекарственного средства, а также для получения разрешения регуляторных органов на новые показания к применению уже зарегистрированного лекарства. Новые лекарственные препараты и новые показания не будут одобрены, если не проведены научные исследования, соответствующие выработанным правилам GCP (качественной клинической практики).

Основные требования к проведению клинических исследований установлены статьями 38 – 44 Закона «Об обращении лекарственных средств». Следует также отметить, что по сравнению с действовавшим до 1 сентября 2010 года Законом «О лекарственных средствах» нормативная база нового Закона «Об обращении лекарственных средств» в отношении регулирования клинических исследований существенно переработана и расширена.

Статья 4 Закона «Об обращении лекарственных средств» определяет клиническое исследование лекарственного препарата как изучение диагностических, лечебных, профилактических, фармакологических свойств лекарственного препарата в процессе его применения у человека, животного, в том числе процессов всасывания, распределения, изменения и выведения, путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного препарата, данных о нежелательных реакциях организма человека, животного на применение лекарственного препарата и об эффекте его взаимодействия с другими лекарственными препаратами и (или) пищевыми продуктами, кормами.

При этом Закон в отличие от обычного клинического исследования, проводимого разработчиком лекарственного препарата в целях его государственной регистрации выделяет:

многоцентровое клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения - клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения, проводимое разработчиком лекарственного препарата в двух и более медицинских организациях по единому протоколу клинического исследования лекарственного препарата;

международное многоцентровое клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения - клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения, проводимое разработчиком лекарственного препарата в различных странах по единому протоколу клинического исследования лекарственного препарата.

Кроме того, Законом определяется пострегистрационное клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения - клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения, проводимое производителем лекарственного препарата, гражданский оборот которого осуществляется после государственной регистрации, в целях дополнительного сбора данных о его безопасности и эффективности, расширения показаний к применению данного лекарственного препарата, а также выявления нежелательных реакций пациентов на его действие.

Закон также устанавливает упрощенные виды клинического исследования для воспроизведенных лекарственных препаратов, так называемых дженериков. В отношении указанных препаратов проводятся:

исследование биоэквивалентности лекарственного препарата - вид клинического исследования лекарственного препарата, проведение которого осуществляется для определения скорости всасывания и выведения фармацевтической субстанции, количества фармацевтической субстанции, достигающего системного кровотока, и результаты которого позволяют сделать вывод о биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата в определенных лекарственной форме и дозировке соответствующему оригинальному лекарственному препарату;

исследование терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов - вид клинического исследования лекарственных препаратов, проведение которого осуществляется для выявления одинаковых свойств лекарственных препаратов определенной лекарственной формы, а также наличия одинаковых показателей безопасности и эффективности лекарственных препаратов, одинаковых клинических эффектов при их применении.

Клинические исследования лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе международные многоцентровые, многоцентровые, пострегистрационные, проводятся для государственной регистрации лекарственных препаратов и иного предназначения в одной или нескольких медицинских организациях в соответствии с правилами клинической практики, утвержденными уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, соответственно в следующих целях:

1) установление безопасности лекарственных препаратов для здоровых добровольцев и (или) переносимости их здоровыми добровольцами, за исключением таких исследований лекарственных препаратов, произведенных за пределами Российской Федерации;

2) подбор оптимальных дозировок лекарственного препарата и курса лечения для пациентов с определенным заболеванием, оптимальных доз и схем вакцинации иммунобиологическими лекарственными препаратами здоровых добровольцев;

3) установление безопасности лекарственного препарата и его эффективности для пациентов с определенным заболеванием, профилактической эффективности иммунобиологических лекарственных препаратов для здоровых добровольцев;

4) изучение возможности расширения показаний для медицинского применения и выявления ранее неизвестных побочных действий зарегистрированных лекарственных препаратов.

«Правила клинической практики в Российской Федерации» утверждены Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 19.06.2003 N 266. При использовании данных Правил следует понимать, что Правила утверждены Минздравом около 8-ми лет назад и во многом не соответствуют новым требованиям нового Закона «Об обращении лекарственных средств». В соответствии с этим обстоятельством данные Правила должны применяться исключительно в части, не противоречащей нормам статей 38 – 44, 20 – 22 Закона «Об обращении лекарственных средств».

В отношении воспроизведенных лекарственных препаратов для медицинского применения проводятся исследования биоэквивалентности и (или) терапевтической эквивалентности в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

Под воспроизведенным лекарственным средством (дженериком) Закон об обращении лекарственных средств» понимает лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства.

Методические указания «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств» утверждены Минздравсоцразвития РФ 10 августа 2004 года.

Организацию проведения клинических исследований лекарственного препарата для медицинского применения вправе осуществлять:

1) разработчик лекарственного препарата или уполномоченное им лицо;

2) образовательные учреждения высшего профессионального образования и (или) образовательные учреждения дополнительного профессионального образования;

3) научно-исследовательские организации.

К организации проведения клинических исследований разработчиком лекарственного препарата могут привлекаться юридические лица любой организационно-правовой формы при условии обеспечения соответствия этих исследований требованиям Закона «Об обращении лекарственных средств».

Клинические исследования лекарственных препаратов для медицинского применения проводятся в медицинских организациях, аккредитованных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти в порядке, установленном Правительством Российской Федерации.

Правила аккредитации медицинских организаций на право проведения клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения утверждены Постановлением Правительства РФ от 3 сентября 2010 г. N 683.

Перечень медицинских организаций, имеющих право проводить клинические исследования лекарственных препаратов для медицинского применения, и реестр выданных разрешений на проведение клинических исследований лекарственных препаратов опубликовываются и размещаются уполномоченным федеральным органом исполнительной власти в установленном им порядке на своем официальном сайте в сети "Интернет".

Порядок получения разрешения на проведение клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения установлен статьями 20 - 22 Закона «Об обращении лекарственных средств».

Порядок выдачи разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения утвержден Приказом Минздравсоцразвития РФ от 26 августа 2010 г. N 748н.

Порядок получения разрешения на проведение международного многоцентрового клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения или пострегистрационного клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения установлен статьей 39 Закона «Об обращении лекарственных средств».

Порядок организации и проведения этической экспертизы возможности проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения и формы заключения совета по этике утвержден Приказом Минздравсоцразвития РФ от 26 августа 2010 г. N 753н.

Проведение клинического исследования. Руководитель медицинской организации, которая проводит клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения, назначает исследователя, ответственного за проведение такого исследования и имеющего лечебную специальность, соответствующую проводимому клиническому исследованию лекарственного препарата, со стажем работы по программам клинических исследований лекарственных препаратов не менее чем пять лет и по его предложению назначает соисследователей из числа врачей этой медицинской организации.

Исследователь осуществляет выбор пациентов, которые по медицинским показаниям могут быть привлечены к участию в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения.

Исследователь и соисследователи должны быть ознакомлены с результатами доклинического исследования лекарственного средства, содержащимися в брошюре исследователя, проектом протокола клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, разработанным разработчиком лекарственного препарата или иным юридическим лицом, привлекаемым к организации проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, и другими материалами такого исследования.

При проведении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения допускается забор у пациентов биологических материалов (образцы биологических жидкостей, тканей, секретов и продуктов жизнедеятельности человека, физиологических и патологических выделений, мазков, соскобов, смывов, микроорганизмов, биопсийный материал) для их изучения на территории Российской Федерации и (или) за пределами территории Российской Федерации.

Правила ввоза на территорию Российской Федерации и вывоза за пределы территории Российской Федерации биологических материалов, полученных при проведении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, установлен Постановлением Правительства РФ от 3 сентября 2010 г. N 673.

Клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения проводится в соответствии с договором о проведении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, заключаемым между организацией, получившей разрешение уполномоченного федерального органа исполнительной власти на организацию проведения такого исследования, и медицинской организацией, осуществляющей проведение такого исследования.

Договор о проведении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения должен содержать:

1) условия и сроки проведения данного исследования;

2) определение общей стоимости программы данного исследования с указанием суммы, предназначающейся для выплат исследователям, соисследователям;

3) определение формы представления результатов данного исследования в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти.

Финансовое обеспечение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения может осуществляться за счет:

1) средств федерального бюджета;

2) средств организаций, получивших разрешение на организацию проведения данного исследования, в соответствии с условиями договора о его проведении;

3) иных не запрещенных законодательством Российской Федерации источников.

Участие пациентов в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения является добровольным. Пациент или его законный представитель должен быть информирован в письменной форме:

1) о лекарственном препарате для медицинского применения и сущности клинического исследования этого лекарственного препарата;

2) о безопасности лекарственного препарата для медицинского применения, его ожидаемой эффективности и степени риска для пациента;

3) об условиях участия пациента в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения;

4) о цели или целях и продолжительности клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения;

5) о действиях пациента в случае непредвиденных эффектов влияния лекарственного препарата для медицинского применения на состояние его здоровья;

6) об условиях обязательного страхования жизни, здоровья пациента;

7) о гарантиях конфиденциальности участия пациента в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения.

Добровольное согласие пациента на участие в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения подтверждается его подписью или подписью его законного представителя на информационном листке пациента.

Пациент или его законный представитель имеет право отказаться от участия в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения на любой стадии проведения такого исследования.

Проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения с участием в качестве пациентов детей допускается только с согласия в письменной форме их родителей, усыновителей. Дети могут рассматриваться в качестве потенциальных пациентов такого исследования, только если его проведение необходимо для укрепления здоровья детей или профилактики инфекционных заболеваний в детском возрасте либо если целью такого исследования является получение данных о наилучшей дозировке лекарственного препарата для лечения детей. В этих случаях такому исследованию должно предшествовать клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения на совершеннолетних гражданах.

Запрещается проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения с участием в качестве пациентов:

1) детей-сирот и детей, оставшихся без попечения родителей;

2) женщин в период беременности, женщин в период грудного вскармливания, за исключением случаев, если проводится клиническое исследование лекарственного препарата, предназначенного для указанных женщин, при условии необходимости получения информации только во время проведения соответствующих клинических исследований и принятия всех необходимых мер по исключению риска нанесения вреда женщине в период беременности, женщине в период грудного вскармливания, плоду или ребенку;

3) военнослужащих, за исключением случаев проведения клинического исследования лекарственного препарата, специально разработанного для применения в условиях военных действий, чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов. Клиническое исследование такого лекарственного препарата может проводиться с участием в качестве пациентов военнослужащих, за исключением военнослужащих, проходящих военную службу по призыву, с соблюдением требований, установленных настоящим Федеральным законом в отношении гражданских лиц;

4) сотрудников правоохранительных органов;

5) лиц, отбывающих наказание в местах лишения свободы, а также лиц, находящихся под стражей в следственных изоляторах.

Допускается проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, предназначенного для лечения психических заболеваний, с участием в качестве пациентов лиц с психическими заболеваниями, признанных недееспособными в порядке, установленном законодательством Российской Федерации. Клиническое исследование лекарственного препарата в этом случае проводится при наличии согласия в письменной форме законных представителей указанных лиц.

Организация, получившая разрешение на организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, обязана в качестве страхователя страховать риск причинения вреда жизни, здоровью пациента в результате проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения за свой счет путем заключения договора обязательного страхования.

Объектом обязательного страхования является имущественный интерес пациента, связанный с причинением вреда его жизни или здоровью в результате проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения.

Страховым случаем по договору обязательного страхования является смерть пациента или ухудшение его здоровья, в том числе влекущее за собой установление инвалидности, при наличии причинно-следственной связи между наступлением этого события и участием пациента в клиническом исследовании лекарственного препарата.

Требования о возмещении вреда, причиненного жизни или здоровью пациента, предъявляются в течение сроков исковой давности, установленных гражданским законодательством.

Порядок страхования пациентов при проведении клинических исследований и правила возмещения вреда жизни или здоровью пациентов, участвующих в клинических исследованиях определяется нормами статьи 44 Закона «Об обращении лекарственных средств», общими нормами гражданского законодательства, а также утвержденными Постановлением Правительства РФ от 13 сентября 2010 г. N 714 Типовыми правилами обязательного страхования жизни и здоровья пациента, участвующего в клинических исследованиях лекарственного препарата.

Клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения может быть приостановлено или прекращено, если в процессе его проведения обнаружена опасность для жизни, здоровья пациентов. В случае возникновения опасности для жизни, здоровья пациента, участвующего в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения, исследователи обязаны проинформировать об этом руководителя медицинской организации и организацию, получившую разрешение уполномоченного федерального органа исполнительной власти на организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата. Решение о приостановлении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения принимают руководитель медицинской организации и (или) организация, получившая разрешение уполномоченного федерального органа исполнительной власти на организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, решение о прекращении такого исследования принимает уполномоченный федеральный орган исполнительной власти на основании сообщения в письменной форме руководителя медицинской организации или организация, получившая разрешение уполномоченного федерального органа исполнительной власти на организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения.

Отчет о результатах клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения составляется организацией, имеющей право на организацию клинических исследований в соответствии с частью 3 статьи 38 Закона «Об обращении лекарственных средств», на основании заключений медицинских организаций, проводивших это исследование, и представляется в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти, выдавший разрешение на проведение этого исследования, в срок, не превышающий трех месяцев со дня его завершения, приостановления или прекращения, в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

Нарушение правил клинической практики, а также фальсификация результатов клинических исследований лекарственных средств влекут ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации. Специальной ответственности за нарушения правил клинической практики и фальсификацию результатов клинических исследований действующим законодательством не предусмотрено. В случае, если нарушения правил клинической практики или фальсификация результатов клинических исследований привели к последствиям, создающим опасность для жизни и здоровья людей, возможно привлечение виновных лиц к уголовной ответственности по статьям 237 «Сокрытие информации об обстоятельствах, создающих опасность для жизни или здоровья людей» и 293 «Халатность» Уголовного кодекса РФ.

Особенности проведения клинических исследований лекарственного препарата для ветеринарного применения установлены статьей 12 Закона «Об обращении лекарственных средств».

Автор: Милушин М.И., директор юридической компании "Юнико-94", к.ю.н.

Источник: unico94.ru