Статины с позиции доказательной медицины

Впервые появившиеся в клинической практике в 80-х годах прошлого века ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы, более известные под названием «статины», – выдающееся достижение фармакотерапии атеросклероза в конце XX столетия. Как отметил W.C. Roberts: «Статины для атеросклероза – то же, чем был пенициллин для инфекционных болезней». В 1976 году японские ученые A. Endo и M. Kuroda [11] опубликовали результаты исследований одного из продуктов жизнедеятельности плесневого грибка Penicillium citrinum мевастатина, способного снижать уровень общего холестерина (ХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови животных и человека. В основе этого эффекта была выявлена способность мевастатина ингибировать активность ключевого фермента синтеза ХС в печени – 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). В это же время из продуктов жизнедеятельности грибка Penicillium brevicompactum был выделен близкий по структуре антибиотик – компактин, обладавший свойствами конкурентного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Мевастатины в дальнейшем не нашли клинического применения, но стали прототипом известных в настоящее время ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. 
Сегодня антиатеросклеротическая терапия статинами рассматривается как долговременная стратегия первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и тяжелых ишемических исходов (внезапной коронарной смерти, инфаркта миокарда, инсульта) [28]. Лекарственные препараты данного класса эффективно влияют на снижение смертности от опасных сердечно-сосудистых осложнений, отлично переносятся больными и высоко безопасны. Недаром в последние года именно статины являются лидерами на мировом рынке лекарственных препаратов. 
В настоящее время изучены восемь статинов: ловастатин, правастатин, флувастатин, симвастатин, церивастатин (отозванный с фармацевтического рынка), аторвастатин, розувастатин и питавастатин (клинические испытания его продолжаются). Статины имеют разную гиполипидемическую активность – от умеренно выраженой (флувастатин, правастатин) до очень высокой (аторвастатин, розувастатин) (табл.). 
Достаточно интересны и поучительны детали крупнейших исследований статинов. Цель Скандинавского исследования (4S или The Scandinavian Simvastatin Survival Study, 1994) состояла в снижении общей и сердечно-сосудистой смертности у пациентов, перенесших инфаркт миокарда и/или страдающих стенокардией напряжения с гиперхолестеринемией (5,5-8,0 ммоль/л или 215-310 мг/дл) [23]. В исследовании рандомизировано 4 444 больных на группы симвастатина и плацебо, средняя продолжительность наблюдения составила 5,4 года, дозу симвастатина титровали в течение шести месяцев до 40 мг. За время исследования предполагалось достичь целевого уровня сывороточного холестерина до 3,0-5,2 ммоль/л. 
В результате уровни общего ХС, ХС ЛПНП и триглицеридов в основной группе снизились на 25, 35 и 10% соответственно, ХС ЛПВП – увеличился на 8%. В контрольной группе перечисленные показатели возросли на 1,1 и 7% соответственно. За период наблюдения умерли 256 (12%) больных в контрольной группе и 182 (8%) – в основной. Снижение риска смерти при лечении симвастатином составило 30% (р=0,0003). Смертность от несердечных причин, как и цереброваскулярная, в основной и контрольной группах были одинаковыми. Риск развития основных коронарных событий (внезапная коронарная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, остановка сердца с последующей успешной реанимацией) при лечении симвастатином был равен 34% (p<0,00001). Симвастатин также снижал частоту потребности в аортокоронарном шунтировании или ангиопластике коронарных артерий на 37% (p < 0,00001). Таким образом, исследование 4S оказалось наиболее эффективным из проводившихся с целью лечения и вторичной профилактики ИБС [1]. 
Другим крупным событием в кардиологии последних лет стали результаты Западно-Шотландского исследования, или The West of Scotland Coronary Primary Prevention Study (WOSCOPS, 1995) [29]. Оно принципиально отличалось от других и было первым крупным исследованием, в котором доказано, что прием статина (правастатина) позволяет предупредить риск развития ИБС у практически здоровых лиц, имеющих такой фактор риска, как умеренная гиперхолестеринемия. В исследовании было рандомизировано 6 595 человек, у которых уровень ХС ЛПНП находился в пределах 4,5-6,0 ммоль/л (174-232 мг/дл), не имевших серьезных изменений ЭКГ и клинических признаков ИБС. Эти пациенты в течение пяти лет получали правастатин или плацебо. Конечными точками исследования были смертность в результате ИБС, всех сердечно-сосудистых и других причин, общая смертность, нефатальные инфаркты миокарда. Под влиянием правастатина сывороточный уровень ХС уменьшился на 20%, ХС ЛПНП – на 26%, триглицеридов – на 12%, уровень ХС ЛПВП возрос на 5%. Через пять лет выявлено достоверное снижение риска коронарной смерти и нефатального ИМ у пациентов основной группы (на 31%, p < 0,0001), смертности от всех сердечно-сосудистых причин (на 32%) и от всех причин (на 22%). Уже через год началось расхождение кумулятивных кривых для двух групп пациентов, указывающее на меньшее число коронарных смертей в основной группе (p < 0,001). Если сравнить результаты 4S и Западно-Шотландского исследований, то выясняется, что для предотвращения одного случая смерти за пять лет по Западно-Шотландскому протоколу требуется пролечить в 3 раза больше пациентов, чем по протоколу исследования 4S. Это объясняется разной степенью риска у включенных в него пациентов: в Западно-Шотландское исследование входили практически здоровые пациенты, а в исследование 4S – больные, перенесшие инфаркт миокарда (ИМ), страдающие стенокардией. Естественно, что в последней группе больных риск коронарных событий был намного выше, чем в предыдущей. 
В 1996 году опубликованы результаты вторичной профилактики коронарных событий (внезапная коронарная смерть, нефатальный ИМ и другие менее строгие жесткие точки) с помощью правастатина у лиц, перенесших ИМ с умеренной гиперхолестеринемией (The Cholesterol and Recurrent Events Trial, или CARE, 1996) [22]. Это рандомизированное двойное слепое проспективное исследование продолжалось пять лет и включало 4 159 больных, перенесших ИМ за 3-20 месяцев до включения в исследование, в возрасте до 75 лет. Главным критерием, отличающим исследование CARE, было влючение пациентов с уровнем ХС до 6,2 ммоль/л (240 мг/дл). В основную группу больных, получавших 40 мг правастатина, вошли 2 078 пациентов, в контрольную, получавших плацебо, – 2 081. Основная конечная точка – смерть от ИБС или нефатальный ИМ – наблюдалась у 13,2% больных контрольной и у 10,2% основной групп (риск у получавших правастатин снизился на 24%, p < 0,003). Смерть от ИБС произошла в 5,7 и 4,6% случаев (разница недостоверна, p = 0,1). Число нефатальных ИМ было явно меньшим у лечившихся правастатином (снижение риска на 23%, р = 0,02), число фатальных и нефатальных ИМ также достоверно ниже в основной группе (снижение риска на 25%, p < 0,006). У пациентов основной группы достоверно ниже была потребность в аортокоронарном шунтировании (АКШ) (снижение риска на 26%, p = 0,005) и баллонной ангиопластике коронарных артерий (снижение риска на 23%, p < 0,03). Результаты лечения правастатином оказались примерно одинаковыми у мужчин и женщин, у лиц старше и моложе 60 лет, у пациентов с артериальной гипертензией и без нее, у страдающих и нестрадающих сахарным диабетом, у курящих и некурящих, с крупно- и мелкоочаговым ИМ, с низкой и нормальной фракцией выброса, с уровнем ХС менее и более 5,4 ммоль/л (210 мг/дл). У пациентов указанных подгрупп уменьшалось и число основных конечных точек. Правастатин показал отличную способность снижать смертность и улучшать течение атеросклеротических заболеваний сердца в двух крупных рандомизированных контролируемых плацебо исследованиях по вторичной профилактике. 
Следует сказать также о результатах еще одного исследования с применением правастатина для вторичной профилактики атеросклероза и его осложнений – PLAC I и PLAC II [21]. В течение пяти лет 559 больных, рандомизированных в две группы, получали правастатин или плацебо. Основная цель исследования – проследить за динамикой атеросклеротического процесса в венечных и периферических артериях. Оказалось, что у больных, получавших правастатин, снижался риск коронарных событий на 55% (р = 0,014), нефатального ИМ – на 67% (р = 0,006). Особенно высока эффективность правастатина была у пациентов пожилого возраста (снижение риска смерти на 79%, нефатального ИМ – на 86%). Эти сведения дополняют данные об эффективности правастатина при вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. 
Цель многоцентрового исследования LIPID (The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) – изучение эффективности правастатина в дозе 40 мг/сут в снижении смертности у лиц в возрасте до 75 лет, перенесших ИМ или нестабильную стенокардию и имевших умеренную гиперхолестеринемию в пределах 4,0-7,0 ммоль/л (155-270 мг/дл) [26]. После рандомизации в исследовании приняли участие 9 014 пациентов со средним уровнем общего ХС 5,6 ммоль/л (218 мг/дл). Длительность наблюдения в исследовании предполагалась в течение пяти лет (до 1998 года), но уже в 1996 году было принято решение прекратить исследование досрочно из-за явного преимущества по основным конечным точкам у пациентов, получавших правастатин. По результатам исследования выявлено снижение риска общей смертности на 23%, коронарной смертности – на 24%, фатальных и нефатальных ИМ – на 29 %, потребности в АКШ – на 24 %. 
Таким образом, во всех исследованиях, в которых изучали правастатин, с участием более 22 тыс. пациентов получены примерно одинаковые результаты по снижению общей и коронарной смертности у больных с нормальной, несколько повышенной и средней гиперхолестеринемией. Можно считать, что правастатин эффективен как для первичной, так и для вторичной профилактики атеросклероза и заболеваний, связанных с ним.
Из крупных исследований, имеющих принципиальное значение, следует сказать о The AFCAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study, 1998) [9]. Оно было посвящено первичной профилактике ИБС у мужчин и женщин 45-73 лет с умеренно увеличенным содержанием ХС крови без клинических проявлений ИБС. Всего под наблюдением находились 6 605 пациентов, рандомизированных в две группы, которым назначали ловастатин (20-40 мг/сут) и плацебо. Период наблюдения составил 5 лет. Под влиянием лечения ловастатином уровень общего ХС снизился на 18,4%, ХС ЛПНП – на 25%, триглицеридов – на 15%, концентрация ХС ЛПВП в крови повысилась на 6%. За время лечения частота первого коронарного события (внезапная коронарная смерть, ИМ, нестабильная стенокардия) в группе вмешательства снизилась на 36% (p<0,001), уменьшилась частота вторичных конечных точек: все фатальные и нефатальные кардиоваскулярные инциденты – на 24%, фатальный и нефатальный ИМ – на 35%, нестабильная стенокардия – на 34%, потребность в АКШ – на 33% (все различия по сравнению с группой плацебо высоко достоверны). Клинические эффекты оказались более выражены у женщин (-54%), чем у мужчин (-34%), были достоверны в подгруппах пожилых (-29%), курящих (-59%), лиц с артериальной гипертензией (-43%) и сахарным диабетом (-43%).
Учитывая то, что в исследовании MARS (1993) ловастатин вызывал регресс коронарного атеросклероза, можно утверждать, что он эффективен для проведения не только вторичной, но и первичной профилактики ИБС у пациентов среднего и пожилого возраста обоих полов, в том числе имеющих такие факторы риска, как курение, артериальную гипертензию, сахарный диабет.
Многие годы считалось, что возникновение инфаркта миокарда связано с прогрессивным ростом атеросклеротической бляшки, которая настолько сужает просвет сосуда, что почти полностью перекрывает кровоток, и гиполипидемическая терапия проводилась в надежде на то, чтобы с помощью снижения содержания липидов добиться регрессии коронароного атеросклероза. Результаты первых крупных исследований статинов с использованием ангиографии, проведенных в начале 90-х годов прошлого века, оказались парадоксальными (исследования MARS, CCAIT, MAAS, PLAC-1). Лечение статинами, по сравнению с контролем, сопровождалось небольшим, но достоверным замедлением прогрессирования стенозов коронарных артерий. Однако небольшое (0,03-0,06 мм) отличие в изменениях диаметра просвета сосудов не могло объяснить значительного (на 24-42%) снижения числа кардиальных событий. Можно сказать, что высокий эффект статинов на клиническое течение и исходы ИБС оказался несоизмерим со скромными результатами по воздействию на морфологические характеристики стенозированных артерий [17, 21, 27].
Кратко остановимся на результатах еще одного важного исследования. В испытание FLARE (Fluvastatin Angioplasty Stenosis Study, 1997) были включены 1 054 пациента, прошедших баллонную ангиопластику коронарных артерий. Больных рандомизировали в две группы – получавших высокую дозу флувастатина (80 мг/сут) и контрольную. Через 6 месяцев процент рестенозов в венечных артериях, подвергшихся баллонированию, в группах статистически не различался (28% в группе флувастатина, 31% – в контрольной). Вместе с тем, обнаружена достоверная разница в частоте всех случаев смерти и нефатального ИМ (1,4% – в группе лечения, 4% – в контрольной; р=0,025). 
Следует отметить, что результаты этих впечатляющих исследований (29 870 пациентов) были опубликованы в 1994-1998 годах. Согласно им при первичной профилактике ИБС смертность от ИБС снизилась на 33%, общая смертность – на 30%; при вторичной профилактике наблюдалось снижение общей смертности на 23-30%, коронарной – на 24-42%. Таким образом, конец XX века был ознаменован крупным успехом в борьбе с тяжелым недугом человечества – атеросклерозом.
Однако без ответа остались такие ключевые вопросы, как оптимальный срок назначения статинов, продолжительность лечения, дозы препаратов, возраст пациентов, необходимость и характер сопутствующей терапии, эффективность статинов у пациентов с исходно низким уровнем ХС, влияние на прогноз раннего применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и, наконец, оптимальный выбор препарата. На эти и многие другие вопросы будут призваны ответить клинические исследования статинов в XXI веке.
Благоприятный клинический эффект статинов у пациентов со стабильным течением ИБС послужил отправной точкой исследований с назначением ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в период обострения заболевания, то есть у больных с ОКС. Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для лечения обострения ИБС до недавнего времени оставалось достаточно спорным. Принципиально важные данные о благоприятном действии статинов в остром периоде ИБС получены в ряде пилотных испытаний, выполненных в 1999-2000 годах, и подтверждены результатами Немецких регистров ОКС (MITRA-I, MITRA-II), Шведского регистра (RIKS-HIA), исследований PERSUIT, PRISM, PRISM-PLUS (спланированных для других задач). Метаанализ указанных трех регистров и шести рандомизированных неспециальных исследований показал, что раннее назначение статинов приводит к снижению риска годичной смерти у пациентов, переживших ОКС, на 44% [2].
MIRACLE (Myocardial Ischemia Reduction with Cholesterol Lowering) стало первым крупным специальным рандомизированным исследованием, поставившим цель изучить клиническую эффективность раннего назначения статинов [25]. В исследование были включены 3 086 пациентов в первые 24-96 часов после возникновения ОКС (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q) с умеренно повышенным уровнем ХС. Все участники исследования были рандомизированы в группы плацебо и аторвастатина в дозе 80 мг/сут в течение 16 недель. Частота развития первичной комбинированной конечной точки (внезапная коронарная смерть, нефатальный ИМ, остановка сердца с реанимацией, документированная повторная симптоматическая ишемия с необходимостью повторной госпитализации) в группе плацебо составляла 17,4%, в группе лечения – 14,8%, снижение риска – на 16% (р = 0,048). Интересно отметить, что только прогрессирование стенокардии достоверно зависело от лечения аторвастатином: частота летальных исходов, не-Q инфарктов, успешных сердечно-легочных реанимаций от применения аторвастатина не зависели. Главный вывод этого исследования заключается в том, что раннее применение статинов (от 0 до 96 часов заболевания) у больных с ОКС не ухудшает течение острого периода, снижает вероятность прогрессирования ИБС, в первую очередь, вероятность прогрессирования стенокардии, требующей госпитализации. Другими словами, в MIRACLE показана безопасность раннего назначения статина, однако его эффективность оказалась недостаточно убедительной.
В испытании PROVE-IT изучали, до какой степени целесообразно снижать ХС ЛПНП, чтобы получить больший эффект [6]. Действие высокой дозы аторвастатина (80 мг/сут) в PROVE-IT сопоставляли с действием правастатина как препарата, вызывающего менее выраженное снижение уровня ХС ЛПНП. Сравниваемые вмешательства начинали в первые 10 дней госпитализации из-за развития ОКС после стабилизации состояния пациентов, практически независимо от уровня ХС ЛПНП. Наблюдение продолжалось два года. Во время лечения в группе правастатина ХС ЛПНП снизился до 2,46 ммоль/л, в группе аторвастатина – до очень низкого уровня (1,6 ммоль/л; p < 0,001). Основной показатель, по которому сравнивали эффективность изучавшихся вмешательств, объединял случаи смерти от любой причины, ИМ, процедуры реваскуляризации миокарда, выполненные в течение 30 дней после рандомизации, и инсульты. Эти события произошли у 26,3% в группе правастатина и 22,4% – в группе аторвастатина, отражая обусловленное аторвастатином уменьшение риска на 16% (р = 0,005). По сумме же таких событий, как смерть, ИМ и срочная реваскуляризация миокарда различие составило 25%. Превосходство высокой дозы аторвастатина над стандартной правастатина проявилось уже через 30 дней и сохранялось на протяжении всего испытания. Это превосходство аторвастатина (и более активного снижения уровней липидов) отмечено во всех подгруппах пациентов: у мужчин и женщин, больных нестабильной стенокардией и ИМ, больных с диабетом и без него. Как и следовало ожидать, наибольшей (34% по первичной конечной точке) разница между двумя режимами терапии статинами была у пациентов с более высоким исходным уровнем ХС ЛПНП (свыше 3,23 ммоль/л). Итак, исследование PROVE-IT показало, что применение аторвастатина в высокой дозе эффективнее, чем малые дозы менее активного правастатина в рассматриваемой клинической ситуации. Надо сказать, что результаты исследования оказались несколько неожиданными, поскольку предполагалось, что благодаря выраженным плейотропным эффектам правастатин в стандартной дозе не уступает аторвастатину по действию на количество осложнений ИБС, несмотря на бoльшую гиполипидемическую активность последнего.
Однако так и не было проведено прямое сравнение стандартной терапии статином, которая обычно начинается через несколько месяцев после ОКС, и раннего назначения того же препарата в ближайшие дни после обострения. Результаты исследования A to Z, проводившегося с 1999 по 2003 год, должны были дать ответ на этот вопрос. Задачей этого проекта было сравнение эффективности двух подходов при ОКС для ответа на два вопроса:
• насколько эффективно и безопасно назначение симвастатина в первые дни после развития ОКС;
• насколько эффективна стратегия максимально агрессивной гиполипидемической терапии после эпизода ОКС.
В Z-фазу международного рандомизированного двойного слепого исследования включали пациентов с любым ОКС и рандомизировали либо в группу приема симвастатина в дозе 40 мг до пяти суток от развития ОКС с увеличением дозы через 30 дней до 80 мг/сут (2 265 пациентов), либо в группу плацебо (2 232 пациента), через 4 месяца заменявшегося на 20 мг симвастатина. Первичная конечная композитная точка – сумма сердечно-сосудистых смертей, нефатальных ИМ, повторных госпитализаций с ОКС и инсультов. Наблюдение длилось от шести месяцев до двух лет. В группе контроля на фоне приема плацебо среднее значение ХС ЛПНП составило 3,16 ммоль/л через месяц и 1,99 ммоль/л через 8 месяцев приема 20 мг симвастатина. В группе активной терапии через месяц медиана уровня ХС ЛПНП была 1,76 ммоль/л, через 8 месяцев – 1,63 ммоль/л на фоне приема 80 мг симвастатина. Первичная конечная точка достигнута у 343 (16,7%) пациентов в группе контроля, в группе вмешательства – у 309 (14,4%), но эти различия оказались недостоверны (р = 0,14). Сердечно-сосудистая смерть наступила у 109 пациентов из группы контроля и у 83 – из группы активной терапии, однако вновь критерий достоверности не был достигнут. Не выявлено и статистических различий между группами по первичной конечной точке до 4-го месяца. В то же время от 4-го месяца до конца исследования появилась достоверность в пользу группы вмешательства по первичной конечной точке, которая сохранялась до конца исследования. Главный вывод проекта заключался в отсутствии достоверного различия по первичной конечной точке, хотя среди пациентов с ОКС при раннем назначении активной терапии симвастатином наблюдалась положительная тенденция уменьшения частоты основных коронарных событий [3]. 
Недавно опубликованы результаты небольшого исследования ESTABLISH (Early Statin Treatment in Patients With Acute Coronary Syndrome), в котором у больных ОКС изучали изменения размеров атеросклеротических бляшек при применении аторвастатина [19]. По предположению исследователей, положительный эффект статинов при агрессивном снижении ХС ЛПНП обусловлен значительным уменьшением объема бляшки коронарных артерий. В испытание были включены 70 пациентов с ОКС, которых подвергали неотложной коронарографии и чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ). После ЧКВ больных рандомизировали в группу снижения липидов (n=35, аторвастатин – 20 мг/сут) и группу контроля (n=35). Внутрисосудистое ультразвуковое исследование с волюметрическим анализом участка, не подвергнутого ЧКВ, проведено у 48 пациентов (у 24 из группы статина и 24 из группы контроля) исходно и через 6 месяцев. ХС ЛПНП достоверно снизился на 41,7% в группе аторвастатина и увеличился на 0,7% в группе контроля (p<0,0001). Объем бляшки достоверно уменьшился в группе аторвастатина (на 13,1 ± 12,8%) и увеличился на 8,7±14,9% в группе контроля (р<0,0001). Процент изменения объема бляшки прямо коррелировал с уровнем ХС ЛПНП (r=0,456, р=0,0011) и процентом снижения ХС ЛПНП (r=0,612, р<0,0001), даже у пациентов с исходным ХС ЛПНП<125 мг/дл. Раннее агрессивное снижение липидов аторвастатином через 6 месяцев достоверно уменьшало объем бляшки у пациентов с ОКС. Процент изменения объема бляшки прямо коррелировал с процентом снижения ХС ЛПНП даже у больных с исходно низким значением ХС ЛПНП.
В Журнале американской медицинской ассоциации в начале мая 2006 года опубликованы данные метаанализа рандомизированных контролируемых плацебо исследований статинов, в которых их применение начинали в первые дни после развития ОКС [5]. Систематический поиск был выполнен в электронных базах данных (MEDLINE, EMBASE, PASCAL, Центральный регистр Cochrane) от начала исследований до августа 2005 года. Цель метаанализа – оценка исходов пациентов, которым проводили раннюю терапию статинами в сравнении с плацебо или обычным лечением через 1 и 4 месяца после ОКС. В метаанализ было включено 12 исследований (13 024 пациента), в частности такие испытания, как PACT, MIRACLE и A to Z. Применение статинов не сопровождалось статистически достоверным уменьшением риска общей и сердечно-сосудистой смертности, ИМ, инсультов, отдельно фатальных или нефатальных ИМ или процедур реваскуляризации. В результате был сделан вывод, что начало терапии статинами в пределах 14 дней после возникновения ОКС не уменьшает частоту таких событий, как смерть, ИМ и инсульты на протяжении четырех месяцев. В то же время, по мнению одного из авторов метаанализа, доктора J. de Lemos, его ограничением явилось то, что в нем не рассматривалась интенсивная терапия статинами, а были объединены исследования статинов различной интенсивности в сравнении с плацебо [10].
Гипотеза о том, что снижение ХС ЛПНП с помощью статина существенно ниже установленного в 2003 году целевого уровня (2,6 ммоль/л) позволит получить лучший клинический результат при стабильной ИБС, проверялась в испытании «Лечение до новых целей» (Treating to New Targets – TNT) [16]. Различие в уровнях ХС ЛПНП между двумя крупными группами пациентов с ИБС и невысоким ХС ЛПНП (менее 3,4 ммоль/л) в этом исследовании обеспечивалось использованием двух доз аторвастатина – 10 и 80 ммоль/л. Длительность наблюдения за пациентами и их лечением составила около пяти лет. На протяжении этого времени средние уровни ХС ЛПНП в группах больных, рандомизированных к аторвастатину в дозах 80 и 10 мг, составили 2,0 и 2,6 ммоль/л. Основным показателем эффективности лечения в TNT была частота возникновения основных сердечно-сосудистых событий, к которым относили смерть от ИБС, нефатальный и не связанный с инвазивной процедурой ИМ, оживление после остановки сердца, фатальный или нефатальный инсульты. Такие события возникли у 8,7% пациентов, получавших 80 мг, и у 10,9% больных, применявших 10 мг аторвастатина. Относительное уменьшение риска основных сердечно-сосудистых событий при интенсивной гиполипидемической терапии составило 22% (p < 0,001). 
Таким образом, интенсивная гиполипидемическая терапия аторвастатином пациентов со стабильной стенокардией с ХС ЛПНП, близким к тому, который все еще считается целевым при ИБС, обеспечила значимое клиническое преимущество по сравнению с менее активным лечением этим препаратом в дозе 10 ммоль/л. Частота коронарных событий в обеих группах была низкой, причем в группе получавших 10 мг аторвастатина она была ниже, чем в группах статина в проведенных ранее плацебо-контролируемых исследованиях по вторичной профилактике среди пациентов с риском, сходным с риском больных в TNT. Несмотря на это, частота возникновения таких событий в группе аторвастатина 80 мг оказалась существенно меньшей. Испытание показало, что зависимость между снижением уровня ХС ЛПНП и уменьшением риска осложнений ИБС, наблюдавшаяся в предшествующих испытаниях эффективности статинов, сохраняется и при очень низких уровнях ХС ЛПНП. Смертность от ИБС в обеих группах также была очень низкой (в сравнении с предшествовавшими исследованиями эффективности статинов во вторичной профилактике), коронарная смерть составила треть от всех случаев смертности. Вследствие этого уменьшение риска смерти от ИБС на 20% в группе рандомизированных к 80 мг аторвастатина оказалось недостаточным для изменения риска от любой причины. Первый автор публикации результатов TNT J. La Rosa особо подчеркивал значение того факта, что «TNT было первым крупным исследованиям эффективности статина, в котором сердечно-сосудистые заболевания не были ведущей причиной смерти».
В очередной раз результаты снижения ХС ЛПНП до уровня, близкого к указанному в действующих руководствах, до уровня, близкого к альтернативному, предложенному в рекомендациях экспертов Национальной образовательной программы по холестерину (НОПХ) США в 2004 году, сопоставлены в испытании IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) [20]. Это испытание было проспективным рандомизированным открытым с ослепленной оценкой конечных результатов. Включенные в исследование 8 888 пациентов, ранее перенесших ИМ, были в случайном порядке распределены для получения высокой дозы аторвастатина (80 мг/сут) или обычной дозы симвастатина (20 мг/сут).
Во время лечения, которое продолжалось около пяти лет, среднее значение ХС ЛПНП было 2,69 ммоль/л в группе симвастатина и 2,1 ммоль/л – в группе аторвастатина. В качестве главного показателя для оценки эффективности сравниваемых вмешательств была избрана частота возникновения основных коронарных событий: смертность в результате ИБС, подтвержденного нефатального ИМ или остановка сердца с последующей реанимацией. Достоверной разницы между группами по этому суммарному показателю выявлено не было, однако по одному из его компонентов – частоте нефатальных ИМ – различие оказалось в пользу более агрессивного снижения ХС ЛПНП. Таких ИМ в группе аторвастатина было на 17% меньше (р=0,02). Многое в результатах IDEAL (как и в результатах TNT) указывает на то, что достигнут определенный предел, после которого снижение ХС ЛПНП не приводит к дальнейшему улучшению важнейших клинических показателей, прежде всего смертности. В IDEAL не обнаружено влияния на смертность от ИБС. Можно, конечно, предположить, что меньшая частота нефатальных ИМ в дальнейшем, через больший промежуток времени, чем длительность наблюдения за пациентами в IDEAL, скажется, например, на частоте сердечной недостаточности, на качестве жизни больных. Но пока это остается только предположением. Наиболее важным результатом исследования IDEAL было подтверждение безопасности как высоких доз аторвастатина, так и достигаемого при его применении выраженного снижения ХС ЛПНП. Пациенты с ИМ могут получить пользу от интенсивного снижения ХС ЛПНП без повышения риска смерти и других серьезных нежелательных реакций. Исследование IDEAL не имело достаточной статистической мощности для выявления достоверной разницы по смертности от всех причин. Основная причина этого, как и в исследовании TNT, – уменьшение доли коронарной смерти в общей смертности. Продемонстрировать дальнейшее улучшение выживаемости становится все сложнее. Первый автор и докладчик результатов IDEAL T. Pedersen отметил: «…результаты, возможно, показывают, что мы достигли предела в достижении уменьшения смертности статинами».
Метаанализ четырех недавних исследований (A to Z, IDEAL, PROVE IT-TIMI 22 и TNT, 27 548 участников) проведен C.P. Cannon и соавт. для сравнения результатов терапии высокими дозами против стандартных дозировок статинов. Авторы установили достоверное снижение частоты коронарной смерти или ИМ (на 16%, p<0,00001), уменьшение коронарной смерти или любого сердечно-сосудистого события (-16%, p < 0,00001), а также частоты инсультов (на 18%) среди пациентов, получающих интенсивную терапию статинами. По мнению авторов, получены веские аргументы для введения целевого уровня ХС ЛПНП – 70 мг/дл – у всех пациентов высокого риска [7].
Большие надежды сегодня связывают специалисты с внедрением розувастатина. По мнению ведущих кардиологов мира, этот статин обладает огромным потенциалом при хорошем профиле безопасности. Клиническая эффективность розувастатина изучается в 18 многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях, программа проведения которых получила название GALAXY. Главная идея этой программы основана на том, что успех в достижении суррогатных точек (снижение уровня ХС ЛПНП, общего ХС, триглицеридов, маркеров воспаления) перерастет в улучшение исходов ИБС. Программа GALAXY рассчитана до 2007 года и включает более 45 тыс. пациентов. Предполагается, что завершение программы позволит сформировать новый стандарт ведения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. 
Приведем краткие результаты некоторых завершившихся в настоящее время исследований с применением розувастатина. В 6-недельном открытом сравнительном испытании STELLAR [14] оценивали безопасность и эффективность розувастатина в сравнении с аторва-, права- и симвастатином у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (n = 2 431). Стартовая доза розувастатина (10 мг) оказалась более эффективной в снижении ХС ЛПНП, чем стартовые, промежуточные и максимальные дозы других статинов (10-20 мг аторвастатина, 10-80 мг симвастатина и 10-40 мг правастатина). Розувастатин превосходил другие статины и в способности повышать уровень ХС ЛПВП, при этом профиль безопасности препаратов не отличался. В 16-недельном исследовании MERCURY-I [24], целью которого было сопоставление эффективности различных доз статинов с точки зрения достижения целевого уровня ХС ЛПНП (3 161 пациент с гиперлипидемией) розувастатин в дозе 10 мг продемонстрировал в сравнении с аторва-, симва- и правастатином бoльший клинический эффект в достижении целевого уровня ХС ЛПНП. Испытание ASTEROID убедительно показало способность интенсивной терапии розувастатином в дозе 40 мг/сут вызывать достоверную регрессию коронарного атеросклероза с использованием процентного объема атеромы – наиболее строгой характеристики прогрессирования или регрессирования заболевания, получаемой при помощи внутрисосудистого ультразвука. Достигнуто снижение ХС ЛПНП до 60,8 мг/дл (среднее уменьшение на 53,2%, p < 0,001) и увеличение ХС ЛПВП на 14,7% (p < 0,001) [18]. 
После публикации обновленного совместного документа Американской коллегии кардиологов (АКК) и Американской ассоциации сердца (АСС) по вторичной профилактике в 2001 году получены новые важные доказательства того, что более агрессивная терапия у широкого круга лиц может принести дополнительную пользу у пациентов с ИБС или другой локализацией атеросклеротического процесса. Результаты клинических работ по изучению эффектов по снижению липидов, опубликованных в последнее время и включавших в общей сложности более 50 тыс., привели к необходимости введения новых целевых уровней ХС в новой редакции руководства Национальной образовательной программы США по холестерину (НОПХ). В этом документе существующие на тот момент целевые уровни ХС ЛПНП были снижены у пациентов с ИБС и повышенным уровнем риска, включая больных с ОКС, расширены показания для назначения гиполипидемических препаратов. После выхода новой редакции НОПХ (2004) опубликованы результаты двух многоцентровых исследований TNT и IDEAL. На их основании к существующему понятию о целевом уровне ХС ЛПНП – ниже 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) у больных с ИБС и любым другим проявлением атеросклероза – появилось указание на обоснованность снижения этого показателя у больных с ИБС ниже 1,8 ммоль/л. В случае, если в качестве терапевтической цели выбран уровень ХС ЛПНП менее 1,8 ммоль/л, считается целесообразным постепенное увеличение дозы статина для оценки его гиполипидемического действия и переносимости. Если на фоне максимальной гиполипидемической терапии не удается достичь целевого уровня (из-за очень высокого исходного уровня ХС ЛПНП), считается достаточным снижение уровня ХС ЛПНП более чем на 50% от начального. Рекомендации касаются изменений во вторичной профилактике у пациентов с ИБС и затрагивают положения обновленного руководства НОПХ (2004) для пациентов без атеросклеротических поражений, но с высоким риском осложнений ИБС (>20% за 10 лет), включая сахарный диабет и сочетание нескольких факторов риска. Для этой категории сохраняется целевой уровень ХС ЛПНП < 2,6 ммоль/л. В обновленных рекомендациях ААС и АКК по вторичной профилактике у пациентов с ИБС и прочими заболеваниями сосудов (2006) в части, касающейся проведения гиполипидемической терапии, приведены рекомендуемые вмешательства с указанием класса эффективности и доказанности: определить липидный профиль натощак у всех пациентов, при остром коронарном или другом сосудистом событии липиды надо определить в первые 24 часа госпитализации, для госпитализированных пациентов гиполипидемическая терапия назначается до выписки из стационара. Ниже представлены основные положения:
• ХС ЛПНП должен быть ниже 2,6 ммоль/л, кроме того, есть основание для большего снижения уровня ХС ЛПНП – ниже 1,8 ммоль/л. IIa (A);
• при исходном уровне ХС ЛПНП ≥ 2,6 ммоль/л сразу же назначают гиполипидемическую терапию. I (A) [8];
• если на фоне гиполипидемической терапии ХС ЛПНП > 2,6 ммоль/л, необходимо интенсифицировать терапию (возможно добавление второго препарата). I (A) [12];
• при исходном уровне ХС ЛПНП > 2,6 ммоль/л и >1,8 ммоль/л возможно назначение терапии для снижения этого показателя ниже 1,8 ммоль/л. IIa (B);
• если уровень триглицеридов в пределах от 2,26 до 5,6 ммоль/л, уровень не-ЛПВП холестерина должен быть ниже 3,4 ммоль/л I (B), и тогда желательно снижать не-ЛПВП холестерина ниже 2,6 ммоль/л IIa (B) с помощью следующих терапевтических вмешательств:
– интенсификации ЛПНП-снижающей терапии I (B);
– добавления никотиновой кислоты (после ЛПНП-снижающей терапии) IIa (B) [13];
– терапии фибратами (после ЛПНП-снижающей терапии) IIa (B) [15];
• при уровне триглицеридов > 5,65 ммоль/л средство первого выбора для предотвращения острого панкреатита – фибрат или никотиновая кислота – до назначения ЛПНП-снижающего препарата; последний назначают только после снижения триглицеридов. По возможности рекомендуется достичь целевого уровня не-ЛПВП холестерина ниже 3,4 ммоль/л. I (C) [15].
За время, прошедшее после открытия первого статина – компактина, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы заняли лидирующее место среди гиполипидемических препаратов, с которыми связаны наибольшие успехи в лечении гиперлипидемий. Появление статинов стало поворотным пунктом в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, вызванных атеросклерозом. В то же время, как считает профессор Н.А. Грацианский, становится очевидно, что применение статинов не решает полностью проблемы предупреждения осложнений ИБС и ее эквивалентов. По мнению профессора, «… наступает момент, когда возможности статинов становятся исчерпанными, и дальнейшее совершенствование препаратов, увеличение их активности не приведет к существенному улучшению клинических результатов. Поэтому усилия врачей обращены на другие пути воздействия на атеросклеротический процесс, и дальнейший прогресс будет, вероятно, связан уже не со статинами». Однако совершенно прав и директор Института сердца, легких и крови США C. Lenfaunt, заметивший, что «к сожалению, знания и достижения кардиологов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний очень слабо востребованы практикой, в то время как только доведение этих… принципов до врачей первичного звена позволит достичь социальных и экономических выгод несравненно больших, чем исследование новых, часто очень дорогих методов…». Об этом свидетельствуют, в частности, данные, полученные в крупнейшем международном эпидемиологическом проекте REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health) [4], цель которого – улучшение диагностики и лечения инсульта, ИМ и связанных с ними факторов риска атеротромбоза. Например, в странах благополучной Западной Европы 70% пациентов получают статины для снижения уровня ХС, однако целевые значения достигают только у 53% больных. К сожалению, в Украине статины используют неоправданно редко, то есть большинству пациентов группы риска оказывается явно недостаточная помощь, несмотря на значительный прогресс в лечении атеротромбоза и существующие терапевтические рекомендации. Ситуация тем более обидна, что родоначальниками современных представлений о патогенезе атеросклероза еще в начале XX века были наши соотечественники – Н.Н. Аничков и С.С. Халатов. В настоящее время необходимо организовать работу врачей так, чтобы они систематически выявляли и лечили пациентов с риском сердечно-сосудистых событий, и липидкорригирующая терапия статинами должна быть ведущим подходом в профилактике тяжелых органных поражений при атеросклерозе. 

Источник: rpt.health-ua.com