Сравнительный фармакоэкономический анализ адъювантной терапии пероральным капецитабином и внутривенным 5–ФУ/ЛВ при раке толстой кишки стадии С по Dukes: исследование Х–АСТ

В настоящее время мировым стандартом лечения рака толстой кишки стадии С по классификации Dukes (стадия III) является внутривенное (в/в) болюсное введение 5–фторурацила (5–ФУ) и лейковорина (ЛВ) каждую неделю или каждый месяц в течение 6–8 месяцев [Van Custem et al., 2002]. Адъювантное применение 5–ФУ/ЛВ снижает риск рецидива и повышает выживаемость больных с резецированным раком толстой кишки [IMPACT, 1995; O’Connell et al., 1997; Haller et al., 1998; Wolmark et al., 1999; Porschen et al., 2001; Arkenau et al., 2003].
Несмотря на очевидные клинические преимущества адъювантной терапии по схеме 5–ФУ/ЛВ, явно ощущается потребность в более эффективных и удобных методах лечения с более благоприятной переносимостью. Капецитабин (Кселода®, Ф. Хоффманн–Ля Рош, Базель, Швейцария) является удобной для применения пероральной формой фторпиримидина, который трансформируется в 5–ФУ, главным образом, в опухолевой ткани в результате трехступенчатого процесса метаболизма [Miwa et al., 1998]. В первой линии терапии при метастатическом колоректальном раке капецитабин для приема внутрь показал более высокую частоту объективного эффекта (26 и 17% соответственно) и такие же показатели выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости, как ежемесячные в/в болюсные инъекции 5–ФУ/ЛВ [Van Custem et al., 2004]. Кроме того, капецитабин лучше переносился больными, чем 5–ФУ/ЛВ, а его применение ассоциировалось с меньшими затратами медицинских ресурсов по сравнению с 5–ФУ/ЛВ [Twelves et al., 2001]. Эти результаты привели к регистрации капецитабина в 2001 г. как препарата первой линии, альтернативного 5–ФУ/ЛВ, в лечении метастатического колоректального рака.
Эффективность капецитабина при метастатическом колоректальном раке послужила основанием для изучения применения препарата в составе адъювантной терапии при раке толстой кишки. Проведено крупное рандомизированное исследование III фазы (Х–АСТ) по сравнительной оценке эффективности и переносимости адъювантной терапии пероральным капецитабином и болюсного в/в введения 5–ФУ/ЛВ (режим клиники Мейо) в течение 24 недель с участием 1987 больных раком толстой кишки стадии С по классификации Dukes [Twelves et al., 2005]. Это исследование показало, что капецитабин обладает по крайней мере не меньшей эффективностью, чем 5–ФУ/ЛВ, при этом обладает до­сто­верным превосходством над режимом сравнения по показателю безрецидивной выживаемости (р=0,0407) и демонстрирует тенденцию к повышению выживаемости без признаков заболевания (р=0,0528) и общей выживаемости (р=0,0706). Кроме того, отмечен более благоприятный профиль безопасности капецитабина [Scheithauer et al., 2003; Twelves et al., 2005].
31 марта 2005 г. капецитабин был зарегистрирован Европейским медицинским агентством (ЕМЕА) Коми­те­та по медицинским препаратам для применения человеком (СНМР) для использования в качестве адъювантной терапии рака толстой кишки стадии С по классификации Dukes. Недавно капецитабин был также зарегистрирован Администрацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) для применения в режиме монотерапии в составе адъювантного лечения больных раком толстой кишки стадии С по классификации Dukes, «перенесших полную резекцию первичной опухоли, которым показана монотерапия фторпиримидином». Пациенты предпочитают пероральный прием фторпиримидина внутривенному введению [Liu et al., 1997; Borner et al., 2002], и теперь у онкологов Европы и США появилась возможность удовлетворить предпочтения своих пациентов.
Результаты исследования Х–АСТ убедительно продемонстрировали, что капецитабин может быть использован вместо 5–ФУ/ЛВ в адъювантном лечении рака толстой кишки стадии С по классификации Dukes, в то же время очевидно, что с точки зрения большинства пациентов препараты для приема внутрь предпочтительнее внутривенных. Однако, учитывая постоянное требование со стороны служб здравоохранения контролировать медицинские расходы, решение о применении того или иного препарата не может основываться только на соображениях клинической эффективности. Все чаще в методических рекомендациях и при принятии клинических решений учитываются экономические затраты, связанные с получением клинической выгоды от нового вида терапии. Так, например, Национальный институт здоровья и клинического качества (NICE) рекомендует проводить оценку, «насколько хорошо действует препарат или метод лечения по отношению к тому, сколько он стоит для Национальной службы здравоохранения (NHS)» [NICE, 2005]. Сравнительная оценка затрат и эффективности позволяет определить баланс стоимости и экономии средств для нескольких альтернативных методов лечения и помочь, таким образом, медицинским учреждениям определить приоритеты среди имеющихся медицинских ресурсов, чтобы оптимизировать проводимую терапию [Siegel et al., 1996; Weinstein et al., 1996]. На основе проспективных данных исследования Х–АСТ мы провели фармакоэкономический анализ соотношения «расходы–эффект» для адъювантного лечения капецитабином по сравнению со стандартными режимами (болюсное введение 5–ФУ/ЛВ (режим клиники Мейо)) у больных раком толстой кишки стадии С по классификации Dukes для NHS Велико­бри­тании, а также служб социального обеспечения.
Материалы и методы
В рамках фармакоэкономической оценки данных исследования Х–АСТ проведен анализ использования медицинских ресурсов и соотношения «затра­ты–эф­фект». Х–АСТ – открытое, многоцентровое, рандомизированное исследование III фазы по оценке адъювантной терапии у больных с резецированным, гистологически подтвержденным раком толстой кишки стадии С по классификации Dukes [Scheithauer et al., 2003; Twelves et al., 2005]. Больных рандомизировали по группам для получения восьми циклов терапии пероральным капецитабином 1250 мг/м2 два раза в сутки с 1–го по 14–й день 21–дневного цикла (n=1004) или шести циклов быстрой инфузии в/в лейковорина 20 мг/м2 затем сразу в/в болюсной инъекции 5–ФУ 425 мг/м2 с 1–го по 5–й дни 28–дневного цикла (режим клиники Мейо) (n=983) в течение 24 недель.
План и структура
фармакоэкономической модели
Разработана модель изменения состояния здоровья для оценки затрат здравоохранения, выживаемости с учетом качества жизни и соотношения «затра­ты–эф­фект» для терапии капецитабином по сравнению с 5–ФУ/ЛВ. Модель предусматривает три состояния здо­ровья: стабильное (до рецидива; без признаков за­бо­левания и безрецидивное), после рецидива и смерть; далее категория состояния после рецидива подразделяется на рецидив (т.е. период последующего лечения метастатического рака толстой кишки), ремиссию и 12–месячный период, предшествующий смерти. Ре­ци­див как «событие» для анализа определяется как рецидив, новый рак толстой кишки или смерть от рака толстой кишки или лечения. Эти категории состояния здоровья позволили разделить общую выживаемость на периоды до и после рецидива, на основании данных безрецидивной и общей выживаемости для капецитабина и 5–ФУ/ЛВ из клинического исследования Х–АСТ. В модели применялись показатели стоимости лечения и использования медицинских ресурсов, полученные при проведении исследования Х–АСТ. Кроме того, для оценки расходов после химиотерапии проведен анализ возможных исходов для категории состояния здоровья «после рецидива».
Время, в течении которого пациент находился в каждом состоянии здоровья, определяли путем экстраполяции данных по безрецидивной и общей выживаемости клинического исследования Х–АСТ на временную ось периода жизни. Результаты по состоянию здоровья определяли как дополнительные месяцы жизни (МЖ) и дополнительные месяцы жизни с учетом качества жизни (МЖ–КЖ), при этом МЖ–КЖ являлись мерой времени, в течение которого пациент находился в каждом состоянии здоровья, взвешенного с учетом качества жизни в данном состоянии здоровья. Нарастающее соотношение «затраты–эффект» (стоимость лечения на каждый дополнительный МЖ–КЖ) определяли путем деления разницы в общих расходах в каждой группе на увеличение выживаемости в результате лечения капецитабином по сравнению с применением 5–ФУ/ЛВ. Технически, осмысленное нарастающее соотношение «затра­ты–эф­фект» не может быть вычислено, если оцениваемый метод терапии дает экономию средств или является «расходно–нейтральным» (т.е. числитель имеет отрицательное значение или равен нулю) и является более или равноэффективным (т.е. при положительном или нулевом знаменателе). Если какой–либо вид терапии одновременно является экономически выгодным и более клинически эффективным, его называют «доминантным», т.к. целесообразность его применения очевидна.
Использование медицинских ресурсов и затраты
Отдельные статьи расходов, связанные с использованием медицинских ресурсов, приводятся в таблице 1. Данные по безопасности и использованию медицинских ресурсов получены в проспективном порядке в клиническом исследовании Х–АСТ для всего периода лечения и 28 суток после введения последней дозы исследуемого препарата. Данные регистрировались во всех исследовательских центрах на специальных картах. Ре­ги­стри­ровали данные по применению исследуемых препаратов (в том числе такие, как кумулятивная доза, длительность и частота инфузий), госпитализации (в том числе продолжительность госпитализаций), посещения клиник и амбулаторные консультации по поводу нежелательных явлений (НЯ), связанных с лечением. Кон­суль­та­ции подразделялись на категории в зависимости от специальности врача (врач общей практики, специалист) и места консультации (отделение экстренной по­мощи, посещение на дому, прием в клинике). На основании экспертных оценок было принято предположение, что для транспортировки пациента в клинику по­тре­буется специализированный транспорт в 5% случаев.
Данные по стоимости химиопрепаратов получены из Ежемесячного справочника медицинских специальностей (сентябрь 2004 г.), данные о стоимости консультаций, госпитализаций, медицинской помощи при несчастных случаях и экстренной медицинской помощи, транспортировки спецтранспортом получены из Справочника стоимости услуг здравоохранения и социального обеспечения, выпущенного Отделением социальной службы [Netten and Curtis, 2004]. Данные о стоимости в/в инфузий получены от Отделения по тарифам Департамента здравоохранения Великобритании [DOH, 2005]. В Великобритании больные, получавшие капецитабин, посещали специалиста для консультации, а больные, получавшие 5–ФУ/ЛВ, посещали амбулаторную клинику в больнице для в/в инфузии. Дополнительно, больные, получавшие 5–ФУ/ЛВ, приходили на прием к специалисту для получения инфузии препарата. В общем случае считали, что больные из группы 5–ФУ/ЛВ приходили на прием к специалисту столько же раз, сколько больные, получавшие капецитабин, в дополнение к посещениям клиники для в/в инфузии.
В модели учитывались также препараты, применявшиеся для лечения НЯ, связанных с лечением; выбор препаратов для включения в модель, основывался на экспертных оценках клиницистов/фармацевтов. Внутри одного класса препаратов для оценки стоимости всего класса использовали данные для препарата, который чаще всего применялся в ходе клинического исследования. Общую стоимость каждого препарата определяли путем умножения суточной стоимости лечения на общее число дней лечения в каждой группе. Затем полученное значение делили на число больных в соответствующей лечебной группе для получения средней стоимости лечения на одного больного.
Допущения для оценки расходов после лечения делали на основе опубликованных ранее стоимостных показателей для больных раком толстой кишки в течение жизни [Etzioni et al., 2001; Ramsay et al., 2002]. Стоимостные показатели, связанные с рецидивом, основывались на допущениях из исследования по оценке экономической эффективности оксалипла­ти­на/5–ФУ/ЛВ в адъювантном лечении колоректального рака [Aballea et al., 2005]. Для общего случая принимались следующие допущения: расходы на поддержку в период перед рецидивом 100 ? в месяц, средние расходы в период рецидива 25000 ? в месяц, расходы на поддержку в период после рецидива 200 ? в месяц, средние расходы в последние 12 месяцев жизни 10000 ? в месяц.
Расходы соцобеспечения
Для оценки затрат социального обеспечения в мо­де­ли также учитывались непрямые затраты пациентов, такие как транспортные расходы и затраченное время на посещение врача для консультации и посещение клиники для получения инфузии препарата. В показатель времени включали время проезда, ожидания приема и ожидания инфузии; этот показатель оценивали в 1,5 часа на одного больного для посещения амбулаторной клиники в связи с лечением НЯ, 8 часов для госпитализации в связи с лечением НЯ и соответственно 2 и 4 часа на консультацию для больных из группы капецитабина и введение инфузии 5–ФУ/ЛВ во второй лечебной группе [Twelves, 2003]. Стоимость этого времени определяли как 12 ? за каждый час на основе средних почасовых компенсаций, принятых в Великобритании. Эти данные, а также число посещений поликлиники, стационара и посещений для получения инфузии препарата в каждой лечебной группе использовали для определения среднего времени в часах на одного больного в каждой лечебной группе и стоимости этого времени. Для расчета транспортных расходов принимали, что расстояние туда и обратно составляет 30 миль, а стоимость поездки составляет 0,23 ? на каждую милю. Эти данные, а также число посещений амбулаторной клиники, стационара и посещений для получения инфузии препарата в каждой лечебной группе использовали для определения общей суммы транспортных расходов на одного больного в каждой лечебной группе.
Анализ выживаемости
Время, в течение которого больной находился в каждом состоянии здоровья, определяли на основании данных выживаемости в проведенном исследовании (по полной совокупности включенных больных) с экстраполяцией за пределы периода исследования на временные промежутки 5, 10 лет и время жизни. В действительности это сводилось к определению площади под кривой времени до события на каждом временном промежутке для рецидива и общей выживаемости, а затем определению времени после рецидива путем вычитания первого значения из второго. Эти экстраполяции основывались на построении кривой лог–нормального распределения по данным для безрецидивной и общей выживаемости в группах, получавших капецитабин и 5–ФУ/ЛВ. Эти данные использовали для определения времени, в течение которого средний больной находился в состояниях здоровья до и после рецидива.
Качество жизни
Значения качества жизни для определенных моделью состояний здоровья получены из литературы [Ramsеy et al., 2000]. Для обеих групп принимали, что качество жизни оценивалось в 0,8 балла в период химиотерапии и 0,86 балла в период стабильного со­стоя­ния (до рецидива). Для состояний здоровья после рецидива принято общее среднее значение 0,59 балла.
Поправки
При определении стоимостных показателей и исходов учитывали процент инфляции с течением времени в соответствии с рекомендациями NICE. При проведении анализа принимали снижение на 1,5% в год для расчета выгоды и 6,0% в год для всех стоимостных показателей.
Анализ чувствительности
Для оценки достоверности результатов при использовании разработанной модели проводили различные виды анализа чувствительности. При проведении этих анализов принимали значительные изменения основных допущений, в том числе временных промежутков, ключевых стоимостных параметров (в период лечения и после лечения) и общее соотношение «затраты–эф­фект».
Результаты
За период с ноября 1998 по ноябрь 2001 г. в исследование Х–АСТ было включено 1987 больных в 164 центрах разных стран мира. В группы капецитабина и 5–ФУ/ЛВ было включено соответственно 1004 и 983 больных, лечебные группы были хорошо сбалансированы. Данные по эффективности и безопасности опубликованы ранее [Scheithauer et al., 2003; Twelves et al., 2005].
Стоимость химиотерапии
Несмотря на то, что стоимость химиопрепарата на одного больного была выше в группе капецитабина (2081 ? по сравнению с 602 ? в группе 5–ФУ/ЛВ), число посещений клиники для получения препарата было в четыре раза выше в группе в/в 5–ФУ/ЛВ (28 посещений за 6 месяцев), чем в группе капецитабина (7,4 посещения за 6 месяцев) (pис. 1). Это привело к повышению стоимости химиотерапии в группе 5–ФУ/ЛВ по сравнению с группой капецитабина (соответственно 5151 и 419 ?). Таким образом, с учетом стоимости самих препаратов и их применения/введения расходы на химиотерапию были ниже на 3253 ? в группе капецитабина по сравнению с группой 5–ФУ/ЛВ.
Стоимость лечения НЯ
Более благоприятный профиль безопасности капецитабина по сравнению с 5–ФУ/ЛВ отразился в снижении потребности в дорогостоящих медикаментах для лечения НЯ в группе капецитабина по сравнению с группой 5–ФУ/ЛВ (табл. 2). В частности в группе капецитабина была ниже потребность в таких дорогостоящих препаратах, как флуконазол для лечения стоматита, антагонисты 5–НТ3 для лечения тошноты/ рвоты и цитокины для лечения нейтропении. В общем средняя стоимость медикаментов для лечения НЯ была ниже в группе капецитабина по сравнению с группой 5–ФУ/ЛВ (86 и 345 ? соответственно).
Среднее число посещений врача на дому при НЯ было одинаковым в двух лечебных группах (1,93 для капецитабина и 1,92 для в/в 5–ФУ/ЛВ). Однако в группе капецитабина по сравнению с группой в/в 5–ФУ/ЛВ было на 16% меньше госпитализаций по поводу НЯ и на 15% меньше число дней пребывания в стационаре (10,6 и 12,8 госпитализаций; 113 и 130 дней в стационаре, соответственно) (рис. 2). Как следствие, средняя стоимость лечения в стационаре была ниже в группе капецитабина по сравнению с группой 5–ФУ/ЛВ (399 и 459 ?), хотя стоимость консультаций врача была несколько выше в группе капецитабина по сравнению с группой 5–ФУ/ЛВ (154 и 145 ?). В соответствии с этими данными стоимость использования спецтранспорта была ниже в группе капецитабина по сравнению с группой 5–ФУ/ЛВ (38 и 126 ?).
Социальные расходы
на затраченное время и транспорт
Расчетное среднее время в часах на одного больного, необходимое для посещения клиники, было ниже в группе капецитабина по сравнению с группой 5–ФУ/ЛВ (соответственно 27 и 125 часов), средняя стои­мость времени на транспорт также была ниже в груп­пе капецитабина (320 ? по сравнению с 1503 ? в группе 5–ФУ/ЛВ). Аналогично, среднее значение транспортных расходов на одного больного было ниже в группе капецитабина по сравнению с группой 5–ФУ/ЛВ (62 и 196 ? соответственно).
Общие расходы
Прямые расходы в период лечения по шести компонентам показаны в таблице 3. Основными составляющими в анализе стоимости лечения являлись химиопрепараты и стоимость их введения. Дополнительная сумма 4732 ? на проведение в/в терапии 5–ФУ/ЛВ более чем в три раза превосходила сумму стоимости капецитабина. В отношении лечения НЯ наиболее существенным оказалось различие в затратах на медикаменты для лечения НЯ в группе капецитабина по сравнению с группой 5–ФУ/ЛВ (86 ? и 345 ? в группе 5–ФУ/ЛВ). Для NHS лечение капецитабином позволяет сэкономить в среднем около 3653 ? на одного больного. Экономия средств социального обеспечения, связанных с затраченным временем и транспортными расходами, в результате применения капецитабина составила в среднем 1184 и 134 ? соответственно, т.е. примерно 4971 ? на одного больного.
В отношении затрат после лечения и в период лечения экономия за счет прямых расходов для NHS на все время жизни составляет 3608 ? на одного больного. А для социального обеспечения экономия средств за все время жизни еще больше — 4925 ? на одного больного.
Клиническая эффективность
Общая выживаемость, рассчитанная по методу Каплана–Мейера составила 81,3% для группы капецитабина и 77,6% для группы в/в 5–ФУ/ЛВ, т.е. абсолютная разница составила 3,7%. Прогнозируемое увеличение выживаемости через 36 и 48 месяцев в группе капецитабина составляет соответственно 0,5 МЖ–КЖ и 0,8 МЖ–КЖ (pис. 3). Если использовать модель для экстраполяции на более продолжительные временные промежутки, например 5 и 10 лет жизни, прирост МЖ–КЖ продолжает увеличиваться в группе капецитабина даже с учетом поправок на качество жизни и инфляцию. Так, на протяжении жизни преимущество капецитабина по показателю МЖ–КЖ увеличивается до 9 месяцев.
Анализ чувствительности
В таблице 4 показано влияние изменений в модельных допущениях на краткосрочные стоимостные показатели и МЖ–КЖ. Изменение покупной цены исследуемых препаратов и медикаментов для лечение НЯ оказывало незначительное влияние на краткосрочную экономию средств: общая экономия на уровнях 5–й и 95–й перцентилей составила соответственно 14637 и 14590 ?. В то же время изменение на 20% стоимости посещения для введения препарата привело к почти двукратному изменению результата (4577–2797 ?). В целом анализы чувствительности подтвердили, что применение капецитабина по сравнению с 5–ФУ/ЛВ связано с существенной экономией средств. Эти анализы показали также, что существенное преимущество капецитабина по показателю МЖ–КЖ сохраняется даже при изменении состояния здоровья и под влиянием инфляции наше отношение расходы–выгода.
Результаты анализа чувствительности для затрат после лечения представлены в таблице 5. Эти результаты показывают, что преимущества капецитабина в долгосрочной перспективе достигают минимального уровня при низкой стоимости лечения рецидива и поддержки. Очевидно, что даже по результатам строгого, проведенного в несколько этапов анализа чувствительности капецитабин сохраняет существенное экономическое преимущество перед 5–ФУ/ЛВ.
Обсуждение
Фармакоэкономический анализ показал, что для NHS применение капецитабина в составе адъювантной терапии рака толстой кишки по сравнению с терапией 5–ФУ/ЛВ приводит не только к снижению прямых медицинских затрат, но и повышению клинических результатов. Используя экономические термины, капецитабин можно считать «доминантным» препаратом (т.е. обеспечивающим бо?льшую экономию средств и бо?льшую клиническую эффективность), который должен по праву занять место в ряду других экономически и клинически эффективных методов лечения в онкологии (табл. 6). Непосредственная экономия затрат NHS в период лечения составляет приблизительно 3700 ? на одного больного. Для службы соцобеспечения с учетом расходов на транспорт и затраченное время, экономия средств повышается до 5000 ? на одного больного. Кроме того, расчетное абсолютное увеличение выживаемости больных на 3,7%, зарегистрированное в период исследования, с учетом поправок на инфляцию и возможное изменение качества жизни в связи с поздним рецидивом, обеспечивает дополнительные 9 месяцев жизни больного.
Основными показателями, определяющими преимущество капецитабина перед 5–ФУ/ЛВ по соотношению «затраты–эффект», являются отсутствие необходимости внутривенного введения и повышение выживаемости. Это преимущество существенно превосходит увеличение расходов, связанное с более высокой покупной ценой капецитабина. Благоприятный профиль безопасности капецитабина также означает снижение затрат на лечение НЯ за счет снижения потребности в госпитализациях и расходах на медикаменты. Однако учет расходов в период после лечения в значительной степени нивелирует указанное преимущество капецитабина: дополнительные расходы, обусловленные более продолжительной жизнью больных, получавших капецитабин, практически равны дополнительным расходам, обусловленным более ранними и более частыми рецидивированием и смертью больных в группе 5–ФУ/ЛВ.
В краткосрочной перспективе критическое значение имеет сравнение более высокой цены капецитабина (2081 ? по сравнению с 602 ? для 5–ФУ/ЛВ) и дополнительных расходов на 28 в/в инфузий 5–ФУ/ЛВ (4732 ?), полученных в среднем одним больным в группе 5–ФУ/ЛВ в исследовании Х–АСТ. При этом принимали, что в Великобритании в/в лечение проводят в амбулаторных условиях и что расходы для NHS составляют 1679 ? на каждую инфузию. Однако, если даже стоимость в/в введения была бы в два раза меньше, стоимость введения 5–ФУ/ЛВ все равно превосходила цену капецитабина.
Принцип финансирования больниц по линии NHS, например, за день пребывания в стационаре, не способствует заинтересованности персонала больниц в рассмотрении вопросов стоимости в более широкой перспективе, заинтересованность в таких вопросах служб социального обеспечения еще меньше. Тем не менее лекарственные комитеты, администрация больниц и другие лица, принимающие решения, должны рассматривать вопросы стоимости в более широкой перспективе. Жесткие бюджеты на использование медикаментов могут означать трудности в получении разрешения на применение капецитабина, однако при принятии решений такого рода необходимо учитывать дополнительные выгоды для пациентов. Далее, даже в условиях фиксированных расходов на оплату труда персонала увеличение свободного времени позволит своевременно оказать медицинскую помощь большему числу онкологических больных, что в свою очередь позволит сократить списки ожидания по линии общественного здравоохранения.
Еще одним важным компонентом при оценке соотношения «затраты–эффект» является повышение выживаемости. Несмотря на то, что в исследовании Х–АСТ была показана только тенденция к повышению выживаемости за три года наблюдения, важно учитывать подтверждающие этот результат доводы. Во–первых, предполагаемое повышение выживаемости отразилось на всех трех, предположительно связанных, показателях, т.е. выживаемости без признаков заболевания, безрецидивной выживаемости и общей выживаемости [Sargent, 2004]. Во–вторых, корреляция этих показателей показана в предыдущих исследованиях адъювантного применения 5–ФУ/ЛВ при раке толстой кишки. В–третьих, результат в контрольной группе был аналогичным результатам в других исследованиях режима клиники Мейо [Haller et al., 1998]. Кроме того, сила статистической тенденции подтверждается тем обстоятельством, что значение выживаемости с учетом связанных переменных в группе капецитабина было достоверно выше, чем в группе 5–ФУ/ЛВ (отношение рисков 0,788, р=0,0208; Twelves et al., 2005).
Определение количественного влияния на выживаемость требует экстраполяции за пределы периода наблюдения в данном исследовании. В аналогичных исследованиях эту проблему решали разными способами — общепринятой методики пока не существует. Мы использовали методику построения кривой, приближенной к данным наблюдения, и ее экстраполяции до конца жизни больного. Обычно при этом используют лог–нормальное распределение и кривую выживаемости Weibull, поэтому мы применяли оба подхода. Для периода исследования несколько лучшее соответствие кривой и данных исследования наблюдалось для лог–нормального распределения, поэтому для общего случая мы использовали эту кривую. Однако, используя лог–нормальное распределение, мы установили, что применение капецитабина обеспечивает 9 дополнительных МЖ–КЖ, тогда как при использовании кривой Weibull преимущество капецитабина в выживаемости составило 10,9 МЖ–КЖ. Это значит, что оценка общей выживаемости не зависела от выбора типа распределения и была скорее консервативной.
Повышение выживаемости на фоне терапии капецитабином в сочетании с экономической эффективностью его применения, установленное в нашем и других исследованиях, делают капецитабин ценной альтернативой 5–ФУ/ЛВ как в режиме монотерапии, так и в составе комбинированных схем. Предварительные данные исследования III фазы показали эффективность комбинации оксалиплатина и инфузионного 5–ФУ/ЛВ (FOLFOX) при использовании в адъювантном лечении [Arkenau et al., 2005; Ducreux et al., 2005; Sastre et al., 2005]. Замена 5–ФУ/ЛВ на капецитабин в этой комбинации представляется перспективной не только с клинической, но и экономической точек зрения, благодаря возможности отказаться от внутривенных инфузий и снижению соответствующих расходов.
Ограничением проведенного исследования является отсутствие инструментов для непосредственной оценки качества жизни в стабильном состоянии здоровья (до рецидива) после лечения. По данным литературы мы приняли оценку качества жизни в этот период 0,86 балла для обеих групп. Таким образом, любое влияние будет обусловлено длительностью пребывания в этом состоянии по отношению к времени пребывания в состоянии после рецидива. Оценка для состояния после рецидива также получена из литературы и составляет 0,59 балла; это значение близко значениям для больных с заболеванием почек на диализе. Качество жизни в период лечения в обеих лечебных группах оценивалось в 0,80 балла.
Рассмотрение затрат социального обеспечения с учетом затраченного времени и транспортных расходов иллюстрирует преимущество пероральных препаратов над внутривенными. В среднем больные, получающие пероральную терапию, тратят на лечение на 99 часов меньше. На основе средних компенсационных выплат можно определить дополнительную экономию средств 1300 ?, которая в нашей модели относится на счет служб соцобеспечения. Можно предположить, что многие больные будут считать, что инфузионная терапия приводит к снижению качества их жизни в период лечения. Однако это влияние в расчетах стоимостных показателей не учитывалось: в расчет принимали только время, затраченное на посещение клиники.
Проведенный анализ показал, что капецитабин является доминантным препаратом (более высокая экономическая и клиническая эффективность) по сравнению с 5–ФУ/ЛВ, как для NHS, так и для служб соцобеспечения. Эти результаты подтверждаются анализом для итальянской системы здравоохранения, где капецитабин обеспечивал экономию средств 2234 евро на адъювантное лечение одного больного (данные из архива) и в США, где установлена экономическая эффективность капецитабина как для плательщика, так и службы соцобеспечения [Garrison et al., 2005]. На основании этих данных можно сделать вывод, что замена 5–ФУ/ЛВ на капецитабин в составе адъювантной терапии рака толстой кишки является экономически выгодной и обеспечивает более высокие результаты лечения, поэтому капецитабину следует отдать предпочтение как высокоэффективному препарату по соотношению «затраты–эффект».

Литература
1. Aballe?a S, Chancellor J, Raikou M, Drummond M, Weinstein M, Brouard R, Jourdan S, Bridgewater JA (2005) Cost-effectiveness of oxaliplatin/5-FU/LV in adjuvant treatment of colon cancer in the US. Proceedings of the 2005 GI Cancers Symposium 181 (abstr 194).
2. Arkenau HT, Bermann A, Rettig K, Strohmeyer G, Porschen R, Arbeitsgemeinschaft Gastrointestinale Onkologie (2003) 5-Fluorouracil plus leucovorin is an effective adjuvant chemotherapy in curatively resected stage III colon cancer: long-term follow-up results of the adjCCA-01 trial. Ann Oncol 14: 395–399.
3. Arkenau T, Schmoll H, Kubicka S, Kretzschmar A, Freier W, Sufferlein T, Graeven U, Grothey A (2005) Infusional 5-fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin (FUFOX) vs capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) as first line treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC): results of the safety and efficacy analysis. J Clin Oncol 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings 23 (abstr 3507)
4. Borner MM, Scho?ffski P, de Wit R, Caponigro F, Comella G, Sulkes A, Greim G, Peters GJ, van der Born K, Wanders J, de Boer RF, Martin C, Fumoleau P (2002) Patient preference and pharmacokinetics of oral modulated UFT vs intravenous fluorouracil and leucovorin: a randomised crossover trial in advanced colorectal cancer. Eur J Cancer 38:349–358
5. Chartered Institute of Public Finance and Accountancy (2005) The Health Services Database 2005. London: CIPFA/HFM
6. Department of Health, National Tariff (2005–2006). London: DOH
7. Ducreux M, Bennouna J, Lledo G, Ychou M, Conroy T, Hebbar M, Adenis A, Paillot B, Faroux R, Douillard J-Y (2005) Phase III, randomized study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) vs infusional 5-FU/LV plus oxaliplatin (FOLFOX-6) as first-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer (MCRC): findings from a preliminary safety analysis. J Clin Oncol 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings 23 (abstr 3596)
8. Etzioni R, Ramsey SD, Berry K, Brown M (2001) The impact of including future medical care costs when estimating the costs attributable to a disease: a colorectal cancer case study. Health Econ 10: 245–256
9. Garrison L, Patel KK, Sengupta N, Green J, Best JH, Ramsey S (2005) The cost-effectiveness of capecitabine as adjuvant oral chemotherapy for Dukes’ C colon cancer. Proc ISPOR (abstr PCN7)
10. Haller DG, Catalano P, Macdonald JS, Mayer RJ (1998) Fluorouracil (FU), leucovorin (LV) and levamisole (LEV) adjuvant therapy for colon cancer: five-year final report of int-0089. Proc Am Soc Clin Oncol 17: 256a (abstr 982)
11. Hillner BE, Smith TJ (1991) Efficacy and cost effectiveness of adjuvant chemotherapy in women with node-negative breast cancer. A decisionanalysis model. N Engl J Med 324: 160–168
12. IMPACT (1995) Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. International multicentre pooled analysis of colon cancer trials (IMPACT) investigators. Lancet 345: 939–944
13. Liu G, Franssen E, Fitch MI, Warner E (1997) Patient preferences for oral vs intravenous palliative chemotherapy. J Clin Oncol 15: 110–115
14. Messori A, Becagli P, Trippoli S, Tendi E (1996) Cost-effectiveness of adjuvant chemotherapy with cyclophosphamide+methotrexate+fluorouracil in patients with node-positive breast cancer. Eur J Clin Pharmacol 51: 111–116
15. Monthly Index of Medical Specialties (MIMS) Haymarket Publications Ltd, September 2004
16. Miwa M, Ura M, Nishida M, Sawada N, Ishikawa T, Mori K, Shimma N, Umeda I, Ishitsuka H (1998) Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate, capecitabine, which generates 5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue. Eur J Cancer 34: 1274–1281
17. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) (2005) www.nice.org.uk Last accessed: 28 June 2005
18. Netten A, Curtis L (2004) Unit costs of health and social care. Personal Social Services Research Unit ( www.pssru.ac.uk )
19. O’Connell MJ, Mailliard JA, Kahn MJ, Macdonald JS, Haller DG, Mayer RJ, Wieand HS (1997) Controlled trial of fluorouracil and low-dose leucovorin given for 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer. J Clin Oncol 15: 246– 250
20. Porschen R, Bermann A, Loffler T, Haack G, Rettig K, Anger Y, Strohmeyer G, Arbeitsgemeinschaft Gastrointestinale Onkologie (2001) Fluorouracil plus leucovorin as effective adjuvant chemotherapy in curatively resected stage III colon cancer: results of the trial adjCCA-01. J Clin Oncol 19: 1787– 1794
21. Ramsey S, Andersen MR, Etzioni R, Moinpour C, Peacock S, Potosky A, Urban N (2000) Quality of life in survivors of colorectal carcinoma. Cancer 88: 1294–1303
22. Ramsey SD, Berry K, Etzioni R (2002) Lifetime cancer-attributable cost of care for long term survivors of colorectal cancer. Am J Gastroenterol 97:440–445
23. Sargent DJ (2004) Disease-free survival (DFS) vs overall survival (OS) as a primary endpoint for adjuvant colon cancer studies: Individual patient data from 12 915 patients on 15 randomized trials. J Clin Oncol 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) 22: 246 (abstr 3502)
24. Sastre J, Massuti B, Tabernero JM, Chaves M, Reina JJ, Aparicio J, Queralt B, Maurel J, D??az-Rubio E, Aranda E (2005) Preliminary results of a randomized phase III trial of the TTD group comparing capecitabine and oxaliplatin (XELOX) vs oxaliplatin and 5-fluorouracil in continuous infusion (5-FU CI) as first line treatment in advanced or metastatic colorectal cancer (MCRC). J Clin Oncol 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings 23 (abstr 3524)
25. Scheithauer W, McKendrick J, Begbie S, Borner M, Burns WI, Burris HA, Cassidy J, Jodrell D, Koralewski P, Levine EL, Marschner N, Maroun J, Garcia-Alfonso P, Tujakowski J, Van Hazel G, Wong A, Zaluski J, Twelves C, X-ACT Study Group (2003) Oral capecitabine as an alternative to i.v. 5-fluorouracil-based adjuvant therapy for colon cancer: safety results of a randomized, phase III trial. Ann Oncol 14:1735–1743
26. Siegel JE, Weinstein MC, Russell LB, Gold MR (1996) Recommendations for reporting cost-effectiveness analyses. Panel on cost-effectiveness in health and medicine. JAMA 276: 1339–1341
27. Twelves C (2003) Personal Communication
28. Twelves C, Boyer M, Findlay M, Cassidy J, Weitzel C, Barker C, Osterwalder B, Jamieson C, Hieke K, on behalf of the Xeloda Colorectal Cancer Study Group (2001) Capecitabine (Xelodat) improves medical resource use compared with 5-fluorouracil plus leucovorin in a phase III trial conducted in patients with advanced colorectal carcinoma. Eur J Cancer 37: 597–604
29. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, Abt M, Burris III H, Carrato A, Cassidy J, Cervantes A, Fagerberg J, Georgoulias V, Husseini F, Jodrell D, Koralewski P, Kro?ning H, Maroun J, Marschner N, McKendrick J, Pawlicki M, Rosso R, Schu?ller J, Seitz J-F, Stabuc B, Tujakowski J, Van Hazel G, Zaluski J, Scheithauer W (2005) Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer (X-ACT trial). N Engl J Med 352: 2696– 2704
30. Van Cutsem E, Dicato M, Wils J, Cunningham D, Diaz-Rubio E, Glimelius B, Haller D, Johnston P, Kerr D, Koehne CH, Labianca R, Minsky B, Nordlinger B, Roth A, Rougier P, Schmoll HJ (2002) Adjuvant treatment of colorectal cancer (current expert opinion derived from the Third International conference: perspectives in colorectal cancer, Dublin, 2001). Eur J Cancer 38: 1429–1436
31. Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P, Bukowski RM, Cunningham D, Dufour P, Graeven U, Lokich J, Madajewicz S, Maroun JA, Marshall JL, Mitchell EP, Perez-Manga G, Rougier P, Schmiegel W, Schoelmerich J, Sobrero A, Schilsky RL (2004) Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised, phase III trials. Br J Cancer 90:1190– 1197
32. Weinstein MC, Siegel JE, Gold MR, Kamlet MS, Russell LB (1996) Recommendations of the panel on cost-effectiveness in health and medicine. JAMA 276: 1253–1258
33. Wolmark N, Rockette H, Mamounas E, Jones J, Wieand S, Wickerham DL, Bear HD, Atkins JN, Dimitrov NV, Glass AG, Fisher ER, Fisher B (1999) Clinical trial to assess the relative efficacy of fluorouracil and leucovorin, fluorouracil and levamisole, and fluorouracil, leucovorin, and levamisole in patients with Dukes’ B and C carcinoma of the colon: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-04. J Clin Oncol 17: 3553–3559