Современная методология анализа чувствительности в фармакоэкономических исследованиях

Авторы: Ягудина Р. И., Куликов А. Ю., Новиков И. В. Современная методология анализа чувствительности в фармакоэкономических исследованиях. // ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Том 3, №4, 2010 г., стр. 8-12

Введение

Моделирование является полезным инструментом преобразования подробных и сложных комплексных систем «реального мира» в более простые, с понятной и наглядной структурой. Хотя модели  не  претендуют  на  создание  точной  копии реальности, они отображают отношения и взаимодействия между различными факторами. Кроме того, модели позволяют  исследователю, принимающему решение, объединить информацию из различных источников и, в некоторых случаях, экстраполировать выводы на будущее после непродолжительного испытательного срока.

Хотя модели, как правило, описывают выборочную сводку результатов, таких как дополнительные расходы на один сохранённый год жизни, интерпретация этих результатов будет зависеть от уровня доверия различным факторам и их уровня неопределённости. Большинство параметров, используемых в моделировании, являются данными клинических испытаний или ретроспективного анализа источников данных, другие могут быть получены на основании индивидуальных мнений экспертов. При том, что в фармакоэкономическом  моделировании допускается наличие предположений, достоверность и определённость какого-либо  фактора может подвергаться сомнению. Важно знать, насколько велико влияние этого фактора на надёжность моделирования. Например, рецензент модели может подозревать, что конкретное значение в модели (к примеру, вероятность успешного проведения лечения) слишком  высоко.  В этом случае он, вероятно, пожелает узнать возможные последствия использования альтернативного значения. Такая работа будет включать изучение чувствительности модели к изменениям её входных данных [8, 9].

Виды анализа чувствительности

Детерминированный  анализ чувствительности  – это  вид анализа, в котором  исследователь самостоятельно выбирает список интересующих  параметров. При  этом  задаются  различные  значения одного  или более параметров с определённым числовым отклонением  от их исходной точки и наблюдаются изменения в выбранной стратегии. Если стратегия при изменениях оказывается более выгодной,  чем другие, то её можно  рекомендовать (конечно, если она адекватно описывает клиническую  проблему), но, тем не менее, если она чувствительна к изменениям в параметрах, результаты могут быть недостоверными. Существует ряд ограничений детерминированного анализа. Если изменению одновременно подвергаются  два или более параметров, то анализ может  быть громоздким.  Результаты такого  анализа зачастую не могут  быть представлены в виде таблицы или графика. Даже трёхфакторный анализ, отображённый  в виде групп  кривых  на графике,  может быть сложным для понимания. Ещё одно ограничение связано с тем, что в случае, когда исследователь сам выбирает параметры и их альтернативные значения, включённые в анализ, создаётся риск того, что его выбор будет предвзятым или нерациональным [3, 8]. Интерпретация анализа  чувствительности  очень  важна,  поскольку не существует эталонов или стандартов того, какая степень вариации в результатах является приемлемой  для обеспечения достоверности модели.

Существуют  следующие  виды детерминированного   анализа чувствительности:

•  Однофакторный анализ – это анализ, в котором одновременно может варьироваться только одна ключевая/неопределённая переменная. Проводится при отсутствии необходимости более подробного анализа чувствительности или невозможности проведения оного (например, из-за большого количества переменных) в рамках предпринятого  объёма исследования. В процессе однофакторного  анализа устанавливается, в какой степени неопределённость  каждого элемента  модели  отражается  на исследуемой цели исследования, если остальные неопределённые элементы принимают  базовые значения (табл. 1). В таблице 1 приведён пример результатов однофакторного  анализа чувствительности, использованного в фармакоэкономическом анализе методов диагностики  туберкулёзной инфекции.  В качестве исходных изменяемых параметров были приняты: стоимость обследований при диагностике туберкулёза и стоимость аллергена туберкулёзного очищенного в стандартном разведении (2ТЕ ППД-Л). В результате видно, что из всех переменных наибольшее влияние на цену препарата оказывает стоимость дополнительных  обследований при диагностике туберкулёза. Наглядно это отображено на диаграмме Торнадо (рис. 1) [1, 4]. Диаграмма Торнадо – это гистограмма, в которой параметры размещены вертикально, вместо стандартного горизонтального положения, и упорядочены так, что крупнейшая строка – в верхней части диаграммы, вторая по величине появляется второй сверху и так далее. Диаграмма Торнадо так названа потому, что готовый график по форме  напоминает торнадо. Это один из типичных способов визуализации результатов анализа чувствительности, полезный при сравнении относительной важности переменных, обладающих высокой  степенью неопределённости, с другими, более стабильными, переменными.

Таблица 1. Результаты однофакторного анализа чувствительности на примере анализа, взятого из ретроспективного фармакоэкономического исследования методов диагностики туберкулёзной инфекции

Рисунок 1. Диаграмма Торнадо на примере анализа, взятого из ретроспективного фармакоэкономического исследования методов диагностики туберкулёзной инфекции

• Двухфакторный анализ – это анализ, при котором две переменные изменяются одновременно. Используется в случаях, когда обе выбранные переменные являются ключевыми  в анализе и присутствует определённо высокий риск их изменения.

Результат такого анализа наиболее наглядно можно представить в виде графика с группой кривых.

В качестве примера можно  привести анализ, проведенный при фармакоэкономическом исследовании лечения пациентов с вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе лекарственным средством Мимпара (табл. 2). В таблице 2 отображено изменение показателя «затраты-эффективность»  (CER) при изменении факторов, которые в наибольшей степени могли повлиять на результат исследования (стоимость курса ЛС Мимпара и стоимость заместительной почечной терапии (ЗПТ)), как наиболее затратных статей расходов; параметры эффективности оставались неизменными. В ходе анализа чувствительности факторы изменялись в диапазоне ± 50% стоимости [2, 8].

Таблица 2. Результаты двухфакторного анализа чувствительности на примере анализа, взятого из ретроспективного фармакоэкономического исследования лечения пациентов с вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе (ЛС Мимпара)

Многофакторный  анализ –  это анализ, при котором одновременно изменяются несколько переменных. Поскольку может существовать большое количество неопределённых переменных, которые к тому же могут отклоняться от базового уровня на различные величины, полный многофакторный  анализ представляет некоторую сложность как для проведения, так и для отображения и понимания полученных результатов. Поэтому, наиболее часто он представляет собой анализ сценариев, дающий представление об эффективности  лекарственного средства или медицинской технологии в лучшем и худшем случае.

Анализ оптимистического  сценария  –  это особый тип многофакторного  анализа, в котором  все значения переменных находятся внутри  установленных заранее спектров,  для того чтобы отобразить лишь наиболее эффективные и экономичные соотношения.

В анализе пессимистического  сценария, напротив, спектр изменения значений переменных установлен так, чтобы отображать в результате анализа наименее выгодные соотношения [8].

Приведённые выше ограничения видов детерминированного анализа чувствительности можно преодолеть, используя вероятностный анализ на основе симуляции Монте-Карло.

При увеличении количества вариаций входных данных становится известным большее количество возможных  сценариев для модели, соответственно повышается уровень доверия рецензента к рассматриваемой модели.

Вероятностный анализ чувствительности – это по сути метод, количественно измеряющий  уровень доверия к конкретной экономической оценке.

При симуляции Монте-Карло, в отличие от детерминированного анализа чувствительности, каждому  параметру не придаются единичные значения, а используются компьютерные программы, которые придают каждому параметру модели спектр возможных значений, среди которых выделяют три параметра:

• Среднее значение;

• Стандартное отклонение;

• «Форма» визуализации данных.

В используемых компьютерных программах предприняты меры, чтобы все параметры оставались реалистичными. В частности, вероятность может находиться в пределах 0-1 и цена не может быть отрицательной.

Каждый раз, когда модель запускается, программа выбирает случайное значение для каждого  параметра и записывает результаты модели. Модель запускается большое число раз (зачастую более 10 000) и результат записывается каждый раз, а затем представляется вариация результатов [5, 8, 9].

Этот метод также подразделяется на два вида: симуляция первого порядка и симуляция второго порядка, которые различаются типами случайных вариаций, подвергнутых симулированию. В фармакоэкономической   модели  принятия  решений  существует три типа неопределённостей. Первый тип зависит от случайных вариаций клинических  картин определённых пациентов. Второй тип характеризуется неопределённостью в самих параметрах модели. Третий тип характеризуется предположениями, сделанными с учётом параметров модели, и находится вне зоны исследования. При использовании симуляции первого порядка данные каждого пациента из большой группы, индивидуально проходят через модель  большое  количество  раз. В единичном  испытании симуляции  при столкновении  с  неопределённым  параметром программа случайно выберет путь, основываясь на вероятности этого события. Тем самым, путь, по которому  проходят данные по различным пациентам, будет различаться случайным образом. При использовании симуляции первого порядка каждое симулированное наблюдение представляет собой среднее значение для определённого пациента, проведённого через модель. Метод симуляции первого порядка можно  использовать для вычисления вариативности, связанной с ценой и эффектами для каждой ветви модели, однако существует ряд ограничений.  В частности не изменяются значения самих параметров (первый тип неопределённости), также возникают трудности в установлении стандартной ошибки средней величины, т. к. она зависит от числа испытаний, которые могут быть проведены в любом количестве, что зависит от выбора исследователя.

При использовании симуляции второго порядка вместо одного значения применяются различные значения в известном диапазоне. Исследователь случайным образом изменяет все параметры модели и фиксирует их, в то время как данные по пациентам пропускаются через симуляцию. Параметры остаются одинаковы для данных по каждому пациенту в группе. Затем выводятся средние значения цены и эффективности для каждой стратегии лечения. На следующем этапе значения параметров случайным образом изменяются и симуляция повторяется для следующей группы (всего более 10 000 раз) [6, 9].

К примеру, результат вероятностного анализа может быть представлен в виде графика разброса значений коэффициента ”затраты-эффективность”,  где каждая симуляция отмечена на графике и показывает дополнительную цену-эффективность.

Средние результаты для каждой  модели идентичны, в каждом случае различается только уровень уверенности. Общее статистическое распределение на графике разброса значений коэффициента "затраты-эффективность" представлено, как облако точек. Пример такого  отображения взят из анализа затрат-эффективности  терапии вспомогательными  лекарственными  веществами рака молочной железы [7]. Для наглядности жирной линией отмечен предел устойчивости модели затрат-эффективности.  Угол наклона жирной  линии показывает устойчивость цены-эффективности. Она проходит через облако распределения цены-эффективности, состоящие из 10 000 симуляций, сгенерированных в результате вероятностного  анализа. Вероятность эффективности технологии  лечения оценивается по доле точек, расположенных к низу от пунктирной линии, от их общего числа. По мере увеличения устойчивости показателя цены-эффективности пунктирная линия будет поворачиваться против часовой стрелки от её изначального положения. Таким образом, чтобы большая часть точек оказалась под ней (рис. 2). Эффективность технологии лечения при колебаниях устойчивости затрат-эффективности может быть отображена  в виде кривых  приемлемости цены-эффективности при различных коэффициентах дисконтирования. К примеру, на графике в виде кривых приемлемости затрат-эффективности отображена информация, необходимая принимающим решения для оценки  вероятности того, что применение  препарата будет эффективно при приемлемых для них пороговых значениях увеличения цены (рис. 3). На графике видно, что если критические пороговые значения цены предполагаются равными 642 €, 1084 € и 1460 €, вероятность того, что выбор лечения является экономически эффективным, равна 42,2%, 41,9% и 41,8%, соответственно. Если приемлемый порог составляет 10 000 €, вероятность составляет ~ 90%.

Рисунок 2. Отображение результатов, полученных при проведении вероятностного анализа чувствительности в виде графика рассеянности затрат-эффективности.

Рисунок 3. Кривые приемлемости затрат-эффективности при различных коэффициентах дисконтирования

Заключение

Анализ чувствительности является важным инструментом оценки результатов фармакоэкономических  моделей. Методика позволяет оценить устойчивость  результата к изменениям входных параметров, а также оценить вероятность способности технологии оставаться выгодной при различных изменениях влияющих на её фармакоэкономические свойства факторов.

Литература

1.  Кожная проба с препаратом «Диаскинтест®  – новые возможности идентификации туберкулёзной инфекции/ Под редакцией академика РАН и РАМН Пальцева М.А. – М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2010.

2.  Фармакоэкономический анализ применения Цинакалцета при лечении вторичного гиперпаратиреоза у пациентов, находящихся на системном диализе. URL: http://www.ckdmbd.ru/ media/files/pharmacoeconomic_Mimpara.pdf

3.  Drummond MF, Sculpher MJ, Torrance GW, o’Brien BJ, Stoddart GL. Methods  for the Economic  Evaluation of Health  Care Programmes. oxford: oxford University Press, 2005

4.  Eschenbach, Ted G. Technical note: constructing tornado diagrams with spreadsheets. Engineering Economist, 2006

5.  Gold MR, Siegel JE, Russell LB, Weinstein MC. Cost-Effectiveness in Health and Medicine. New york: oxford University Press, 1996

6.  Int. J. Environ. Res. Public Health 2009, 6, 2950-2966

7.  J. Bonneterre,  C.  Bercez,  M.-E.  Bonneterre,  X.  Lenne  and  B. Dervaux. Cost-effectiveness  analysis  of breast cancer adjuvant treatment:   FEC 50 versus  FEC 100 (FASG05 study).  Annals  of oncology, Volume16, Issue6 Pp. 915-922

8.  Renee J. G. Arnold. Pharmacoeconomics: From Theory to Practice (Drug  Discovery)   Boca Raton, FL: CRC Press. 2009: 263-273

9.  Shaw,  James  W; Zachry,  Woodie  Application  of probabilistic sensitivity  analysis  in decision  analytic  modelling.  Formulary 2002; 37

Источник: http://www.pharmacoeconomics.ru/