Проблемы нерегламентированного применения лекарственных средств

В последние годы в экономически развитых странах органы, регулирующие применение лекарственных средств (ЛС), обеспокоены нерегламентированным (off-label) использованием ЛС. Нарушаются инструкции по медицинскому применению ЛС: не соблюдаются показания, противопоказания, дозы и пути введения, ЛС используются для лечения определенных категорий пациентов, которым они официально не рекомендованы (например, дети определенного возраста, беременные женщины).

Фармакоэпидемиология нерегламентированных назначений ЛС

Назначение ЛС по незарегистрированным показаниям широко распространено во всем мире. Например, в США доля таких назначений составляет более 20%, а для препаратов отдельных фармакологических групп (психотропных, противоопухолевых) превышает 30% [1]. Наиболее часто нарушения инструкции по медицинскому применению отмечаются при применении антиконвульсантов (в 74 % случаев), антипсихотических средств (60%) и антибиотиков (41%) [1].

Особые масштабы проблема нерегламентированного применения ЛС, прежде всего по незарегистрированным показаниям, приобрела в педиатрии. Так, в США до 75% всех препаратов, назначаемых детям, официально не разрешены для применения в данной возрастной группе [2, 3], а в странах Европейского союза – более 50% [4]. У госпитализированных детей, включая новорожденных, доля таких назначений может достигать 90% [4–9]. Применение нерекомендованных препаратов у новорожденных, возможно, наблюдается чаще, чем у детей более старшего возраста [10–13]. Оно также широко практикуется у подростков [14–16].

Нерегламентированное применение ЛС распространено не только у госпитализированных, но и у амбулаторных больных. Так, в США 22–56% амбулаторных педиатрических пациентов получают нерегламентированные назначения ЛС [17]. В Нидерландах, по результатам большого исследования, в ходе которого были проанализированы данные об отпуске ЛС 66 222 аптеками, 80,7% всех выписанных детям препаратов из группы ЛС, применяемых в офтальмологии и отоларингологии, не были официально разрешены для использования у этой категории пациентов. Сходная ситуация наблюдалась при назначении сердечнососудистых (74,7%) и дерматологических (73,3 %) препаратов, а также ЛС, влияющих на кровь и кроветворение (75,7%) [14]. Последняя группа ЛС вошла в число лидеров применения по незарегистрированным показаниям преимущественно за счет назначения витамина к новорожденным, находящимся на грудном вскармливании.

Особенно интенсивно растет число назначений детям и подросткам психотропных средств по незарегистрированным показаниям [18]. Проблемы НП существуют в педиатрической кардиологии [19], гастроэнтерологии [20], пульмонологии и отоларингологии [21]. Ежегодно только в США на нерегламентированные лекарственные назначения детям тратится 270 млн долл. (40% от всех затрат на ЛС) [14].

Официально не рекомендованные препараты часто назначают беременным женщинам для профилактики рецидивирующих спонтанных абортов, подавления преждевременной родовой деятельности, профилактики инфекций у плода и новорожденного, профилактики и лечения гестозов, стимуляции созревания шейки и индукции родов [22]. Все более широкое применение у беременных и кормящих грудью женщин приобретают антидепрессанты, назначаемые в том числе по незарегистрированным показаниям или противопоказанные в период гестации [23].

Проблема НП ЛС остро стоит и в геронтологии [24, 25]. В целенаправленном исследовании, проведенном в Великобритании, показано, что 84% лиц пожилого и старческого возраста (67–97 лет, медиана – 81 год) получают незарегистрированные (unlicensed) препараты или зарегистрированные ЛС по нерекомендованным показаниям и/или в дозах, противоречащих инструкции по медицинскому применению [25]. В старшей возрастной группе наиболее часто нерегламентированно назначают препараты, влияющие на ЦНС. В частности, лицам в возрасте 9–70 лет антипсихотические средства назначаются преимущественно по незарегистрированным показаниям [26], прежде всего для лечения ажитации и агрессии, связанной с деменцией [27]. К распространенным проблемам относится назначение пожилым людям официально не рекомендованных с этой целью препаратов для лечения нарушений сна [28]. По незарегистрированным показаниям в гериатрии также широко используются антиконвульсанты [29]. В последние годы расширяется НП у пожилых больных препаратов, полученных биотехнологическими методами [30].

Как в педиатрической, так и гериатрической практике распространено применение нерекомендованных доз и путей введения ЛС [13, 31, 32].

Таким образом, нерегламентированное применение ЛС широко распространено и особенно часто встречается у пациентов групп риска – детей, лиц пожилого возраста и беременных женщин.

Причины и последствия нерегламентированного применения ЛС

Причины нарушения инструкции при применении ЛС разнообразны. Они, прежде всего, включают экстраполяцию показаний к применению:

c одного на другие препараты того же класса (предположение наличия группового эффекта);
c более тяжелых на более легкие формы заболевания;
на близкие заболевания (например, применение антиастматического препарата Монтелукаста при хронической обструктивной болезни легких);
на физиологически близкие состояния (например, применение антидиабетического препарата Метформина для лечения поликистоза яичников);
на состояния, при которых часть симптомов совпадает с симптомами заболевания, рекомендованного для лечения этим препаратом [33].
В педиатрии основной причиной применения ЛС по незарегистрированным показаниям является экстраполяция данных об эффективности и безопасности ЛС у взрослых на детей. Это обусловлено тем, что 75% находящихся на современном фармацевтическом рынке ЛС не изучались в адекватных клинических исследованиях в педиатрии [34].

К факторам, способствующим НП ЛС, относятся недостаточный уровень знаний медицинских работников, собственный клинический опыт, провоцирующий “проведение экспериментов” на людях, аналогичный опыт и мнение коллег, наличие препарата в формуляре медицинского учреждения, противоречивые данные о препарате (показания, дозы и т. д.) в различных справочных изданиях, публикации в научной литературе, побуждающие применять ЛС по незарегистрированным показаниям, и т. д. [7, 35]. В европейских и североамериканских странах ЛС, официально не рекомендованные для лечения тех или иных заболеваний, включаются в стандарты оказания медицинской помощи этим пациентам на разных уровнях – начиная от уровня лечебного учреждения и кончая национальным [33, 36].

В ряде случаев, например в онкологии, токсикологии, при редких (“сиротских”) заболеваниях НП ЛС может быть обусловлено (и оправдано) отсутствием терапевтических альтернатив.

К сожалению, значительная часть нерегламентированных назначений ЛС не подтверждена достаточными доказательными данными.

Анализ назначений ЛС, проведенный в США в 2003 г., показал, что таковыми являются 73% всех назначений такого рода [1]. Особенно плохо подкреплено доказательной базой назначение по незарегистрированным показаниям антипсихотиков и антидепрессантов.

Между тем неправильное применение ЛС не только не гарантирует ожидаемого терапевтического эффекта, но может приводить к серьезным проблемам с безопасностью. В частности, в апреле 2005 г. был опубликован мета-анализ 17 двойных слепых рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, который показал, что у пожилых людей с деменцией применение атипичных антипсихотиков достоверно (в 1,6–1,7 раза) повышает риск смерти [37]. Результаты этого мета-анализа явились основанием для внесения соответствующих предостережений в инструкцию по применению атипичных антипсихотиков. Недавно североамериканские и европейские агентства, регулирующие применение ЛС, внесли новое предостережение о повышенном риске развития инсульта у пожилых пациентов, получающих антипсихотики по поводу деменции.

Особую осторожность следует соблюдать при нерегламентированном назначении ЛС детям. Риск развития неблагоприятных побочных реакций (НПР) у детей выше, чем у взрослых, причем он обратно пропорционален возрасту ребенка. Более того, особенности детского организма могут предрасполагать к развитию специфических НПР, не описанных у взрослых пациентов. Примеры таких НПР – “серый синдром” у новорожденных при использовании хлорамфеникола, поражение зубной эмали при использовании тетрациклинов у детей младшего возраста. Недавно FDA (US Food and Drug Administration – организация, контролирующая сферу обращения лекарственных препаратов и продуктов питания на территории США) выпустила предостережение относительно применения противопростудных средств (деконгестантов, антигистаминных, противокашлевых, отхаркивающих) у детей младше двух лет. В основу этого предостережения легли данные центров по контролю и предупреждению заболеваний (CDC). Согласно этим данным в течение двухлетнего периода в отделения неотложной помощи в США поступило 1519 детей младше двух лет, получавших препараты этих групп [38]. У детей наблюдались тахикардия, судороги и другие серьезные побочные реакции, в том числе с летальным исходом. В то же время у детей более старшего возраста и взрослых пациентов серьезных проблем при применении этих препаратов не выявлено.

Повышенный риск развития НПР у детей первых месяцев жизни объясняют, прежде всего, незрелостью их ферментативных систем. Однако и у детей более старшего возраста частота возникновения НПР выше, чем у взрослых [39]. По-видимому, этот факт может быть объяснен, по крайней мере частично, высоким уровнем использования в педиатрии ЛС, не изученных в адекватных клинических исследованиях у данной возрастной категории. Так, в ряде исследований показано, что от трети до половины НПР, развивающихся у госпитализированных детей, связаны именно с нерегламентированным применением ЛС [ 40– 42]. Повышенный риск развития НПР при НП ЛС выявлен и в целенаправленном исследовании у амбулаторных педиатрических пациентов (табл. 1) [43].

Результаты этих исследований подтверждаются и сообщениями, содержащимися в базе данных Европейского медицинского агентства (EMEA) [44 ].

Таким образом, нерегламентированное применение ЛС сопряжено с повышенным риском развития НПР, включая серьезные и фатальные, как у госпитализированных, так и у амбулаторных больных.

Нерегламентированное применение ЛС с точки зрения законодательства. Меры повышения безопасности пациента.

Нерегламентированное применение ЛС не запрещено законом и, как указывалось, может быть оправдано в отдельных случаях при серьезных заболеваниях, когда отсутствуют альтернативные ЛС и когда потенциальная польза от НП перевешивает связанный с ним потенциальный риск [45– 48]. Это касается прежде всего ситуаций, когда речь идет о спасении жизни пациента (например, назначение онкологическим больным противоопухолевых препаратов по незарегистрированным показаниям в том случае, когда другие ЛС этой группы оказались неэффективными; назначение антидотов при интоксикациях; назначение антибиотиков при высоком уровне резистентности возбудителя к официально рекомендованным препаратам и т. д.) [47,48]. Однако в большинстве случаев НП ЛС не подкреплено достаточной доказательной базой, особенно в педиатрии.

В последние годы в США и Европейском союзе органами, регулирующими применение ЛС, были предприняты инициативы, направленные на создание у производителей ЛС мотиваций и стимулов к проведению клинических исследований с участием детей [49, 50]. Ожидается, что эти исследования позволят оценить соотношение польза/риск при применении ЛС в педиатрии и перевести часть нерегламентированных назначений в разряд регламентированных.

Однако нерегламентированное назначение ЛС конкретному больному всегда будет оставаться в сфере “профессионального суждения” врача [51]. Чтобы облегчить врачу решение этой задачи и повысить безопасность пациентов, австралийские эксперты разработали рекомендации по оценке правомерности НП ЛС [52]. В них подчеркивается, что при назначении любого ЛС врачу всегда следует задавать себе вопрос: “будет ли этот препарат использоваться в соответствии с инструкцией по медицинскому применению (показание, возраст, доза, путь введения и т. д.)?”. В случае если ответ на этот вопрос окажется отрицательным, рекомендуется проанализировать опубликованные доказательные данные об эффективности и безопасности данного ЛС при данной патологии. Если доказательства того, что польза НП значительно превышает потенциальный риск его применения, достаточно убедительны, НП может быть рекомендовано.

Если уровень доказательств невысок, НП можно разрешить лишь в следующих ситуациях:

в рамках формального исследования – при условии, что его проведение одобрено этическим комитетом учреждения и получено письменное информированное согласие пациентов;
в виде исключения у отдельных пациентов при наличии всех нижеизложенных условий:
если больной страдает серьезным заболеванием или находится в тяжелом состоянии;
существуют определенные доказательства потенциальной пользы НП, которая перевешивает связанные с ним потенциальные риски;
предварительное лечение стандартными ЛС оказалось неэффективным или применение стандартной терапии неуместно (непереносимость, противопоказания и т. д.).
Однако даже при наличии всех этих условий НП должно быть одобрено экспертным советом медицинского учреждения (этическим, формулярным и т. д.) и на него должно быть получено письменное добровольное информированное согласие пациента.

Помимо результатов рандомизированных клинических исследований, большое значение для оценки эффективности и безопасности ЛС при НП имеют фармакоэпидемиологические данные [53]. В России работники сферы здравоохранения могут внести существенный вклад в решение этой проблемы путем отслеживания случаев НП ЛС и сообщения в региональный или федеральный центр мониторинга безопасности ЛС о любых исходах лечения (включая положительные) и о подозрениях на любые лекарственно-обусловленные проблемы, связанные с НП. К сожалению, на сегодняшний день такую работу в РФ ведут только клинические фармакологи Российской детской клинической больницы и сотрудники кафедры клинической фармакологии Российского государственного медицинского университета [54].

Действенной мерой может быть запрещение продвижения НП ЛС фармацевтическими компаниями и наложение за невыполнение этого запрета штрафных санкций. Кроме того, необходимо контролировать распространение информации о нерегламентированном применении ЛС. Например, в США в январе 2009 г. были выпущены рекомендации FDA по распространению информации о применении ЛС по незарегистрированным показаниям. В них предусматривается размещение информации об НП ЛС только в рецензируемых журналах соответствующего профиля, имеющих экспертный совет, который может объективно оценить эту информацию и решить вопрос о возможности ее публикации, а также подготовить авторитетные комментарии к такой информации [55].

Таким образом, проблема нерегламентированного применения ЛС должна решаться как путем проведения рандомизированных контролируемых исследований, направленных на изучение эффективности и безопасности ЛС при применении по новым показаниям, в новых режимах и у разных категорий пациентов, сбора и анализа фармакоэпидемиологических данных, так и путем разработки мер, направленных на регулирование распространения информации о нерегламентированном применении ЛС.

Список использованной литературы

1. Radley D.C., Finkelstein S.N., Stafford R.S. Off-label prescribing among office-based physicians // Arch. Intern. Med., 2006; 166:1021–1026.
2. Blumer J.L. Off-label uses of drugs in children // Pediatrics, 1999, Sep;104 (3 Pt 2): 598–602.
3. Cote C.J., Kauffman R.E., Troendle G.J., Lambert G.H. Is the “therapeutic orphan” about to be adopted? // Pediatrics, 1996, Jul; 98 (1): 118–123.
4. Conroy S., Choonara I., Impicciatore P. et al. Survey of unlicensed and off-label drug use in paediatric wards in European countries // BMJ, 2000; 320: 79–82.
5. McIntyre J., Conroy S., Avery A. et al. Unlicensed and off label prescribing of drugs in general practice // Arch. Dis. Child, 2000; 83: 498–501.
6. Pandolfini C., Impicciatore P., Provasi D. et al. Off-label use of drugs in Italy: a prospective, observational and multicentre study // Acta Paediatr, 2002; 91: 339–347.
7. Cuzzolin L., Zaccaron A., Fanos V. Unlicensed and off-label uses of drugs in paediatrics: a review of the literature // Fundam. Clin. Pharmacol., 2003; 17: 125–131.
8. Stephenson T. Medicines for children – the last century and the next // Arch. Dis. Child, 2001; 85: 177–179.
9. Choonara I., Conroy S. Unlicensed and off-label drug use in children: implications for safety // Drug Saf., 2002;25(1):1–5.
10. Pandolfini C., Bonati M.A. Literature review on off-label drug use in children // Eur. J. Pediatr., 2005, Sep; 164 (9): 552–558.
11. Cuzzolin L., Atzei A., Fanos V. Off-label and unlicensed prescribing for newborns and children in different settings: a review of the literature and a consideration about drug safety // Expert Opin. Drug Saf., 2006, Sep., 5 (5):703–718.
12. Lopez Martinez R., Cabanas Poy M.J., Oliveras Arenas M., Clemente Bautista S. [Drug use in a neonatal ICU: a prospective study] // Farm. Hosp., 2005, Jan-Feb; 29 (1): 26–29.
13. Avenel S., Bomkratz A., Dassieu G. et al. [The incidence of prescriptions without marketing product license in a neonatal intensive care unit] // Arch. Pediatr., 2000, Feb; 7 (2): 143–147.
14. Schirm E., Tobi H., de Jong-van den Berg L.T.W. Risk factors for unlicensed and off-label drug use in children outside the hospital // Pediatrics, 2003, Feb; 111 (2) : 291–295.
15. Shah S.S., Hall M., Goodman D.M. et al. Off-label drug use in hospitalized children // Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2007, Mar; 161 (3): 282.
16. Yoon E.Y., Dombkowski K.J., Rocchini A. et al. Off-label Utilization of Antihypertensive Medications in Children // Ambul. Pediatr., 2007; 7(4): 299–303.
17. Chalumeau M., Treluyer J.M., Salanave B. et al. Off-label and unlicensed drug use among French office based paediatricians // Arch. Dis. Child., 2000; 83 : 502–505.
18. Lakhan S.E., Hagger-Johnson G.E. The impact of prescribed psychotropics on youth // Clin. Pract. Epidemiol. Ment. Health, 2007, Oct, 20; 3: 2.
19. Bajcetic M., Jelisavcic M., Mitrovic J. et al. Off-label and unlicensed drugs use in paediatric cardiology // Eur. J. Clin. Pharmacol., 2005, Nov., 61 (10): 775.
20. Dick A., Keady S., Mohamed F. et al. Use of unlicensed and off-label medications in paediatric gastroenterology with a review of the commonly used formularies in the UK // Aliment. Pharmacol. Ther., 2003, Feb., 15; 17 (4): 571–575.
21. ‘t Jong G.W., Eland I.A., Sturkenboom M.C. et al. Unlicensed and off-label prescription of respiratory drugs to children //Eur. Respir. J., 2004, Feb.; 23 (2): 310–313.
22. Rayburn W.F., Farmer K.C. Off-label prescribing during pregnancy // Obstet. Gynecol. Clin. North Am., 1997, Sep.; 24 (3): 471–478.
23. Hallberg P., Sjoblom V. The use of selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy and breast-feeding: a review and clinical aspects //J. Clin. Psychopharmacol, 2005, Feb.; 25 (1): 59–73.
24. Haw C., Stubbs J. Off-label use of antipsychotics: are we mad? // Expert Opin. Drug Saf., 2007, Sep.; 6 (5): 533–534.
25. Hames A., Wynne H.A. Unlicensed and off-label drug use in elderly people // Age Ageing, 2001, Nov.; 30 (6): 530–531.
26. Weiss E., Hummer M., Koller D., Ulmer H., Fleischhaker W.W. Off-label use of antipsychotic drugs // J. of Clin. Psychopharm.. 2000; 20 : 695–698.
27. Salzman C., Jeste D.V., Meyer R.E. et al. Elderly patients with dementia-related symptoms of severe agitation and aggression: consensus statement on treatment options, clinical trials methodology and policy // J. Clin. Psychiatry, 2008, Jun.; 69 (6): 889–898.
28. Salzman C. Pharmacologic treatment of disturbed sleep in the elderly // Harv. Rev. Psychiatry, 2008, Sept.-Oct.; 16 (5): 271–278.
29. Lackner T.E., Cloyd J.C., Thomas L.W., Leppik I.E. Antiepileptic drug use in nursing home residents: effect of age, gender, and co-medication on patterns of use // Epilepsia, 1998; 39: 1083–1087.
30. Ljung T., Karlе′n P., Schmidt D. et al. Infliximab in inflammatory bowel disease: clinical outcome in a population based cohort from Stockholm County // Gut. 2004, Jun; 53 (6): 849-853.
31. Unapproved uses of approved drugs: the physician, the package insert, and the Food and Drug Administration: subject review. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs // Pediatrics, 1996, Jul; 98 (1): 143–145.
32. Fonzo-Christe C., Vukasovic C., Wasilewski-Rasca A.F., Bonnabry P. Subcutaneous administration of drugs in the elderly: survey of practice and systematic literature review // Palliat. Med., 2005, Apr.; 19 (3) : 208–219.
33. Stafford R.S. Regulating off-label drug use – rethinking the role of the FDA // NEJM, 2008; 358: 1427–1429.
34. Carleton B.C., Smith M.A., Gelin M.N., Heathcote S.C. Paediatric adverse drug reaction reporting: understanding and future directions // Can. J. Clin. Pharmacol., 2007, Winter; 14 (1) :e 45–57.
35. Ekins-Daukes S., Helms P.J., Taylor M.W., McLay J.S. Off-label prescribing to children: attitudes and experience of general practitioners // Br. J. Clin. Pharmacol., 2005, August; 60 (2): 145–149.
36. Riordan F.A.I. Use of unlabelled and off-license drugs in children Use of unlicensed drugs may be recommended in guidelines // BMJ, 2000; 320: 1210.
37. FDA Public Health Advisory. Deaths with Antipsychotics in Elderly Patients with Behavioral Disturbances. http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/antipsychotics.htm
38. Public Health Advisory. Nonprescription Cough and Cold Medicine Use in Children FDA Recommends that Over-the-Counter (OTC) Cough and Cold Products not be used for Infants and Children under 2 Years of Age. http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/cough_cold_2008.htm
39. Gonzalez-Martin G., Caroca C.M., Paris E. Adverse drug reactions (ADRs) in hospitalized pediatric patients. A prospective study // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 1998, 36 (10): 530–533.
40. Gill A.M., Leach H.J., Hughes J., Barker C., Nunn A.J., Choonara I. Adverse drug reactions in a paediatric intensive care unit // Acta Paediatr. 1995; 84: 438–44 1.
41. Turner S., Nunn A.J., Fielding K., Choonara I. Adverse drug reactions to unlicensed and off-label drugs on paediatric wards: a prospective study // Acta Paediatr., 1999; 88: 965–968.
42. Santos D.B., Clavenna A., Bonati M., Coelho H.L. Off-label and unlicensed drug utilization in hospitalized children in Fortaleza, Brazil // Eur. J. Clin. Pharmacol, 2008, Nov; 64 (11): 1111–1118.
43. Horen B., Montastruc J.-L., Lapeyre-mestre M. Adverse drug reactions and off-label drug use in paediatric outpatients // Br. J. Clin. Pharmacol, 2002, December; 54(6): 665–670.
44 . European Medicines Agency (EMEA). Evidence of harm from off label or unlicensed medicines in children, London: EMEA, October 2004 (EMEA/11207/04). http://www.cabrnoch.cz/media/emea_statement_harmfull_drugs.pdf
45. Blum R. Legal consideration in off-label medication prescribing // Arch. Intern. Med., 2002; 162: 1777–1779.
46. Kelly M., Gazarian M., McPhee J. Off-label prescribing [letter] // Aust. Prescr, 2005; 28: 7.
47. Collier J. Paediatric prescribing: using unlicensed drugs and medicines outside their licensed indications // Br. J. Clin. Pharmacol, 1999; 48: 5–8.
48. Roberts R., Rodriguez W., Murphy D., Crescenzi T. Pediatric drug labelling. Improving the safety and efficacy of pediatric therapies // JAMA, 2003; 290 (7): 905–911.
49. Schreiner M. Paediatric clinical trials: redressing the imbalance // Nat. Rev. Drug Discov, 2003; 2: 949–961.
50. European Parliament. Committee on the Environment, Public Health and Food Safety. Draft recommendation for second reading on the Council common position for adopting a regulation of the European Parliament and of the Council on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) № 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) № 726/2004. http://www.europarl.europa.eu/meetdocs/2004_2009/documents/pr/605/605939/605939en.pdf
51. Glauser T.A. Behavioral and psychiatric adverse events associated with antiepileptic drugs commonly used in pediatric patients // 2004, 19 (Suppl 1): S25–38.
52. Gazarian M., Kelly J.R., Graudins L.V. Off-label use of medicines: consensus recommendations for evaluating appropriateness // MJA, 2006; 185 (10): 544 –548.
53. Luo X., Doherty J., Cappelleri J.C., Frush K. Role of pharmacoepidemiology in evaluating prescription drug safety in pediatrics // Curr. Med. Res. Opin., 2007.
54. Грацианская А.Н., Белоусов Ю.Б. Фармаконадзор // Менеджмент качества в сфере здравоохранения и социального развития, 2008. – № 3. – С. 135–174.
55. Food and Drug Administration. Department of Health and Human Services, Office of the Commissioner, Office of Policy: Guidance for industry Good Reprint Practices for the Distribution of Medical Journal Articles and Medical or Scientific Reference Publications on Unapproved New Uses of Approved Drugs and Approved or Cleared Medical Devices U.S. January, 2009.

Источник: Журнал "Здравоозранение", №8-2009  http://zdrav.ru/library/publications/detail.php?ID=17872
Автор: Н.В. Юргель, М.Ю. Хубиева, А.В. Бурдейн, Е.А. Ушкалова, А.М. Власов