Обновления к рекомендациям AHA/ASA по профилактике инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (2008)

Комитет по профилактике инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), при Американской ассоциации сердца/Американской ассоциации инсульта (AHA/ASA) провел обзор данных исследований, которые были опубликованы после издания предыдущих рекомендаций. Цель этого научного заявления – предоставить краткий обзор новых данных, обновить некоторые рекомендации и аргументировать их изменение. Большинство упомянутых исследований были посвящены двум основным темам: 1) использованию антитромбоцитарных препаратов у пациентов с некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА для снижения риска рецидива инсульта; 2) применению статинов для вторичной профилактики инсульта.

Антитромботическая терапия для предотвращения повторного инсульта у пациентов с кардиоэмболическим ишемическим инсультом 
Недавно опубликованные результаты исследований предоставили дополнительные доказательства пользы применения антитромбоцитарных препаратов у пациентов, перенесших некардиоэмболический ишемический инсульт или ТИА, с целью профилактики инсульта. Рекомендации по вторичной профилактике были обновлены с учетом этих новых данных. 
Добавление клопидогреля к аспирину для предотвращения сосудистых событий 
В двойном слепом рандомизированном исследовании CHARISMA (Clopidogrel and Aspirin Versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events) 15 603 пациента с сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием множественных факторов кардиоваскулярного риска получали клопидогрель (75 г) и аспирин в низких дозах (75-162 мг) или плацебо и аспирин (75-162 мг). Приблизительно у 35% (n = 4320) больных наблюдались цереброваскулярные заболевания в предшествующие 5 лет до включения в исследование; треть пациентов перенесли ТИА. Медиана периода наблюдения составляла 28 мес. 
Результаты исследования не показали достоверных различий в частоте нефатального ишемического инсульта между двумя группами (1,7% в группе клопидогреля и аспирина против 2,1% в группе плацебо и аспирина, р = 0,07). В группе плацебо и аспирина отмечена более высокая частота нефатальных инсультов по сравнению с группой получающих клопидогрель (2,4 против 1,9%, р = 0,03). Между двумя группами не выявлено различий в частоте внутримозговых кровоизлияний (0,3%). Использование комбинированной терапии достоверно повышало риск умеренных кровотечений и недостоверно – тяжелых или фатальных кровотечений. В группе комбинированной терапии отмечено снижение частоты вторичной конечной точки: госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, ТИА или реваскуляризации (11,1 против 12,3%, р = 0,02). Анализ данных предварительно отобранных подгрупп пациентов показал, что у лиц с клиническими проявлениями атеротромбоза комбинированная терапия была незначительно эффективнее монотерапии аспирином (частота первичной конечной точки 6,9% в группе клопидогреля и аспирина против 7,9% в группе плацебо и аспирина, р = 0,046). В подгруппе больных с инсультом в анамнезе наблюдалась тенденция к большей эффективности комбинированной терапии, однако разница между группами, получающими разное лечение, не была достоверной (оценка относительного риска [ОР] не проводилась). Результаты анализа данных в подгруппах пациентов, при котором учитываются ошибки типа I и II, следует интерпретировать с осторожностью. 
Период, на протяжении которого начато лечение (до 5 лет после первичного события), по своей продолжительности значительно превосходит период высокого риска для повторного инсульта. На сегодняшний день исследование MATCH (Management of Atherothrombosis With Clopidogrel in High-Risk Patients) является более релевантным касательно сравнения указанного лечения у пациентов с цереброваскулярной патологией. Результаты исследования CHARISMA не продемонстрировали преимуществ назначения комбинированной терапии с использованием аспирина и клопидогреля для вторичной профилактики инсульта. Тем не менее непродолжительное применение комбинации клопидогреля и аспирина показано пациентам с недавно перенесенным коронарным событием и/или перед стентированием сосудов; с целью ознакомления с показаниями для назначения аспирина и клопидогреля при сердечно-сосудистых заболеваниях можно обратиться к последним рекомендациям Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца. 
Аспирин с дипиридамолом или без такового
В рандомизированном открытом исследовании ESPRIT (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial) сравнивали эффективность использования аспирина (30-325 мг) с дипиридамолом (200 мг 2 раза в день) и без такового у 2763 пациентов с развившимися на протяжении предшествующих 6 мес ТИА, транзиторной мононуклеарной слепотой или неинвалидизирующим инсультом (по модифицированной шкале Ренкина Ј 3 баллов). В 83% случаев назначали дипиридамол пролонгированного высвобождения (лекарственная форма, которая использовалась в исследовании ESPS-2 [European Stroke Prevention Study]), в остальных случаях – традиционный дипиридамол. Медиана дозы аспирина составляла 75 мг. Приблизительно 70% пациентов были включены в исследование спустя более чем 1 мес после первичного события. Исключались больные с кардиоэмболическим инсультом; высокой степенью стеноза, требующего оперативного вмешательства; нарушениями коагуляции. Средний период наблюдения составил 3,5 года. Первичной конечной точкой являлись сосудистая смерть, нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт миокарда или такое осложнение терапии, как значительное кровотечение. Оценка исходов осуществлялась с помощью слепого метода. По результатам анализа в зависимости от протокола исследования разница между группами не была статистически достоверной, тогда как по данным анализа в зависимости от назначенного лечения – была достоверной. Риск первичной конечной точки был достоверно ниже в группе дипиридамола и аспирина (ОР 0,80; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,66-0,98). Кривые выживаемости начинали расходиться после второго года наблюдения, что связано с повышением частоты смертности в группе аспирина. Результатом использования комбинации дипиридамола и аспирина являлось снижение абсолютного риска на 1% в год. Особый интерес представляло влияние дипиридамола на риск инфаркта миокарда, особенно в комбинации с аспирином в низких дозах, однако на момент первого кардиального события не было отмечено никаких различий между двумя группами лечения.
Среди пациентов, принимающих аспирин и дипиридамол, наблюдалась высокая частота непереносимости лекарственных средств. В этой группе 34% больных прервали лечение по сравнению с 13% в группе монотерапии аспирином. В исследовании ESPRIT доза аспирина варьировала и, в частности, достигала 30 мг в день, что ниже дозы, рекомендованной в согласительных руководствах и традиционно использующейся в США (50 мг). Результаты открытого исследования ESPRIT предоставили дополнительные доказательства пользы применения комбинации аспирина и дипиридамола пролонгированного высвобождения по сравнению с монотерапией аспирином с целью профилактики рецидива инсульта у пациентов, перенесших некардиоэмболический ишемический инсульт. Это также подтверждается результатами метаанализа, включавшего данные исследования ESPRIT. Значимость результатов ESPRIT для рекомендаций уменьшают открытый дизайн исследования, вариабельность и нестандартность использованных доз, различия в достоверности между результатами, полученными с помощью разных анализов (в зависимости от протокола или назначенного лечения). Тем не менее дополнительные доказательства, полученные в ESPRIT, посчитали достаточными, чтобы повысить класс предыдущих рекомендаций со II при уровне доказательности А до I при уровне доказательности В (табл. 1). Таким образом, использование комбинации аспирина и дипиридамола пролонгированного высвобождения более предпочтительно по сравнению с монотерапией аспирином.
Индивидуальные характеристики играют немаловажную роль при выборе антитромбоцитарных препаратов для вторичной профилактики инсульта. Риск развития побочных реакций, затраты и сопутствующие заболевания влияют на решение относительно выбора антитромбоцитарных препаратов. У некоторых пациентов дипиридамол может быть причиной постоянной головной боли. Постепенное повышение дозы дипиридамола может быть полезным, однако использование такой терапии требует дальнейшего изучения. При выборе терапии важным фактором является приверженность к лечению, на которую влияют стоимость, риск развития побочных реакций и частота приема. У некоторых пациентов на фоне приема аспирина наблюдаются аллергические реакции и гастроинтестинальная непереносимость, в этих случаях целесообразно применение клопидогреля.
Монотерапия аспирином и клопидогрелем, а также комбинированное лечение аспирином и дипиридамолом пролонгированного высвобождения остаются приемлемыми мерами для начальной терапии у лиц с некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА. Исследования, которые проводятся в настоящее время, предоставят результаты непосредственного сравнения эффективности клопидогреля с таковой дипиридамола пролонгированного высвобождения и аспирина во вторичной профилактике у пациентов с острым ишемическим инсультом. 

Терапия статинами во вторичной профилактике инсульта 
Применение ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим A-редуктазы (статинов) было одобрено регуляторными органами для профилактики ишемического инсульта у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Однако неизвестно, эффективны ли лекарственные средства этого класса для вторичной профилактики инсульта. В данном документе проведен обзор данных по использованию аторвастатина для вторичной профилактики инсульта на основе результатов исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels).
Целью рандомизированного двойного слепого исследования SPARCL была оценка влияния аторвастатина (80 мг в день) в сравнении с плацебо на снижение риска фатального или нефатального инсульта у пациентов без ИБС, у которых в течение предыдущих 6 мес наблюдался инсульт или ТИА. Критериями включения больных в исследование являлись: возраст старше 18 лет; наличие в предшествующие 6 мес ишемического или геморрагического инсульта или ТИА; пребывание на амбулаторном лечении; ≤ 3 баллов по модифицированной шкале Ренкина; уровень холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в пределах 100-190 мг/дл (2,6-4,9 ммоль/л). Критериями исключения служили фибрилляция предсердий, другие кардиальные источники эмболии, субарахноидальное кровоизлияние и некоторые другие. Предварительно заданными вторичными комбинированными конечными точками были инсульт или ТИА; основное коронарное событие (смерть от любой причины, нефатальный инфаркт миокарда или реанимирование после остановки сердца); основное кардиоваскулярное событие (инсульт и любое основное коронарное событие); острое коронарное событие (основное коронарное событие или нестабильная стенокардия); любое коронарное событие (острое коронарное событие и коронарная реваскуляризация, нестабильная стенокардия, требующая неотложной госпитализации стенокардия или ишемия); реваскуляризация (коронарных, каротидных или периферических артерий); любое сердечно-сосудистое событие. Дизайн исследования предусматривал достижение статистической значимости 90% для первичной конечной точки; исследование продолжалось до свершения 540 первичных событий. Анализ первичных и вторичных конечных точек в зависимости от назначенного лечения проводился с учетом географического региона, диагноза, на основе которого пациент был включен в исследование (инсульт или ТИА), величины периода после перенесенных инсульта или ТИА, пола и возраста. 
После рандомизации 2365 пациентов вошли в группу аторвастатина и 2366 – в группу плацебо. В двух группах часто использовались стандартные профилактические лекарственные средства (антитромбоцитарные, антигипертензивные, варфарин и др.). Исходный уровень ХС ЛПНП составлял 132,7 мг/дл (3,43 ммоль/л) в группе аторвастатина и 133,7 мг/дл (3,46 ммоль/л) в группе плацебо. Чистая разница в использовании статинов между двумя группами – 78,1%. В фазе лечения средний уровень ХС ЛПНП равнялся 73 мг/дл (1,9 ммоль/л) в группе аторвастатина и 129 мг/дл (3,3 ммоль/л) в группе плацебо. Во время периода наблюдения (медиана 4,9 года) первичная конечная точка (фатальный и нефатальный инсульт) зарегистрирована у 11,2% (265) пациентов в группе аторвастатина и у 13,1% (311) больных в группе плацебо (абсолютное снижение риска за 5 лет 2,2%; скорректированный ОР 0,84; 95% ДИ 0,71-0,99; р = 0,03 и нескорректированный р = 0,05). Абсолютное снижение риска за 5 лет основных кардиоваскулярных событий составляло 3,5% (ОР 0,80; 95% ДИ 0,69-0,92; р = 0,002). В группе аторвастатина достоверно более низкой была частота таких вторичных конечных точек, как инсульт или ТИА (р = 0,001), основное коронарное событие (р = 0,003), острое коронарное событие (р = 0,001), любое коронарное событие (р = 0,001), реваскуляризация (р = 0,001) и любое сердечно-сосудистое событие (р = 0,001). Достоверных различий в частоте нефатального инсульта (р = 0,11) или смерти (р = 0,98) не отмечено.
Между сравниваемыми группами не выявлено достоверной разницы в частоте серьезных побочных реакций. Однако следует отметить, что в группе аторвастатина наблюдалось 55 случаев геморрагического инсульта по сравнению с 33 случаями в группе плацебо. Частота миалгии (5,5 против 6,0%), миопатии (0,3 против 0,3%) и рабдомиолиза (0,1 против 0,1%) была сходной в группах аторвастатина и плацебо. В группе аторвастатина по сравнению с группой плацебо наблюдалась более высокая частота случаев возрастания (более чем в 3 раза) концентрации ферментов печени (2,2 против 0,5%) и повышения (более чем в 10 раз) уровня креатинкиназы (0,1 против 0%).
Снижение ОР на 16% в группе аторвастатина оказалось меньшим, чем предполагалось. Однако результаты анализа данных 4162 больных в зависимости от протокола показали относительное снижение риска инсульта в группе аторвастатина по сравнению с контролем (ОР 0,82; 95% ДИ 0,69-0,98; р = 0,03). Несколько неожиданным результатом в исследовании SPARCL стало более выраженное снижение в группе аторвастатина частоты событий разных клинических форм ИБС в сравнении с таковой инсульта, хотя в анамнезе пациентов не было отмечено клинически проявляемой ИБС. Эти данные свидетельствуют в пользу концепции о том, что атеросклероз является системной патологией и что у пациентов с инсультом ИБС может быть клинически непроявляющимся, но значимым сопутствующим заболеванием независимо от его наличия в анамнезе. 
Новые рекомендации приведены в таблице 2. На основании результатов исследования SPARCL проведение интенсивной гиполипидемической терапии с использованием статинов рекомендуется пациентам с ишемическим инсультом или ТИА атеросклеротического происхождения без наличия ИБС с целью снижения риска инсульта и кардиоваскулярных событий (класс рекомендаций I, уровень доказательности B). У лиц с ишемическим инсультом или ТИА атеросклеротического происхождения при наличии ИБС следует применять лечение в соответствии с рекомендациями, принятыми AHA/ASA в 2006 г., в которых акцентируется внимание на использовании руководства NCEP III (National Cholesterol Education Panel III).
В исследовании SPARCL множество важных вопросов, касающихся применения статинов для профилактики инсульта, остались невыясненными. Так, например, неясно, присуще ли положительное влияние на предупреждение инсульта всему классу статинов или только аторвастатину. В соответствии с политикой разработки руководств АНА обновленные рекомендации относительно применения статинов основываются на том, что влияние аторвастатина экстраполируется на весь класс статинов при отсутствии доказательств обратного.

Статья подготовлена редакцией журнала "Здоровье Украины" по материалам «Update to the AHA/ASA recommendations for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack» (R.J. Adams, G. Albers, M.J. Alberts et al.). Оригинальный текст документа опубликован в журнале «Stroke» (2008; 39: 1647-1652)