Клинико-экономический анализ применения ромиплостима (Энплейт) при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре

 

 

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) – аутоиммунное заболевание, характеризующееся низким количеством тромбоцитов (<100 x 10⁹/л) из-за их избыточного разрушения или уменьшенного производства [1, 2]. Клинические проявления заболевания могут отсутствовать, а могут варьировать – от петехий или пурпуры и легких кровоподтеков до потенциально опасных для жизни кровотечений. У детей, как правило, наблюдается острое течение заболевания с тенденцией к спонтанному разрешению. Для взрослых характерно хроническое течение ИТП (≥ 12 месяцев) с постепенным началом; спонтанное разрешение встречается, но редко. Заболеваемость и распространенность ИТП точно не известны, но по данным различных европейских авторов заболеваемость ИТП составляет от 2,2 до 5,3 случаев на 100 000 детей и около 3,3 случаев на 100 000 взрослых [3].

 

Лечение рекомендуется начинать при уровне тромбоцитов менее 30 × 10⁹/л, а при наличии кровотечения или высокого риска его развития – от 30 до 50 × 10⁹/л [1, 2]. В качестве терапии первой линии обычно назначают короткий курс глюкокортикостероидов, они же в комбинации с иммуноглобулином G и/или моноклональным анти-Rh₀ (D)-иммуноглобулином (анти-D) применяются для неотложного лечения [2]. Примерно 70–80 % пациентов отвечают на первичную терапию. Тем не менее, у многих пациентов возникают рецидивы, им требуется повторный или длительный курс лечения глюкокортикоидами для поддержания достаточного количества тромбоцитов.

 

Вторая линия терапии включает хирургическое удаление селезенки, а также ряд лекарственных препаратов: азатиоприн, циклофосфамид, даназол, циклоспорин, анти-CD20 моноклональные антитела, ритуксимаб (вне инструкции, off-label) и новый класс препаратов – агонистов рецептора тромбопоэтина [1, 2].

 

Пациентам, у которых развиваются острые кровотечения, может потребоваться госпитализация и внутривенное введение высоких доз кортикостероидов и/или иммуноглобулина G и трансфузия тромбоцитов. Госпитализация и использование дорогостоящих препаратов, таких как иммуноглобулины, являются основными факторами, формирующими общуюстоимость ведения пациентов с хронической ИТП во многих странах [4, 5]. 

 

Ромиплостим, первый в своем классе агонист рецептора тромбопоэтина, был одобрен в Европейском союзе в 2008 г. для использования в лечении взрослых пациентов с хронической ИТП, у которых спленэктомия не дала результата, либо в качестве второй линии терапии у пациентов с противопоказаниями к операции.

 

Два основных клинических исcледования фазы III (результаты, опубликованные в одной статье, показали, что у большинства пациентов с ИТП, получавших ромиплостим, удавалось повысить число тромбоцитов до ≥ 50 × 10⁹/л, при этом одновременно снижалось количество кровотечений и необходимость в поддерживающей и неотложной терапии ИТП [6]). Таким образом, можно предположить, что высокие затраты на лечение ромиплостимом могут, по крайней мере частично, компенсироваться уменьшением расходов, связанных с дорогостоящей профилактикой и лечением кровотечений у пациентов с ИТП. Врезультате затратына пациента с достигнутым ответом на лечение (соотношение «затраты/эффективность») при использовании ромиплостима могут быть ниже, чем без его применения. Данная гипотеза была проверена нами в клинико-экономическом исследовании использования ромиплостима для лечения хронической ИТП у взрослых пациентов в условиях российского здравоохранения. 

 

 

 

В базе данных MEDLINE был проведен поиск клинических исследований эффективности и безопасности применения ромиплостима (ключевые слова: «romiplostim AND purpura» с ограничителем «adults») для лечения хронической ИТП и клинических рекомендаций по лечению хронической ИТП у взрослых.

 

 

Эффективность и безопасность использования ромиплостима у взрослыхпациентов сИТПбыла описана в упомянутых выше двух параллельных, многоцентровых, рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях, включавших 63 пациента с проведенной спленэктомией и 62 пациента без спленэктомии в анамнезе [6]. Пациенты в возрасте старше 18 лет, с числом тромбоцитов < 30 х 10⁹/л, резистентные к первой линии терапии (глюкокортикоиды, иммуноглобулины), были рандомизированы в 2 группы для получения либо ромиплостима, либо стандартного лечения, включавшего кортикостероиды, азатиоприн или даназол по постоянной схеме и в одинаковой для всех стандартно леченых больных дозировке. В основных группах было 42 человека, перенесших спленэктомию, и 41 без спленэктомии в анамнезе, в контрольных – 21 пациент, перенесший спленэктомию, и 21 без спленэктомии в анамнезе.

 

В любой момент исследования допускалось усиление сопутствующей терапии и липрименение препаратов для экстренной профилактики и лечения кровотечений. Лечение продолжалось 24 недели. Первичной конечной точкой являлось достижение устойчивого тромбоцитарного ответа – количества тромбоцитов ≥ 50 х 10⁹/л, по крайней мере, в шести из последних 8 недель лечения. Если пациенту оказывалась необходима неотложная терапия, ответ, согласно протоколу, не считался устойчивым. Неотложной считалась терапия, включавшая увеличение дозы препаратов для сопутствующего лечения или применение любого нового препарата для профилактики и лечения кровотечений. Частота достижения устойчивого тромбоцитарного ответа (в соответствии с протоколом) и общего тромбоцитарного ответа (уровень тромбоцитов ≥ 50 х 10⁹/л в течение ≥ 4 недель) при лечении ромиплостимом была значимо выше, чем при стандартномлечении, причемкак у пациентов со спленэктомией, так и без нее. Общий тромбоцитарный ответ был достигнут у 79 % пациентов со спленэктомией и у 88 % без спленэктомии, получавших ромиплостим, по сравнению с 0 % и 14 % пациентов, получавших стандартную медицинскую помощь. Устойчивый тромбоцитарный ответ наблюдался у 38 % пациентов со спленэктомией и 61 % без спленэктомии, получавших ромиплостим, по сравнению с 0 % и 5 % пациентов, получавших стандартную медицинскую помощь. Кроме того, у пациентов, получавших ромиплостим, среднетяжелые и тяжелые кровотечения отмечались реже, чем у тех, кто получал стандартное лечение: 16 и 34 % случаев соответственно (в том числе тяжелых и опасных для жизни – 7 и 12 % соответственно). Пациентам, которые получали ромиплостим, реже требовалась и неотложная терапия.

 

 

Для уточнения параметров клинико-экономической модели нами были опрошены 3 эксперта-гематолога: 2 сотрудника специализированных гематологических отделений городских больниц и один сотрудник специализированного гематологического учреждения федерального подчинения. Все эксперты имели научные степени (2 – кандидаты и 1 – доктор медицинских наук) и собственный опыт ведения взрослых пациентов с хронической ИТП. Экспертам была предложена для заполнения карта, содержащая вопросы по тактике ведения больных: типичной терапии 1-й, 2-й и 3-й линии, показаниям к госпитализации, профилактике и лечению кровотечений.

 

Опрос показал, что критическое снижение количества тромбоцитов (менее 20 × 109 / л) и геморрагический синдром считаются показаниями для госпитализации больных с ИТП. Преднизолон или метилпреднизолон, аминокапроновая кислота, иммуноглобулин и трансфузии тромбоцитов используются для неотложной терапии. Частота использования иммуноглобулина при кровотечениях у госпитализированных пациентов с ИТП, по данным разных экспертов, значительно варьирует – от 16 до 50 % в зависимости от тяжести кровотечения и доступности иммуноглобулина. Кроме того, при тяжелых, угрожающихжизни кровотечениях, иногда применяется другой дорогостоящий препарат – эптаког альфа (фактор VIIa). Мнения экспертов относительно частоты использования этого препарата разошлись: один из них указал, чтопрепаратприменяютв 30 % случаевтяжелых кровотечений, по мнению другого – в 3 % случаев всех кровотечений, хотя использование также зависит от наличия препарата. Третий эксперт не упоминал о применении эптакога альфа у больных ИТП.

 

 

Нами была разработана математическая модель для расчета ожидаемых затратна лечение взрослых больных хроническойИТПсиспользованиемромиплостимаибез него в двух группах пациентов (перенесших спленэктомию и без нее) в течение 24-недельного периода (соответствует продолжительности лечения ромиплостимом в указанных выше клинических исследованиях [6]).

 

На основании данных клинических исследований и экспертного опроса были сформулированы следующие допущения модели:

 

Источники данных для построения модели приведеныв табл. 1.

 

Таблица 1. Источники данных для построения модели

 

 

В модель были включены следующие затраты:

 

Затраты на иммуноглобулин рассчитывались на основании информации о предельных отпускных ценах производителей с 10 % оптовой надбавкой и НДС на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты в субъектах Российской Федерации для Москвы. Рассчитывалась средняя стоимость 1 мг и 1 мкг препарата исходя из всех имеющихся торговых наименований и упаковок. Затраты на ромиплостим рассчитывались на основе его средней оптовой цены в Москве в 2012 г. (данные ЦМИ «Фармэксперт»).

 

Затраты на госпитализацию рассчитывались на основании тарифов обязательного медицинского страхования (ОМС) г. Москвы. Для оценки общих расходов системы здравоохранения на госпитализацию (ОМС покрывает только часть расходов) тариф ОМС умножался на поправочный коэффициент, отражающий долю средств ОМСв общих расходах государствана здравоохранение. 

 

В 2012 г. средства ОМС составили 53,75 % от всех расходов по Программе государственных гарантий оказания бесплатной медицинской помощи гражданам РФ; соответственно, поправочный коэффициент равнялся 1,86.

 

Поскольку локализация кровотечений, развившихся у больных, не была указана в публикации [6], затраты на стационарное лечение больного с тяжелым кровотечением в настоящей модели были приняты равными затратам на госпитализацию в гематологический стационар пациента с идиопатической аутоиммунной тромбоцитопенией. Расходы на иммуноглобулин были рассчитаны отдельно, в дополнение к базовой стоимости госпитализации, исходя из того, что приобретение дорогостоящих препаратов не покрывается базовым тарифом и производится централизованно. Режим дозирования препаратов был основан на результатах опроса экспертов, дозировки соответствовали инструкциям по применению препаратов. 

 

Расходы на другие препараты, назначаемые при кровотечениях, такие как кортикостероиды, не рассматривались отдельно, поскольку они были включены в стоимость госпитализации. Затраты на стандартное сопутствующее лечение и наблюдение за пациентами в амбулаторных условиях не подсчитывались, так как в публикации [6] не было подробных сведений об использованных препаратах и режимах их дозирования. Было сделано допущение, что в сравниваемых группах не было различий в применяемых препаратах, за исключением ромиплостима, и не было оснований предполагать обратное. Затраты на лечение кровотечений легкой степени тяжести также не учитывались в связи с отсутствием данных о таких кровотечениях в публикации [6], однаковобычнойпрактике, помнению экспертов, они не требуют дорогостоящей терапии. 

 

Клинико-экономический анализ проводился методом «затраты-эффективность». Достижение общего тромбоцитарного ответа (устойчивый уровень тромбоцитов ≥ 50 х 10⁹/л в течение ≥ 4 недель) было использовано в соответствии с международными рекомендациями [2] в качестве критерия эффективности. 

 

Рассчитывалось соотношение «затраты/эффективность» (cost-effectiveness ratio, CER, затраты на больного с достигнутым общим ответом) для двух вариантов лечения: с применением ромиплостима и без применения ромиплостима – для пациентов, перенесших спленэктомию, и пациентов, у которых спленэктомия не проводилась. Формула расчета: 

 

 

где C – затраты на лечение пациента, Ef – эффективность лечения (вероятность достижения общего тромбоцитарного ответа). 

 

Анализ чувствительности результатов расчетов к вариабельности исходных параметров проводился с использованиемальтернативного критерия эффективности – достижения устойчивого тромбоцитарного ответа, как это было определено в фазе III исследования ромиплостима [6]. Также изучалась зависимость результатов расчетов от различий в частоте применения дорогостоящего неотложного лечения кровотечений иммуноглобулином и от цен на иммуноглобулин. 

 

 

Общие затраты на ведение больного, перенесшего спленэктомию и получающего ромиплостим, составили 1 713 668,13 руб., а на больного, получающего стандартное лечение, – 220 225,91 руб. Расходы на пациентов, которым спленэктомия не выполнялась (получали ромиплостим в меньшей дозе, чем пациенты, перенесшие спленэктомию), составили 1 173 067,07 руб. и 222 341,16 руб. соответственно (табл. 2).

 

Таблица 2. Результаты анализа «затраты-эффективность» применения ромиплостима по сравнению со стандартным лечением взрослых больных с хронической ИТП

* Уровень тромбоцитов ≥50х109/л в течение ≥4 недель.

 

Как уже указывалось выше, в клиническом исследовании [6] при лечении ромиплостимом общий тромбоцитарный ответ был достигнут у 79 % больных, перенесших спленэктомию, и 88 % пациентов без спленэктомии в анамнезе, тогда как при стандартной терапии – у 0 % и 14 % пациентов соответственно.

 

В группе пациентов, перенесших спленэктомию, затраты на больного с достигнутым общим тромбоцитарным ответом при применении ромиплостима составили 2 169 200,16 руб. Для группыстандартного лечения рассчитать этотпоказатель былоневозможно, поскольку у 100 % таких больных общий тромбоцитарный ответ отсутствовал (эффективность лечения равнялась 0). В группах больных, которым спленэктомия не проводилась, затраты на одного больного с достигнутым общим тромбоцитарным ответом были ниже для ромиплостима, чем для стандартной медицинской помощи, и составили 1 333 030,76 руб. и 1 588 151,16 руб. соответственно (см. табл. 2). 

 

 

Затраты на больного с достигнутым устойчивым тромбоцитарным ответом (критерий эффективности лечения согласно протоколу клинического исследования фазы III, т.е. устойчивый – в течение по крайней мере 6 последних недель лечения – ответ у пациентов, не нуждавшихся в неотложной терапии) составили 4 516 327,49 руб. для пациентов, перенесших спленэктомию и получающих ромиплостим. В группе стандартного лечения устойчивый ответ зафиксирован не был. Среди пациентов, которым спленэктомия не выполнялась, стоимость достижения устойчивого тромбоцитарного ответа была ниже в группе ромиплостима – 1 927 218,67 руб. по сравнению с аналогичным показателем в группе стандартной медицинской помощи (4 554 616,84 руб.). Если критерием эффективности лечения считать достижение устойчивого тромбоцитарного ответа без учета потребности в неотложной терапии, соотношение «затраты/эффект» у пациентов, перенесших спленэктомию, выше в группе стандартного лечения, а у пациентов без спленэктомии в анамнезе, напротив, немного выше в группе ромиплостима (табл. 3).

 

Таблица 3. Результаты анализа «затраты-эффективность» применения ромиплостима у взрослых больных с хронической ИТП при устойчивом тромбоцитарном ответе (анализ чувствительности)

Примечание. В клинических исследованиях фазы III, положенных в основу модели, устойчивым ответом считалось достижение числа тромбоцитов ≥50х109/л в течение не менее чем 6 недель на протяжении последних 8 недель наблюдения. Если пациент нуждался в неотложной терапии, то согласно протоколу ответ не мог считаться устойчивым [6]

 

Анализ чувствительности модели к вариациям частоты применения иммуноглобулина и цены на иммуноглобулин показал, что соотношение «затраты/эффект» у больных без спленэктомии остаетсяменьшим для ромиплостима, чем для стандартного лечения при использовании иммуноглобулина не менее, чем у 81 % больных с тяжелыми и среднетяжелыми кровотечениями или при цене иммуноглобулина не менее 3,31 руб. за 1 мг.

 

Если для лечения пациентов с тяжелыми, угрожающими жизни кровотечениями (у 7 % в группе с ромипластимом и у 12 % в группе стандартного лечения), используется эптафаг альфа, то при сохранении остальных параметров модели неизменными соотношение «затраты/эффективность» будет еще в большей степени сдвинуто в пользу ромиплостима.

 

 

Мы сравнили ожидаемые затраты на лечение взрослых больных хронической ИТП, получающих и не получающих ромиплостим, используя модель, построенную на основе результатов клинических исследований, а также с учетом российской клинической практики. Моделирование исходов и затрат проводилось на период лечения 24 недели.

 

При использовании ромиплостима частота тяжелых кровотечений и кровотечений средней тяжести, а также потребность в неотложной терапии снижаются. Благодаря этому, как показала наша модель, расходы на приобретение ромиплостима немного компенсируются сокращением расходов, связанных с лечением кровотечений. Использование дорогостоящего иммуноглобулина для неотложной терапии является ключевым фактором, определяющим затраты, что показано и в других исследованиях [5]. Если при тяжелом, угрожающем жизни кровотечении, применяется еще и эптаког альфа, то соотношение «затраты/эффект» в еще большей степени сдвигается в пользу ромиплостима.

 

В нашей модели не было возможности учесть затраты, обусловленные локализацией кровотечений, так как в публикации клинических результатов [6] не было указано распределение больных по видам кровотечений. Однако это ограничение не должно существенно повлиять на результаты моделирования, так как расценки на госпитализацию больных с наиболее распространенными вариантами тяжелых кровотечений мало различаются. Так, тариф на законченный случай госпитализации с субарахноидальным, внутримозговым или другим нетравматическим внутричерепным кровоизлиянием составлял в 2009 г. в Москве 20 372,60 руб., с кровотечением из желудочнокишечного тракта – 30 426,88 руб. Это незначительно отличается от тарифа на госпитализацию больного с ИТП в гематологическое отделение, включенного в нашу модель (22 744,68 руб.).

 

Затраты на лечение легких кровотечений и последующего мониторинга пациентов с ИТП (посещений врача в амбулаторных условиях и лабораторные тесты) не были включены в модель, но в российской системе здравоохранения эти расходы невелики и не могут существенно влиять на результаты моделирования.

 

Мы не учитывали нематериальные блага, которые получает пациент в результате нормализации количества тромбоцитов и снижения частоты кровотечений. 

 

У пациентов с хронической ИТП снижается качество жизни: наблюдаются усталость, беспокойство по поводу своего внешнего вида и нарушение способности к выполнению повседневной рутинной деятельности [7]. Анализ данных клинических исследований с использованием специфического ИТП-опросника (ITPPAQ) для изучения качестважизни пациентов показал, что лечение с применением ромиплостима значительно улучшает качествожизни в этой популяции [8].

 

В заключение стоит отметить, что частота неотложной госпитализации и применения иммуноглобулина может быть уменьшена за счет использования ромиплостима. Затраты на достижение устойчивого тромбоцитарного ответабудутменьше в случаеприменения ромиплостима по сравнению со стандартным лечением у пациентов, перенесших спленэктомию. Такое же заключение верно для пациентов без спленэктомии, если при тяжелых и среднетяжелых кровотечениях иммуноглобулин используется не менее чем в 81 % случаев. Результаты проведенного исследования позволяют считать обоснованным применение ромиплостима у больных ИТП как альтернативыстандартного лечения.

 

 

1. Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T., et al. Standardization of terminology, defi nitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura (ITP) of adults and children: Report from an International Working Group. Blood. 2009; 113: 2386–2393.

2. Provan D., Stasi R., Newland A.C., et al. Internatio nal consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010; 115: 168–186.

3. Terrell D.R., Beebe L.A., Vesely S.K., et al. The incidence of immune thrombocytopenic purpura in children and adults: A critical re view of published reports. Am J Hematol. 2010; 85:174–80.

4. Danese M.D., Lindquist K., Gleeson M., et al. Cost and mortality associated with hospitalizations in patients with i mmune thrombocytopenic purpura. Am J Hematol. 2009; 84: 631–635.

5. Khellaf M., Le Moine J.G., Poitrinal P., et al. Costs of managing severe immune thrombocytopenia in adults: a retrospective a nalysis. Ann Hematol. 2011; 90: 441–446.

6. Kuter D.J., Bussel J.B., Lyons R.M., et al. Effi cacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a doubleblind randomised controlled trial. Lancet. 2008; 371: 395–403.

7. McMillan R., Bussel J.B., George J.N., et al. Self-reported health-related quality of life in adults with chro nic immune thrombocytopenic purpura. Am J Hematol. 2008; 83: 150–154.

8. George J.N., Mathias S.D., Go R.S., et al. Improved quality of life for romiplostim-treated patients with chronic immune thromboc ytopenic purpura: results from two randomized, placebocontrolled trials. Br J Haematol. 2009; 144: 409–415.

9. Gernsheimer T.B., George J.N., Aledort L.M., et al. Evaluation of bleedi ng and thrombotic events during long-term use of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP). J Thromb Haemost. 2010; 8: 1372–1382.

10. Weitz I., Sanz M., Henry D. Evaluation of bleeding-related episodes in patients with chronic immune thrombocytopenia treated with romiplostim in phase 3 placebo-controlled clinical trials. Curr Med Res Opin. 2012; 28 (5): 789–796.