Клиническое использование гемопоэтических факторов роста

После того как были клонированы и изолированы первые человеческие гемопоэтические факторы роста (8 лет назад), успешные доклинические и клинические испытания способствовали скорому их введению в клиническую практику для рутинного и экспериментального использования. В настоящее время эритропоэтин, Г-КСФ и ГМ-КСФ уже одобрены FDA к применению у человека, а ИЛ-3, ФСК, ИЛ-6, ТПО и Flt-3-лиганд проходят первую фазу клинических испытаний.

Эритропоэтин. Анемия при почечной недостаточности — основное состояние, которое непосредственно отвечает на лечение ЭП. Введение адекватных доз ЭП 3 раза в неделю ведет к быстрому развитию ретикулоцитоза при условии достаточных запасов железа, фолиевой кислоты и витамина В12 у пациента и отсутствии какого-либо другого источника продолжающегося воспаления, которое подавляло бы эритропоэз. Главный побочный эффект такого лечения — гипертензия, особенно при значительном повышении уровня гемоглобина. Использование в медицинской практике терапии ЭП сделало тысячи пациентов, подвергающихся почечному диализу, независимыми от гемотрансфузий и существенно улучшило качество их жизни.

Вторую группу состояний, поддающихся терапии ЭП, составляют анемии при таких хронических состояниях, как рак, СПИД и ревматологические болезни. Однако страдающим данными заболеваниями требуются большие дозы ЭП, чем больным с почечными нарушениями, и даже на высокие дозы наблюдаются различные реакции. В целом, чем выше базальный уровень ЭП, циркулирующего в плазме пациента, тем меньше эффективность терапии ЭП.

Третьей областью применения терапии ЭП является аутодонорство эритроцитов у хирургических пациентов. Назначая ЭП в контролируемых условиях, гематолог может стимулировать умеренный эритроцитоз, который позволяет при кровопотере избежать развития тяжелой анемии. Таким способом удается сохранить несколько доз эритроцитов и исключить тем самым необходимость в переливании аллогенных эритроцитов и ассоциированный с этим риск. Единственным препятствием к назначению данной терапии являются ограниченные возможности гематологов и банков крови. Учитывая, что при проведении срочных и внеплановых операций используется большое количество продуктов крови, без аллогенного донорства и переливания крови вряд ли можно будет обойтись. Однако при все увеличивающемся числе состояний, требующих поддержки эритроцитами, доля аутологичного, ЭП-стимулированного донорства будет возрастать.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Когда количество нейтрофилов в периферической крови снижено, используя высокочувствительные методы (например, ИФА), можно обнаружить повышенное содержание циркулирующего Г-КСФ. Однако чтобы стимулировать быстрый гранулоцитопоэз, этого количества Г-КСФ недостаточно. Дополнительное введение Г-КСФ в виде фармацевтического препарата позволяет восстановить содержание в крови нейтрофилов скорее и до более высокого уровня. Вначале терапия Г-КСФ применялась при нейтропении, развившейся в результате химиотерапии. Подкожное введение Г-КСФ на первой неделе после химиотерапии способствует сокращению продолжительности обусловленной ею лейкопении. В контролируемых исследованиях на сегодняшний день показано, что такое лечение помогает предотвратить инфицирование больного и его госпитализацию. Единственный существенный побочный эффект, наблюдаемый при терапии Г-КСФ,- это боли в костях, которые возникают у 10-15 % пациентов и могут быть легко купированы анальгетиками. Предостережение: использование Г-КСФ, позволяющее врачам применять более высокие дозы химиотерапии, пока не привело к полному излечению и достоверному увеличению выживаемости.

Фармакологические дозы Г-КСФ также эффективно увеличивают количество нейтрофилов в крови при некоторых хронических нейтропениях, например врожденной нейтропении (болезнь Костманна), идиопатической нейтропении и иммуноопосредованных нейтропениях (в частности, при Т-лимфопролиферативных заболеваниях). Однако требуемые в этих случаях дозы Г-КСФ могут быть существенно выше обычных, а результаты неоднозначны. Кроме того, недавние исследования подтвердили, что примерно у 15 % пациентов с врожденными нейтропениями, лечившихся Г-КСФ, выявляется вторичный острый миелоидный лейкоз. Вызвано ли развитие лейкоза стимуляцией аномальных костномозговых клеток высокими дозами Г-КСФ, неизвестно, но это, безусловно,— основание для проведения дальнейших исследований.

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. ГМ-КСФ увеличивает, подобно Г-КСФ, количество нейтрофилов in vivo; кроме того,— моноцитов и эозинофилов, а по сообщениям некоторых авторов,— ретикулоцитов и тромбоцитов. Применение ГМ-КСФ, обладающего по сравнению с Г-КСФ значительно более широким спектром действия, одобрено FDA для ускорения восстановления гемопоэтических функций после трансплантации костного мозга и для снижения риска развития связанных с ней заболеваний.

Кроме того, использование ГМ-КСФ при профилактике и лечении выраженных аплазий костного мозга, индуцированных химиотерапией, почти так же результативно, как и Г-КСФ. Хотя, возможно, в большей степени, чем Г-КСФ, осложнено побочными эффектами (озноб, лихорадки, сгущение плазмы). Правда, следует отметить, что на сегодняшний день нет точных данных о сравнении эффективности и безвредности применения ГМ-КСФ и Г-КСФ.

Одно из новых направлений использования ГМ- и Г-КСФ — мобилизация клеток-предшественников. При первых клинических испытаниях ГМ-КСФ было выявлено, что хотя доля клеток-предшественников в костном мозге увеличилась незначительно, количество циркулирующих клеток-предшественников возросло весьма существенно — в 50-100 раз выше исходного уровня. Позже сходные данные были получены для Г-КСФ (то же самое, вероятно, относится и к ИЛ-3, ЭП и ФСК). Данная технология позволяет сократить число заборов периферической крови (лейкоцитаферез) для получения трансплантата донорских стволовых клеток. (Собранные стволовые клетки используются впоследствии, чтобы обеспечить восстановление костного мозга после миелоаблативной терапии, цель которой — избавить организм от всех неопластических клеток.) Хотя пока остается много вопросов о причинах и значении такого эффекта ростовых факторов, а также роли мобилизации клеток-предшественников при трансплантации, применение гемопоэтических факторов роста для “гемотерапии” имеет обширные перспективы в трансплантационной медицине грядущего десятилетия.

Источник: hematologiya.ru