Как работают лекарства

От диагноза до таблетки

Что мы делаем, если чувствуем недомогание? Иногда идем к врачу, а чаще просто достаём домашнюю аптечку, берём таблетку, глотаем её и ждём результата Неприятные ощущения, как правило, проходят.

Но чтобы современное лекарство попало к нам в руки, тысячи людей работали, чтобы установить причины недугов, искали химические вещества, которые могут бороться с ними, действуя с минимальным ущербом для организма. Потом на лабораторных животных и сотнях добровольцев врачи отрабатывали оптимальную дозу лекарства. Лишь после долгих лет труда и бумажных волокит, которые занимают от пяти до десяти лет, новое лекарство разрешают к производству. А если учесть, что препарат ещё надо произвести, расфасовать, развезти по аптекам, рассказать о нём медицинским работникам Ну как тут не проникнуться уважением к создателям лекарств.

Достижения современной фармацевтики впечатляют. Пока в течение тысячелетий люди лечились отварами трав и прочими народными средствами, средняя продолжительность жизни человека была очень невелика. В средневековой Европе она не достигала и 40 лет, а сегодня, благодаря развитию здравоохранения и, в том числе новым лекарствам, почти удвоилась.

Эффекты и механизмы

С незапамятных времен люди знали: сок маковых головок снимает боль, напитки, приготовленные брожением зерна или фруктов, вызывают временные изменения в поведении, настойка коры ивы снижает повышенную температуру. Эти средства действовали всегда одинаково, независимо от причин, вызвавших боль или жар.

Но вот в середине XVII века обнаружили, что настойка коры хинного дерева эффективно снимает жар у больных малярией, и попытались лечить этим препаратом другие разновидности лихорадок. Однако выяснилось, что новое средство оказывается в этом случае малоэффективным, да и на здоровых людей оно тоже никак не влияет. Как же лекарство действует? Вопрос этот долго оставался открытым, и только в 1880 г. французский учёный Чарльз Лаверан установил, что малярию вызывает инфекционный микроорганизм — малярийный плазмодий, который разрушает эритроциты, а хинин подавляет его развитие (см. „Химию и жизнь“, 2002, № 9).

Сейчас мы знаем, что за регуляцию температуры тела отвечает определённый участок мозга, который работает примерно как датчик в термостате, — включая и выключая разогрев организма при потере тепла. Паразиты попадают в кровь, продукты их жизнедеятельности достигают мозга и устанавливают „датчик термостата“ на высокий уровень разогрева. Лекарство же, со своей стороны, не дает плазмодию размножаться, устраняя причину повышения температуры. Некоторое улучшение самочувствия при других видах лихорадок наступает из-за того, что хинин может воздействовать на терморегулирующий участок мозга, способствуя понижению температуры, однако причина заболевания при этом не устраняется, и эффект часто оказывается нестойким.

Для большинства современных препаратов механизм действия хорошо известен — и это важно. Ведь к одному и тому же физиологическому эффекту (например, к уже упомянутому обезболиванию или снижению температуры) могут приводить совершенно разные процессы в организме.

Рассмотрим это на примере. Мы знаем, как ведёт себя зрачок по отношению к свету: при ярком освещении его диаметр уменьшается, а в полутьме он становится больше. Некоторые лекарства, такие, как атропин, если их закапать в глаза, действуют на мышцы, управляющие адаптацией зрачка к световому потоку. Под действием атропина зрачок расширяется, независимо от яркости света, а под влиянием некоторых фосфоорганических продуктов (отравляющих веществ, инсектицидов), напротив, сужается.

А вот если закапать в глаз раствор морфина, со зрачком ничего не случится, хотя хорошо известно, что при приёме наркотика внутрь происходит характерное сужение зрачка. Дело в том, что морфий влияет не на мышцы глаза, а на мозг и нервную систему, причём действует он подобно яркому свету. Из этого примера понятно, почему при создании новых лекарств учёные пытаются не только оценить очевидные эффекты от их приёма, но и понять, на какие органы и системы организма эти лекарства влияют, проследить метаболизм вещества. Только вся совокупность характеристик и позволяет чётко определить допустимую область применения препарата.

Если лекарство воздействует на орган как целое, объяснить механизм его работы обычно легко. Пример — нейтрализация избыточной кислоты желудочного сока с помощью соды, мела или гидроокисей алюминия и магния. Образующиеся продукты реакции, то есть соли, вода и углекислый газ, раздражают слизистую оболочку желудка значительно меньше, чем ионы водорода, и изжога прекращается. Другой пример — применение высокомолекулярного полимера гепарина для предотвращения свёртывания крови. Этот полимер содержит отрицательно заряженные сульфогруппы, которые легко реагируют с положительно заряженными белками плазмы крови. Комплекс гепарина с адсорбированными на нём белками не обладает свойствами исходных компонентов, и поэтому его коагуляция с последующим образованием тромбов просто невозможна.

Трудности с объяснением механизма действия лекарства могут возникнуть, когда вещество регулирует работу не органов как таковых, а отдельных клеток. Если какое-то вещество работает внутриклеточно, это обычно означает, что оно взаимодействует с функционально значимыми молекулами и тем самым оказывает влияние на процессы, жизненно важные для клетки: дыхание, деление, энергетический баланс. Состояние клеток меняется, и это приводит к отклику на уровне органа и целого организма.

Лекарство и клетки

Чтобы разобраться с механизмом работы лекарств, действующих на клеточном уровне, многие эксперименты с новыми препаратами ставят даже не на животных, а на клеточных культурах. Предшественники современных фармакологов установили, что существует определённая связь между химической структурой лекарства и специфичностью его биологического эффекта. Речь идёт в первую очередь о взаимодействии лекарственного вещества с рецепторами на поверхности клеток. Такое взаимодействие приводит к биологическому эффекту только при полном соответствии функциональных групп в молекулах лекарства и рецептора, то есть тогда, когда между ними образуются химические связи: ионные, водородные или хотя бы обеспечиваемые силами Ван-дер-Ваальса.

Рис. 1  Схема взаимодействия молекулы ацетилхолина со своим рецептором

Для специфичности и обратимости взаимодействия лекарство—рецептор обычно требуется синхронное образование связей сразу нескольких типов. Совершенно необходимо, чтобы контакты с нужными рецепторами возникли быстро и были достаточно прочными — иначе кровь пронесёт молекулу мимо. Лучше всего подходят для этой цели ионные связи: они сильнее водородных да и образуются быстрее. Макромолекулы рецепторов имеют, как правило, заряженные группы, и, чтобы лекарство быстро связывалось с ними, в его молекуле стараются предусмотреть противоположно заряженные центры (рис. 1).

Пытаясь разобраться, что представляют собой мембранные рецепторы и как они работают, исследователи выделили из тканей рецептор ацетилхолина в чистом виде. Оказалось, что это высокомолекулярный липопротеин. В дальнейших исследованиях учёные подобрали химические вещества, подходившие к рецептору как ключ к замку, способные связываться с ним, и оказалось, что все они обладают в организме той же фармакологической активностью, что и ацетилхолин (рис.2). Большой вклад в исследование процессов взаимодействия между лекарством и рецептором внёс британский фармаколог Альфред Кларк (1885-1945).

Рис. 2  Молекулы, обладающие в организме активностью ацетилхолина, имеют сходную с ним химическую структуру. Неполное соответствие этих молекул структуре ацетилхолинового рецептора клеточных мембран приводит к снижению эффективности воздействия

Таким образом, выяснилось, что только вполне определённые химические группы молекулы и их взаимное расположение действительно имеют значение для того, чтобы вещество обладало биологическим эффектом. Другие звенья молекулы можно было менять без особого ущерба для биоактивности. Это открытие послужило толчком к синтезу лекарственных веществ, отличающихся по своей структуре от природных регуляторов физиологических процессов. Успехи химии хорошо видны на примере синтеза модифицированных эстрогенов и аналогов прогестерона, которые совершили революцию в области противозачаточных средств. Искусственно синтезированные аналоги имеют те же активные центры, что и природные гормоны, у них та же фармакологическая активность. Однако в отличие от природных, эти вещества не разрушаются в кишечнике и печени с той же лёгкостью: при оральном приеме они могут затем всасываться в кровь и достигать клеток-мишеней, сохраняя свои биоактивные свойства.

А сохранить биологическую активность вещества в организме не так-то просто. Даже если оно устойчиво к разрушению ферментами, в процессе движения по кровотоку молекула лекарства может столкнуться с нерецепторными макромолекулами, обладающими противоположно заряженными химическими группами. Произойдет адсорбция, и в случае необратимого взаимодействия лекарственный агент выйдет из строя, никак не успев проявить себя в организме.

Например, один из основных белков плазмы крови — альбумин легко создаёт различные комбинации с антибиотиками, аспирином, сульфопрепаратами и многими другими лекарствами. По этой причине концентрацию таких веществ приходится увеличивать до тех пор, пока в крови не появится некоторое количество несвязанного препарата — только оно и пойдёт, собственно, на лечение.

В нашем обзоре мы не касаемся той группы химических веществ, механизм действия которых не связан со специфическими рецепторами напрямую, — это в основном анестетики. Строение молекул хлороформа, этилового спирта, закиси азота, циклопропана и инертного газа ксенона абсолютно различно, но все эти вещества воздействуют на мозг и вызывают порой схожие реакции.

Как преодолеть барьер

Обычно лекарства производят нужный эффект только тогда, когда достигают непосредственно зоны действия — а именно рецепторов на поверхности клеток-мишеней. Для этого они должны попасть к месту назначения, преодолев всевозможные барьеры, создаваемые тканями и стенками кровеносных сосудов.

Структуры, преграждающие путь молекулам лекарства, вообще говоря, полупроницаемы, то есть некоторые вещества проходят сквозь них свободно, другие с трудом, а для третьих они почти полностью непреодолимы. Это создаёт дополнительную проблему для фармакологии — ведь проходить через биологические барьеры способны только молекулы с подходящей конфигурацией.

Транспортный механизм в биологических системах подчиняется общим законам, но имеет и свои особенности. Ведь для того, чтобы лекарство подействовало, вещество должно не только более или менее свободно проникать сквозь оболочки отдельных органов (или слои кожи, если оно входит в состав мази). При таких переходах молекула лекарства не должна менять свою форму и степень ионизации либо должна менять её заданным образом.

Иногда лекарства просто диффундируют через мембраны, то есть распространяются по градиенту концентрации. Однако есть и такие вещества, которые могут накапливаться снаружи органа, но при этом почти не проникают внутрь. Иногда они не могут достигнуть только какой-то конкретной области организма. Тому есть свои причины. Так, например, большинство водорастворимых веществ (исключение составляют аминокислоты и глюкоза) не могут попадать в мозг из капилляров. Объясняется это тем, что мелкие сосуды мозга окружены особыми клетками — астроцитами, которые создают дополнительный барьер и препятствуют диффузии.

В подобных случаях разработчикам новых лекарств приходится учитывать и особенности конкретных органов, и структуру лекарственных агентов.

Как показали наблюдения, большинство лекарств являются электролитами. Причём в отличие от сильных электролитов, к которым относятся неорганические кислоты, щёлочи и соли, органические вещества ионизируются в водном растворе только частично, образуя слабые кислоты, как аспирин:

или слабые основания, как норадреналин:

При этом степень ионизации, а значит, и растворимость лекарств во многом зависит от рН среды. Это наблюдали, например, когда исследовали свойства сильного яда стрихнина. В эксперименте лабораторным животным вливали в желудок по 5 мг этого вещества в составе растворов с разным уровнем рН. При рН 8,0 степень диссоциации молекул стрихнина составляла 54% и животные погибали через 24 минуты, если раствор имел рН 5,0 (степень диссоциации 0,1%), они жили два с половиной часа, а в очень кислом растворе с рН 3,0 стрихнин почти не диссоциировал (0,001%), и подопытные оставались живы.

Выводы, которые следуют из результатов опыта, таковы: чтобы иметь возможность пройти через липидную мембрану и попасть внутрь клетки, некоторые вещества должны провзаимодействовать с заряженными группами белков на поверхности мембраны (рис. 3),

Рис. 3  Структура клеточной мембраны

образовать с ними ионные или водородные связи (за образование водородных связей отвечают полярные группы (такие, как гидрокси- и аминогруппы). Только тогда у вещества появится шанс оказаться внутри клетки.

Функция некоторых белков в составе клеточных мембран заключается как раз в том, чтобы переносить внутрь или наружу вещества, способные образовать с ними связи. Однако основной способ доставки лекарств в клетку — все-таки эндоцитоз: процесс, похожий на заглатывание пищи, с той лишь разницей, что никаких специальных органов для этого у клетки, в отличие от организма, нет. В том месте, где к мембране присоединяется нужная макромолекула или целый конгломерат, липидная оболочка клетки изгибается, обволакивает собой частицу и образует пузырёк, который отпочковывается, оказывается внутри, а затем вскрывается, высвобождая своё содержимое (рис. 4).

Рис. 4  Последовательные стадии эндоцитоза. В результате этого процесса молекулы лекарства оказываются внутри клетки

Однако каким бы ни был механизм проникновения лекарства через мембрану в каждом конкретном случае, без первичного контакта с клеткой молекулам никак не обойтись. Поэтому к двум первым задачам — создать в молекуле центр, обеспечивающий лекарственный эффект препарата, и не дать ей потерять активность раньше времени — прибавляется третья: предусмотреть в структуре соединения функциональные группы, способные обеспечить его активный перенос внутрь клетки. При этом связывание с белками-переносчиками должно быть обратимым, а молекула после её переноса через мембрану не должна менять ни свойств внутриклеточной среды, ни своей конформации, как не должна она и утрачивать активность каким-либо другим образом.

По пути к месту действия

Итак, мы в общих чертах разобрались, как заставить молекулу лекарства работать на благо организма, а теперь самое время рассмотреть вопрос о том, как её доставить по назначению.

Наиболее удобный способ приема лекарства — это конечно же проглотить его, но этот вариант годится не всегда. Ведь в этом случае неизбежны колебания концентрации лекарства в организме: резкое увеличение после приёма и падение почти до нуля перед приёмом следующей дозы, причём состав пищи или её отсутствие в желудке иногда могут ещё больше обострить ситуацию.

Кроме того, среда в желудке очень агрессивная. Мало того что желудочный сок имеет высокую кислотность (его рН может доходить до 2,0), так ещё и ферменты в нём присутствуют. Поэтому, чтобы некоторые лекарства лучше усваивались, их рекомендуют принимать до еды с водой — иначе пища, особенно жирная, затруднит всасывание.

Исключение составляют вещества, которые вызывают раздражение внутренней оболочки органов пищеварения, — их принимают после еды, чтобы защитить желудок. В этом случае препарат усваивается, конечно, не сразу, большая его часть попадает в кишечник вместе с пищей. Но лекарственное вещество может всасываться и здесь, причём в десять—двадцать раз эффективнее. Ведь площадь эпителия одного только тонкого кишечника составляет около 200 кв.м!

Кстати, благодаря способности многих веществ эффективно проникать в кровь через стенки прямой кишки можно вообще избежать воздействия кислой среды желудка на препарат. В медицине давно и вполне успешно применяют ректальные (анальные) свечи.

Подкожное или внутримышечное введение лекарства решает те же проблемы: избавляет лекарство от контакта с желудочным соком и позволяет пощадить пищеварительный тракт. С помощью инъекций в мышцы ягодиц или верхней части руки можно вводить большие объемы растворов, да и барьерами для лекарств в этом случае будут только стенки капилляров. Ну а на крайний случай есть и совсем прямой путь: можно ввести препарат в кровоток, сделав больному внутривенную инъекцию. При этом желаемый эффект получается куда быстрее. Ведь скорость, с которой лекарства достигают органов-мишеней, зависит, в частности, и от того, как быстро они преодолевают биологические барьеры. (Чтобы просочиться сквозь стенки желудка, кишечника или даже сосудов в кровь, тоже нужно время.)

Однако даже если лекарство тем или иным образом попало в кровь, это ещё не означает, что все сложности с его транспортировкой к органам уже позади. Кровеносная система устроена так, что поток крови направляется от желудка и кишечника прямиком к печени и только потом поворачивает к другим органам. Это всегда учитывают при разработке новых лекарственных форм: ведь одна из функций печени — обезвреживать потенциально опасные соединения, значит, здесь могут разрушаться и лекарства.

Чтобы обойти печень, некоторые препараты рекомендуют класть под язык или рассасывать. Дело в том, что поток крови, обслуживающий полость рта, в своём первом цикле не проходит через печень, и активность вещества, проникающего в кровоток сквозь тонкий слой эпителия, сохраняется. Яркий пример — действие нитроглицерина. Таблетка, помещённая под язык, снимает сердечную боль в течение двух минут, а такое же количество препарата, принятое внутрь, для сердечника абсолютно бесполезно.

Иногда, чтобы не дать препарату быстро разрушиться, его вводят в состав мази, которую втирают в кожу подходящего участка тела. Пройдя сквозь несколько слоёв эпителия, лекарство сразу же попадает в кровоток, направленный к больному органу. Трансдермальный путь доставки лекарств хорош ещё и тем, что, используя вместо мази лечебный пластырь, можно добиться поступления препарата в нужное место с постоянной скоростью и очень точно соблюсти рекомендуемую дозу (см. „Химию и жизнь“, 2002, № 8).

Но если лекарственное вещество можно перевести в газообразное состояние или оно представляет собой летучую жидкость, то лучший способ введения препарата конечно же ингаляция. Тончайшая (0,5-1 микрон) поверхность альвеол имеет площадь около 200 кв.м и сплошь пронизана капиллярами — их площадь составляет 90 кв.м. Благодаря этому через лёгкие ежеминутно прокачивается такое же количество крови, как и через всё оставшееся тело, а тонкие стенки сосудов позволяют ей легко насыщаться и кислородом, и другими веществами в составе дыхательной смеси. Эффект от вдыхания лекарственных препаратов наступает, как правило, быстрее, чем при введении их другим способом. Ингаляционную терапию применяют для стимуляции дыхания (кислород), анестезии, в случае приступов астмы.

Куда девать ненужное

Итак, мы уяснили себе, какими особенностями должны обладать вещества, претендующие на роль лекарств, поняли, как их доставить в нужную точку организма и заставить работать. Однако остаётся ещё один комплекс проблем. Как долго работает лекарство? Что происходит с ним потом? Как вывести чужеродное вещество из организма?

В большинстве случаев, как уже упоминалось, лекарственные вещества разрушаются в печени — организм стремится очиститься от чужеродных химикатов сам. При этом сложные соединения превращаются, как правило, в более простые вещества, способные выводиться из организма достаточно легко.

Например, некоторые альдегиды и спирты частично выходят через легкие. Этим пользуются сотрудники автоинспекции: если заставить нетрезвого человека подышать в трубочку с раствором вещества, реагирующего с продуктами распада алкоголя, можно определить степень опьянения водителя.

Небольшая доля водорастворимых лекарств и продуктов их метаболизма удаляется из организма с потом, слезами, слюной и даже с материнским молоком. Однако больше всего чужеродных веществ и продуктов их распада концентрируется в моче. За день через почки проходит около 180 литров жидкости, содержащей растворённые вещества — большей частью, необходимые организму. При этом только незначительная часть соединений (менее 1%) оказывается в составе мочи, но, если почки работают нормально, они удаляют из крови в основном ненужные или даже вредные вещества — излишек солей, а также продукты распада клеток и отдельных макромолекул. Часто подобные вещества появляются в организме в процессе работы печени.

Разрушение лекарств этим органом — головная боль разработчиков новых препаратов. Но если вещество уже сыграло свою роль, то в дальнейшем печень очищает организм от продуктов метаболизма, что хорошо.

Каждый день печень нарабатывает до литра желчи, компоненты которой, особенно желчные кислоты, способствуют разложению и усвоению жиров в кишечнике. При этом более 80% печёночного секрета довольно быстро всасывается в кровь и попадает из кишечника обратно в печень. Таким образом, желчные кислоты совершают циркуляцию и могут использоваться организмом повторно. Вот здесь-то молекула лекарства и попадает иной раз в ловушку. Многие вещества способны образовывать комплексы с компонентами желчи, диффундировать сквозь стенки кишечника в кровь и таким образом участвуют в цикле печень — кишечник — кровь — печень. Процесс продолжается до тех пор, пока лекарственные молекулы не деградируют полностью и не перейдут из крови в мочу.

Печень имеет в своём составе специальные клетки, внутри которых много так называемых микросомальных ферментов. В отличие от прочих, как правило, высокоспецифичных ферментов представители этой группы могут взаимодействовать с веществами очень разными по структуре. Обычно они переводят лекарственное вещество в неактивную форму, окисляя или восстанавливая молекулы.

Биотрансформация лекарственных веществ происходит не только в печени, но и в плазме крови, почках, тканях мозга, поскольку и внутри клеток, и на их поверхности, и во всех биологических жидкостях организма присутствует множество ферментов. А ферменты — это катализаторы химических реакций, в том числе и тех, в которых могут участвовать молекулы лекарств.

Автор: кандидат технических наук Е. В. Москалёв
 

Источник: „Химия и жизнь — XXI век“