К проблеме безопасности лекарственных средств

В последние десятилетия в мире происходит осознание важности обеспечения безопасности лекарственных средств. Осложнения фармакотерапии стали серьезной медицинской, социальной и экономической проблемой. Согласно оценкам экспертов, неблагоприятные побочные реакции (далее – НПР) занимают 4–6-е место среди причин смертности в развитых странах, а затраты, связанные с НПР, исчисляются миллиардами долларов.

В настоящее время стало очевидным, что доклинические и клинические испытания новых препаратов не могут гарантировать их полную безопасность. Относительно редкие, но весьма опасные и даже фатальные осложнения медикаментозной терапии могут быть выявлены только при широком применении лекарственных средств в медицинской практике.

С целью наиболее раннего выявления НПР и принятия необходимых административных мер для их предупреждения в разных странах стали создаваться специальные системы контроля безопасности лекарств, или фармаконадзора. Хорошо организованная система обеспечения безопасности лекарственных средств является предпосылкой для раннего выявления риска, связанного с использованием медикаментов, и предупреждения НПР.

В нашей стране с целью организации эффективной системы контроля безопасности лекарств образован Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств на базе ФГУ “Научный центр экспертизы средств медицинского применения” (приказ Росздравнадзора от 26.10.2007 № 3439-Пр/07 “О создании Федерального центра по мониторингу безопасности лекарственных средств”).

Основной задачей Федерального центра мониторинга безопасности лекарственных средств является организация работы по выявлению и регистрации НПР на лекарственные средства. Ведущую роль в получении такой информации играют практические работники здравоохранения, которые согласно законодательству РФ (ст. 41 Федерального закона от 22.06.1998 № 86-ФЗ “О лекарственных средствах”; с изм. и доп.) при выявлении побочных действий лекарственных средств обязаны информировать об этом соответствующие контрольно-разрешительные органы.

Сообщения обо всех подозреваемых случаях НПР следует направлять в федеральный или региональные центры мониторинга безопасности лекарственных средств (в настоящее время в России организовано 45 региональных центров, планируется их создание во всех субъектах РФ) по установленной форме, предусматривающей заполнение следующей карты-извещения:

И звещение о неблагоприятной побочной реакции (НПР) на лекарственное средство

Чрезвычайно важной задачей Федерального и региональных центров мониторинга безопасности лекарственных средств является соответствующая обработка, систематизация и анализ сообщений о НПР, ключевая роль в котором принадлежит определению степени достоверности причинно-следственной связи “лекарство – НПР ”. Это важный и ответственный этап, т. к. только достоверные сведения о взаимосвязи “лекарство – НПР” лежат в основе принятия административных решений в отношении препарата (ограничение показаний к применению, внесение дополнительных данных о новых НПР, изменение доз и путей введения лекарственных средств и др.).

Практическим врачам, от которых зависит число и качество поступающих сообщений о подозреваемых НПР, а также сотрудникам центров по контролю безопасности лекарств, целесообразно иметь представление о том, для чего необходим данный этап обработки сообщений о НПР и каким образом он проводится.

В представленных далее методических рекомендациях даются подробные сведения о методах определения степени достоверности взаимосвязи лекарства и возникшей НПР. Определение степени достоверности причинно-следственной

Определение степени достоверности причинно-следственной связи “неблагоприятная побочная реакция – лекарственное средство” (классификация и методы)
                                                                                                   Методические рекомендации

Методические рекомендации разработаны:
 – Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (канд. фарм. наук М.Ю. Хубиева);
 – ФГУ “Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина” (Е.Н. Юргель);
 – Федеральным центром мониторинга безопасности лекарственных средств ФГУ “Научный центр экспертизы средств медицинского применения” Росздравнадзора (д-р мед. наук, проф., член-корр. РАМН В.К. Лепахин, д-р мед. наук, проф. Е.А. Ушкалова, канд. мед. наук, доцент А.В. Астахова, канд. фарм. наук А.М. Власов).

 1. Введение

 1.1. Одной из задач службы контроля безопасности лекарств (фармаконадзор) является оценка и систематизация поступающих сообщений о неблагоприятных побочных реакциях (НПР) согласно определенным рабочим процедурам – инструкциям.

 1.2. Определение степени достоверности причинно-следственной связи (ПСС) неблагоприятной побочной реакции с лекарственным средством необходимо для решения вопроса о силе и качестве “сигнала” о НПР и является чрезвычайно важным этапом оценки сообщений о НПР. В принятии решений о применении санкций к зарегистрированному лекарственному средству в первую очередь учитываются те реакции, которые классифицируются как “определенные” (что бывает относительно редко) и “вероятные”, а такие категории, как “возможные”, “сомнительные”, как правило, исключаются. В случае рассмотрения новых препаратов может учитываться и категория “возможная”, поскольку в этой ситуации на первый план выходит то, что наблюдаемая НПР является новой.

Степень достоверности взаимосвязи лекарства с возникшей неблагоприятной побочной реакцией должна приниматься во внимание и при подготовке научных публикаций, в особенности таких, в которых даются какие-либо рекомендации по ограничению или запрещению применения лекарственного препарата.

Оценка степени достоверности важна в работе по обмену информацией между специалистами и организациями, имеющими отношение к фармаконадзору: Национальные центры по контролю безопасности лекарств; фармацевтические кампании; ВОЗ; Европейское медицинское агентство и др.

 1.3. Методические рекомендации предназначены для врачей, провизоров и других медицинских работников, а также для региональных центров мониторинга безопасности лекарств, территориальных управлений Росздравнадзора, органов управления здравоохранением субъектов Российской Федерации и других организаций, занимающихся вопросами безопасности лекарственных средств.

 1.4. В основе методов определения степени достоверности взаимосвязи “Лекарство – НПР” лежит ориентация на получение информации о:
 – временной связи “лекарство – НПР”, включая реакции на отмену и повторное назначение препарата;
 – возможности объяснить появление НПР с фармакологической точки зрения (концентрация в крови; предшествующие сведения о препарате и др.);
 – присутствии характерных клинических и диагностических критериев.

 1.5. Методические подходы в определении степеней достоверности причинно-следственной связи “лекарство – НПР” можно подразделить на следующие группы:
 – субъективная оценка экспертом (экспертами);
 – стандартизованная оценка с применением вопросников и алгоритмов;
 – оценка, сочетающая первые два положения;
 – этиологические и диагностические критерии оценки степени достоверности.

Оценка специалистом каждого поступающего сообщения о подозреваемой НПР присутствует всегда, но нередко она является единственной. Очевидно, что результат этой оценки в значительной степени субъективен и зависит от опыта и знаний эксперта. Субъективность в суждениях можно уменьшить, если в экспертизе принимают участие разные специалисты: врач-фармаколог, фитотерапевт, судебный медэксперт, эпидемиолог и т. д.

Накопление информации, которая формировалась на основании качественной оценки сообщений о НПР, способствует углублению и расширению знаний о препарате. Например, систематическое изучение серии хорошо документированных случаев-сообщений помогло выявить взаимосвязь поражений печени с применением нитрофурантоина и кетоконазола, гемолитической анемии – с номифензином.

Практическая значимость определения степени достоверности взаимосвязи возникшего осложнения с приемом препарата объясняет популярность его применения на практике даже при условии несовершенства методических подходов.

 1.6. Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств рекомендует региональным центрам при подготовке сообщений, направляемых в Федеральный центр для оценки степени достоверности взаимосвязи “лекарство – НПР” использовать классификацию ВОЗ и шкалу Наранжо.

 2. Определения степени достоверности причинно-следственной связи “лекарство – НПР”

 2.1. Для оценки степени достоверности рекомендуется использовать классификацию и критерии, разработанные ВОЗ. Согласно этой классификации выделяют 6 степеней достоверности связи “лекарство – НПР” (табл. 1).

 2.2. При определении степени достоверности взаимосвязи “лекарство – НПР” используются вопросники, ориентированные на получение конкретных ответов, которые оцениваются количественно в баллах. Определенное число баллов соответствует определенной степени достоверности.

Рекомендуется проводить определение степени достоверности причинно-следственной связи “лекарство – НПР” с помощью алгоритма Наранжо (табл. 2).

Классификация степеней достоверности причинно-следственной связи “лекарство – НПР”, разработанные ВОЗ  Таблица 1

Алгоритм Наранжо для оценки причинно-следственной связи “лекарство – НПР”   Таблица 2

Категории степеней достоверности взаимосвязи “лекарство – НПР"по шкале Наранжо в результате ответов на 10 вопросов определяются как:
 – определенная 9 и более баллов
 – вероятная 5–8 баллов
 – возможная 1–4 балла
 – сомнительная 0 и менее баллов

 2.2.1. Оценка степени достоверности причинно-следственной связи НПР с лекарственным препаратом, при которой учитываются результаты ответов на пять вопросов с их балльной оценкой представлена в табл. 3.

Определение степени достоверности причинно-следственной связи с помощью алгоритма Karch F.E., Lasagna L.

Категорию степени достоверности причинно-следственной связи определяют по суммарному числу баллов:
 – маловероятная 0 и менее баллов
 – условная 1–3 балла
 – возможная 4–5 баллов
 – вероятная 6–7 баллов
 – определенная 8 и более баллов

 2.3. В результате разнообразия НПР могут возникнуть трудности в определении степени достоверности причинно-следственной связи “НПР – лекарство” при использовании алгоритма Наранжо. В связи с этим допускается применение других методов определения степени достоверности.

 2.3.1. В странах Европейского cоюза используется упрощенная классификация, именуемая “система АВО”, при которой выделяют только три степени достоверности взаимосвязи лекарства и препарата (табл. 4).

Классификации и определение степени достоверности причинно-следственной связи “лекарство – НПР”, используемые в странах Европейского cоюза

Несмотря на имеющиеся различия в классификациях, используемых в Национальных центрах по контролю безопасности лекарств, ВОЗ и странах ЕС, процедуры в определении степени достоверности в значительной степени сходны.

 2.3.2. Предложенная С. Benichou модель-схема определения взаимосвязи лекарства с возникшей побочной реакцией основана на учете этиологических и диагностических признаков. Речь идет о постановке диагноза – “заболевание, вызванное препаратом”. В этой схеме-модели присутствуют:
 – постановка диагноза предполагаемого заболевания лекарственного происхождения (например, поражение печени);
 – клинические проявления этого заболевания;
 – степень тяжести;
 – этиология (возможные причины его появления);
 – доказательства причастности лекарства;
 – учет хронологического фактора;
 – меры коррекции “заболевания, вызванного препаратом”, лечение.

 2.4. Значимость стандартизованных критериев при оценке степени достоверности может варьировать в зависимости от различных типов НПР, поэтому сходные ответы на один и тот же вопрос в разных случаях неравнозначны. Например, глухота, вызванная ацетилсалициловой кислотой, обычно носит транзиторный характер, а вызванная антибиотиками аминогликозидного ряда необратима.

Совпадение НПР со временем приема препарата имеет значение при рассмотрении реакций гиперчувствительности немедленного типа, но этот показатель не столь важен в случае возникновения отсроченных НПР. В связи с этим оценка каждого отдельного сообщения с целью определения степени достоверности по-прежнему во многом зависит от опыта и знаний эксперта.

К недостаткам стандартизированных подходов можно отнести то, что они малоэффективны при выявлении взаимосвязи НПР с новым оригинальным препаратом, т. к. отрицательный ответ на вопрос “является ли наблюдаемая НПР известной и были ли ранее сообщения о таких реакциях” сразу снижает значимость такого методического подхода.

Определение степени достоверности взаимосвязи “лекарство – НПР”, проводимое по этиологическому и диагностическому признакам, при котором выстраивается модель “заболевание, вы званное препаратом”, тоже не может быть применима ко всем случаям НПР. Но, несмотря на указанные недостатки, данный метод оценки сообщений о НПР может быть практически значим.

 3. Термины и определения

 3.1. Фармаконадзор (pharmacovigilance) – совокупность мероприятий, связанных с научными исследованиями и деятельностью, направленными на выявление, оценку и понимание возможных негативных последствий медицинского применения лекарственных препаратов, предупреждение их возникновения и защиту пациентов.

 3.2. Неблагоприятная побочная реакция (adverse reaction) – любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, которая возникает при использовании лекарственного препарата в рекомендуемых дозах и при которой доказана причинно-следственная связь с лекарственным средством.

 3.3. Неблагоприятное побочное явление (adverse event) – любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникающее во время лечения препаратом и не обязательно имеющее с ним причинно-следственную связь. Оно может только совпадать по времени с приемом препарата.

 3.4. Серьезная неблагоприятная побочная реакция (serious adverse reaction) – любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, приведшая к:
 – смерти;
 – состоянию, представляющему угрозу для жизни;
 – состоянию, требующему срочной госпитализации или ее продления;
 – инвалидности или значительной и стойкой нетрудоспособности;
 – развитию врожденных аномалий;
 – другим клинически значимым событиям (medically important or medically significant condition).

 3.5. Непредвиденная побочная реакция (unexpected adverse reaction) – НПР, не включенная в инструкцию по медицинскому применению препарата в РФ.

 3.6. Верификация (verification) – процедуры, выполняемые с целью подтверждения того, что данные, представленные в конечном отчете, соответствовали оригинальным наблюдениям. Проверка может касаться медицинских записей, сообщений о НПР, компьютерных распечаток, статистических анализов и таблиц.

 3.7. Определение причинно-следственной связи “лекарство – НПР” – проведение дифференциального диагноза с целью получения доказательств причастности конкретного препарата к возникшим у больного осложнениям, связанным с фармакотерапией.

 3.8. Сигнал – информация о возможной причинно-следственной связи между побочным явлением и лекарством, о которой ранее не было ничего известно или сведения были недостаточными. Для формирования сигнала обычно необходимо более одного сообщения с аналогичной информацией. При этом учитывается серьезность события и качество информации. “Сигнал” – это несколько сообщений с однотипными описаниями сходных клинических проявлений и условий возникновения НПР. В исключительных случаях одно сообщение можно считать сигналом, если имеются четкие доказательства причинно-следственной связи (например, положительная реакция на повторное назначение препарата).

Источник: Журнал "Заместитель главного врача",№7-2009  http://zdrav.ru/library/publications/detail.php?ID=17556
Автор: Астахова А. В.