Исследования и разработки (R&D) новых антибактериальных средств. Есть ли ограничения в этом направлении?

Автор: А.С.КОЛБИН, Ю.Е.БАЛЫКИНА, С.-Петербургский государственный университет С.В.СИДОРЕНКО, НИИ детских инфекций, С.-Петербург 

По данным информационно-аналитической компании IMS Health, международный рынок антибиотиков (АБ) в 2009 г. оценивался в 42 млрд. долл., что составляло 46% от рынка всех противоинфекционных средств (противовирусных, противогрибковых средств и вакцин) и 5% от рынка всех лекарственных средств (ЛС) [1]. Ежегодный рост за прошедшие 5 лет составлял лишь 4%. При этом в области антивирусных средств и вакцин рост рынка достигал 16,7 и 16,4% соответственно. Лидерами продаж в группе АБ были цефалоспориновые антибиотики: cefcapene (Flomox; Shionogi), ceftriaxone (Rocephin; Roche) и cefuroxime (Zinnat; GlaxoSmithKline). Затем следовали пенициллины широкого спектра действия и фторхинолоны (рис. 1). 

Многие эксперты задаются вопросом, какие перспективы ожидают фармацевтический рынок АБ. Хорошо известно, что за последние 30 лет в медицинскую практику было введено лишь несколько новых групп и новых молекул АБ. В начале 2000-х это были оксазалидон линезолид (Зивокс; Pfizer, 2000 г.) и циклический липопептид даптомицин (Кубицин; Cubist, 2003 г.). В конце 2010-х американское Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило telavancin (Vibativ; Theravance/Astellas, новый гликопептид, 2009); retapamulin (Altabax; GlaxoSmithKline, плеуромитилин, 2008); тигециклин (Tygacil; Pfizer, тетрациклин, 2005) [2]. 

Безусловно, есть серьезный и обнадеживающий задел на будущее. Так, по данным экспертов, на различных стадиях исследований и разработок (Research & Development - R&D) находится около 200 антибактериальных средств: на уровне моделирования – 54; на стадии доклинических исследований – 154; в фазе I – 28; в фазе II – 17 [3;4]. При этом в основном R&D ведутся в области исследования антибиотиков, действующих на грамположительные бактерии [5;6]. На рисунке 2 представлены наиболее близкие к выходу на рынок АБ. 

В 60-70-х гг. XX в. существовало представление, что применение АБ, в конце концов, приведет к значительному уменьшению случаев осложнений и снижению смертности, связанных с инфекционными заболеваниями. Так, в 1967 г. министр здравоохранения США William H.Stewart заявил, что «настало время закрыть книгу инфекционных заболеваний, объявить победу в войне против эпидемий и перенаправить национальные ресурсы на решение таких проблем, как рак и заболевания сердца». В результате усилия в области R&D были перенаправлены на хронические заболевания, такие как диабет, бронхиальная астма, заболевания сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, а также на онкологию и онкогематологию. По мнению ряда экспертов, вполне правомерно заявить, что успехи в области лечения и профилактики целого ряда тяжелых заболеваний не были бы достигнуты, если бы туда не были перенаправлены ресурсы из сферы R&D антибактериальных средств. 

На этом фоне к 2005 г. количество фармацевтических компаний, поддерживающих R&D в области разработки новых АБ, существенно снизилось [7]. В 2009 г. Американское общество инфекционных болезней (IDSA) опубликовало свой анализ рынка АБ в США [8;9]. Он показал, что с 1983 по 2007 гг. количество АБ для системного применения, разрешенных FDA для использования, уменьшилось на 75%. При этом, указывают эксперты, для лечения серьезных жизнеугрожающих инфекций, вызываемых группой резистентных микроорганизмов, названных IDSA «ESKAPE»-патогенами (Enterococcus, Staphylococcus, Klebsiella, Acinetobacter, Pseudomonas, Enterobacter), практически нет новых АБ [9]. Транснациональные фармацевтические компании (Big Pharma) потеряли интерес к рынку АБ. Они не хотят больше инвестировать в область изучения АБ? Это кажется несколько удивительным, поскольку в недалеком прошлом многие из них получили значительные финансовые прибыли в результате инвестирования в R&D АБ [10]. Так что же изменилось? Почему при угрозе все возрастающей приобретенной бактериальной резистентности и растущих потребностях в новых ЛС R&D в этом направлении в настоящее время развивается крайне слабо? Большинство аналитиков в области R&D выделяют несколько основных причины снижения такой активности фармкомпаний. 

Затраты на создание новых ЛС (до финансово-экономического кризиса конца 2000-х) - от рождения идеи до внедрения в клиническую практику - были крайне высокими. Так, в 2001 г. одна из аналитических групп по изучению тенденций в области R&D (Tufts center for Study of Drug Development) оценила средние затраты на разработку нового ЛС в 802 млн. долл. Это было примерно в 3,5 раза выше подобного показателя в 1987 г. [11]. Министерство здравоохранения и социального обеспечения США, основываясь на данных 2002 г., представило более высокие оценки - 1,7 млрд. долл., что означало рост за последние пять лет на 55% [7]. В связи с этим прямые и непрямые затраты, опережая критерии эффективности и безопасности, являются одной из наиболее распространенных причин сокращения инвестиций в R&D антибактериальных средств [11]. 

Необходимо также учитывать, что большинство АБ используются для краткосрочной терапии. В целом хронические заболевания, при которых лечение больных может длиться месяцы и даже годы (например, ревматоидный артрит, бронхиальная астма или депрессия), являются гораздо более прибыльной сферой для лекарственной индустрии. Вследствие этого для достижения приемлемого (т.е. «коммерчески привлекательного») уровня дохода, особенно для краткосрочной терапии, необходимо установление цен, которые общество затем находит чрезвычайно высокими. 

В настоящее время чистая приведенная стоимость (net present value (NPV)) является основным показателем, используемым для оценки принятия решений относительно выгодности капиталовложений, в т.ч. и в фарминдустрии [12]. В общих чертах, NPV представляет собой величину денежных средств, которую инвестор ожидает получить от проекта после того, как денежные притоки окупят его первоначальные инвестиционные затраты и периодические денежные оттоки, связанные с осуществлением проекта [13]. Положительная (больше нуля) NPV означает, что проект будет прибыльным для компании. Для установки диапазонов NPV проводится анализ чувствительности и имитационное моделирование методом Монте-Карло. Такой подход необходим для создания полноценных сценариев всех возможных рисков на различных стадиях R&D с помощью рассмотрения разных вариантов и исходов [14]. Таким образом, оценка риска обязательна, а в случае с ЛС она также включает в себя оценку вероятности получения официального разрешения контролирующих органов. Ограничения, накладываемые на антибиотики, влияют на NPV путем снижения потенциальной прибыли. NPV используют для сравнения проектов как по отношению к ассортименту ЛС, находящихся в разработке, так и к существующему на рынке общему ассортименту фармацевтической продукции. К сожалению, у АБ по сравнению с ЛС для хронических заболеваний показатели NPV неудовлетворительные. 

Как видно из таблицы 1, среднестатистическая NPV для АБ составляет 100, в то время как этот же показатель для ЛС против рака равен 300; для ЛС при неврологических заболеваний – 720; для ЛС, направленных на лечение заболеваний опорно-двигательного аппарата - 1150 [15]. Любое лекарство с NPV < 100 имеет риск в области продвижения на рынке фармацевтическими компаниями, а антибиотики как раз находятся на этой границе. Приобретенная резистентность также влияет на NPV. Лекарство, к которому быстро разовьется устойчивость микроорганизмов (вследствие целого ряда причин), будет иметь менее длительный срок службы, чем ЛС, антибактериальная активность которого сохраняется более длительный период времени. Таким образом, чтобы максимизировать NPV в интересах фармацевтических компаний, необходимо свести к минимуму возникновение и распространение приобретенной резистентности. 

Может случиться, что по истечении срока действия патентной защиты коммерческая выгода от продления срока использования АБ может быть очень мала. Однако в случае с имеющими успех АБ компании часто стараются использовать различные маркетинговые ходы, такие как выпуск лекарственных форм с более высокой дозировкой или пролонгированным действием. 

В довершение ко всему, АБ во многих странах мира считают «жизненно необходимыми» ЛС, и поэтому цены на них жестко регулируют различные государственные органы. Помимо этого, явное игнорирование интеллектуальной собственности привело к быстрому распространению дешевых дженериков (зачастую низкого качества) как в развитых, так и в развивающихся странах. Данная тенденция рынка АБ может способствовать снижению цен, но она также отталкивает компании от проведения исследовательских работ в этой сфере [16]. 

Нормативные рекомендации могут оказывать кардинальное воздействие на процесс R&D. Органы регулирования не только устанавливают критерии, по которым оценивают новые ЛС, но также определяют характеристики, с которыми последние могут позиционироваться на рынке. Наглядным примером воздействия регуляторных органов на разработку АБ можно считать изменения, внесенные в 2001 г. FDA и Европейским агентством по регистрации ЛС (EMEA), в требования, касающиеся клинических испытаний. Новый антибиотик в процессе клинических испытаний в обязательном порядке должен демонстрировать не меньшую эффективность, чем уже зарегистрированное ЛС. FDA и другие организации ранее использовали метод скользящего контроля для определения эффективности: нижнюю границу доверительного интервала (ДИ) определяли как 95% (или односторонний ДИ 97,5%). Для исследуемого ЛС она должна быть менее чем на 10-20% ниже, чем у контрольного ЛС, что и рассматривалось в качестве значения дельта. Используемое значение дельта зависело от предполагаемого показателя эффективности лечения и предполагаемого числа пациентов, включенных в клиническое исследование. Для АБ это значение обычно равнялось 15%. Однако у FDA имелись опасения в отношении данного подхода. 

Во-первых, в FDA полагали, что в процессе сравнения последовательный выбор одного за другим менее эффективных ЛС приводил со временем к предполагаемой “эквивалентности” статистически и клинически неэквивалентных ЛС (так называемый «биологический сдвиг») [17]. Во-вторых, признанная эффективность некоторых продуктов со временем меняется из-за приобретенной бактериальной резистентности. Как следствие, FDA и EMEA рекомендовали скорректировать значение дельта и считать его равным 10% («печально известное дело дельта»). Это может показаться незначительным изменением, но оно может привести к угрозе существенного сокращения или даже прекращения R&D в сфере АБ. 

Проблема заключается в том, что вышеуказанное изменение ведет к необходимости более чем в 2 раза увеличить число пациентов, входящих в клинические исследования [18]. За последние 5-10 лет увеличение расходов на проведение первой и второй фаз клинических испытаний уже в значительной мере повлекло за собой колоссальный рост затрат на выпуск ЛС на рынок [19]. Стоимость проведения долгосрочных исследований большего объема поднимает общие расходы на разработку нового АБ на экономически неоправданный уровень. Например, снижение значения показателя дельта с 15 до 10% повлечет за собой снижение NPV со 100 до 35 [15]. Обсуждается возможность выдвижения для антибиотиков требования superiority (превосходства). 

Поучительным в этом смысле должен быть пример с ванкомицином. Если тогда, когда ванкомицин одобрили для клинического использования, его сравнили бы с метициллином в действии на стафилококковые инфекции (в то время MRSA встречалась редко), то он, скорее всего, не только не продемонстрировал бы преимущества, но и был бы признан худшим. Таким образом, с появлением MRSA, чувствительного только к ванкомицину, множество больных были лишены эффективного метода лечения [16]. 

Ограничения на назначение АБ становятся все более распространенными на всех уровнях принятия решений органами здравоохранения. Например, в Бельгии кампания по снижению количества выписываемых АБ включала оказание давления сверху путем опубликования заявлений в профессиональных журналах и рассылки писем семейным врачам и фармацевтам. 

Во Франции в результате целенаправленной кампании в период с 2001 по 2007 г. количество назначений антибиотиков на 100 человек в течение зимнего сезона снизилось на 26,5% [20]. Примерами усиления ограничений, накладываемых на АБ, являются требование проведения антибиограмм (результат определения чувствительности выделенной бактериальной культуры к антибиотикам in vitro) перед назначением антибиотика, что зачастую невыполнимо для врачей общей практики, а также разработка местных нормативов, ведущая к исключению новых АБ из больничных формуляров и создающая квоты на замещение дженериками. Ограничения на рынке подавляют инновационные подходы и инвестиции; разрабатывается все меньше АБ, что делает нас более зависимыми от существующих ЛС, которые могут уже не являться столь эффективными. Растущая зависимость от сокращенного количества АБ может также ускорить появление и распространение резистентности к этим ЛС. В целом это создает замкнутый круг, который, при ограниченной активности со стороны фармацевтических организаций, в перспективе влечет за собой рост частоты возникновения инфекционных осложнений и смертности [7]. 

Несмотря на то что число используемых антибактериальных ЛС в клинической практике постоянно растет, объем рынка (в долларах) остается неизменным. Наблюдается явная напряженность рынка, ведущая к более низким доходам [16;19]. Многие фармацевтические компании ушли с рынка АБ в начале 1980-х годов вследствие падения медицинского спроса на данную продукцию. В настоящее время в условиях усиления рыночных барьеров и нормативных препятствий оставшимся компаниям, работающим в этой области, становится все тяжелее обосновывать свои исследования по созданию новых АБ. Эксперты IDSA обратились к президенту США с заявлением о том, что с учетом риска развития роста серьезных жизнеугрожающих инфекций («ESKAPE») необходимы административные меры. Так, предлагается создание и поддержка программы «10 новых антибиотиков к 2020 г.» [9]. 

Современная медицина существенным образом зависит от фармацевтической индустрии, обеспечивающей новыми лекарствами, и АБ в частности. Необходим диалог между всеми заинтересованными сторонами. Внушает надежду то обстоятельство, что фармацевтические компании, которые поддерживали R&D в области АБ, несмотря на растущие препятствия и отсутствие стимулирования, продолжают делать это из-за многолетнего опыта работы в этой сфере [7;16;21]. 

Какие существуют выходы из сложившейся ситуации? Эксперты предлагают внедрение системы стимулирования фармкомпаний и новых методов R&D [21]. 

1. Система мер стимулирования призвана компенсировать понижение показателя NPV, вызванное ограничениями, накладываемыми на АБ, и повышенным риском в связи с требованиями регулирующих органов. Разрешение более высоких цен на новые антибиотики является очевидным стимулирующим фактором роста NPV. С ценовой политикой связана также возможность гарантированных заказов или включения в национальный формуляр АБ, которые доказали свое соответствие определенным медицинских требованиям [7;21]. 

2. В систему средств стимулирования также можно включить налоговые льготы, разовые инвестиции капиталовложений и финансовые «вознаграждения» и «премии» за успешные инновации. Отсрочка от уплаты налогов на продажу позволяет распределить финансовую нагрузку по всей налоговой базе, что в перспективе более привлекательно для законодателей [10;21]. 

3. Увеличение срока действия охраны патентных прав не только увеличило бы NPV, но также послужило бы стимулом для фармацевтических компаний заняться более долгосрочными проектами по сохранению антимикробной эффективности перед угрозой приобретенной резистентности. Так, U.S. Government Accountability Office (GAO) предлагает увеличить срок патента на терапевтически значимые АБ до 25 или 30 лет [22]. В качестве одного из вариантов увеличения срока действия патентов рассматривается перенос начала этого срока на момент регистрации ЛС. Безусловно, такие изменения потребуют новой законодательной базы и могут вызвать неодобрение со стороны производителей дженериков. Однако последние не несут риска по разработке ЛС. 

4. Разновидностью этой идеи является продление патентных прав по так называемому принципу «дикой карты». В этой модели для фармацевтической компании, выводящей на рынок новый эффективный АБ, гарантирована возможность продления срока действия патента на любое другое одобренное ЛС из ассортимента самой компании [10;21;23]. 

5. Существует тенденция снижения сроков регистрации АБ. Так, FDA начало снижать время регистрации с 10 до 6 месяцев для АБ, отвечающих определенным критериям (высокие показатели распространения, тяжесть инфекции и ограниченные варианты лечения) [24]. 

Помимо внедрения средств стимуляции фармкомпаний, предлагают и новые модели R&D в области АБ. Прежде всего, это заключение партнерских соглашений между более мелкими исследовательскими компаниями и крупными фармацевтическими компаниями. Малые предприятия в области биотехнологий более терпимы к проектам с высокой степенью риска, но им также необходимы дополнительные ресурсы и опыт для проведения ЛС через стадию клинических исследований и выпуска их на рынок. 

Новой моделью открытия и разработки новых фармацевтических ЛС, которая успешно применялась для борьбы с болезнями в развивающихся странах, является установление партнерских взаимоотношений между государственным и частным секторами. Такие партнерские отношения также часто устанавливаются с образовательными учреждениями (университетов) на стадии теоретического изучения механизмов заболеваний. 

Такие организации, как, например, IDSA, предлагают следующие меры [9]: проведение масштабной и длительной работы, целью которой является создание инфраструктуры по обеспечению разработки новых АБ, а также организация диагностических и исследовательских инициатив в данной области. Эксперты IDSA указывают, что совместными усилиями США и Европы планируется создать трансатлантическую специальную комиссию для решения проблемы антибиотикорезистентности, которая будет контролировать адекватное применение АБ в медицинской и ветеринарной практике, предпринимать меры по предотвращению распространения как нозокомиальных, так и внебольничных инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами, и разрабатывать стратегии по налаживанию поступлений новых АБ на фармацевтический рынок. 

Какова роль в данном процессе Российской Федерации (РФ)? Возможно ли вообще сравнивать ситуацию с АБ в РФ (как с позиций фармацевтического рынка, так и с позиций R&D) с мировыми тенденциями? Известно, что фармацевтический рынок РФ вообще, а АБ в частности, существенно отличается со стран Европейского союза (ЕС) и США [25]. Так, если ежегодный рост рынка АБ в США за 2009 г. составил 4%, то в РФ – 13,3% [1;26]. Однако если в США лидерами являются инновационные и оригинальные АБ, то в РФ их доля составляет всего лишь 4,3%. Более чем на 95% рынок АБ в РФ – это рынок дженериков (воспроизведенные лекарства) [26]. Скорее всего, структура фармацевтического рынка в РФ ближе к Бразилии, Китаю и Индии [25]. 

Что касается мер по стимуляции R&D в области АБ, то крайне сложно выделить, какие из перечисленных механизмов, используемых в США и ЕС, а также в Китае и Индии, могут быть приемлемы в РФ. Так, некоторые аспекты фармацевтической политики в РФ отражены в «Стратегии развития фармацевтической промышленности до 2020 г.» и «Стратегии развития науки и инноваций в Российской Федерации на период до 2015 г.» К примеру, одним из инструментов, позволяющих осуществить развертывание современной системы R&D и модернизацию существующих возможностей, является механизм конкурсного целевого государственного финансирования хозяйствующих субъектов, позволяющий, в отличие от их прямого бюджетирования через государственные задания, концентрироваться на наиболее перспективных направлениях и ориентироваться только на результат, достигаемый в конкурентной среде. Возможно, еще одним механизмом станет развитие так называемых инновационных (медико-фармацевтических) кластеров с высокой степенью участия научных центров университетских комплексов. Безусловно, необходимо учитывать тенденции и опыт зарубежных коллег, которые уже имеют многолетний опыт в сфере R&D, в т.ч. антибактериальных средств. 

1. IMS Health. IMS MIDAS (2009). 

2. Bashar Hamad. The antibiotics market. Drug Discovery. 2010; V.9: 675-676. 

3. Donadio S., Maf?oli S., Monciardini P., et al. Antibiotic discovery in the twenty-?rst century: current trends and future perspectives. The Journal of Antibiotics. 2010; 63:423–430. 

4. IMS Health. IMS LifeCycle (2009). 

5. ECDC/EMEA JOINT TECHNICAL REPORT. The bacterial challenge: time to react. European Centre for Disease Prevention and Control, 2009. Stockholm, September 2009. 

6. Boucher H.W., Talbot G.H., Bradley J.S., et al. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009 1;48(1):1-12. 

7. Power E. Impact of antibiotic restrictions: the pharmaceutical perspective. Clin Microbiol Infect. 2006;12:25-34. 

8. Medscape medscape.com, 2010. 

9. IDSA 10 X ’20 Letter to President Obama and Prime Minister Reinfeldt. 

10. Monnet D.L. Antibiotic development and the changing role of the pharmaceutical industry.The global threat of antibiotic resistance. A multidisciplinary meeting at the DagHammarskjo ? Foundation. Uppsala,Sweden, May 5–7, 2004. Available at:http://www.dhf.uu.se/antibiotics_participant/new_pdf/Industry.pdf [Published:2004; accessed:12August2005]. 

11. Tufts Center for the Study of Drug Development. http://csdd.tufts.edu/index.php. 

12. www.financial-analysis.ru/methodses/metIANPV.html. 

13. Stewart J.J., Allison P.N., Johnson R.S. Putting a price on biotechnology. Nat Biotechnol. 2001;19(9):813-7. 

14. Blau G., Mehta B., Bose S., et al. Risk management in the development of new products in highly regulated industries. Comp Chem Eng 2000; 24: 659–664. 

15. Bartlett J.G. Why Is Big Pharmacy Getting Out of Antiinfective Drug Discovery? Available at: http://www.medscape.com/viewarticle/461620. 

16. Projan S.J. Why is big Pharma getting out of antibacterial drug discovery? Curr Opin Microbiol. 2003;6(5):427-30. 

17. US Food and Drug Administration DoA-IDP. Points to consider: clinical development and labeling of antiinfective drug products. http://www.fda.gov. 

18. Shlaes D.M., Moellering R.C. Jr. The United States Food and Drug Administration and the end of antibiotics. Clin Infect Dis. 2002;34(3):420-2. 

19. US Food and Drug Administration. Labeling requirements for systematic antibacterial drug products intended for human use. 21 CFR Part 201 Docket No.00N-1463.2003. 

20. Sabuncu E., David J., Berne`de-Bauduin C., et al. Significant Reduction of Antibiotic Use in the Community after a Nationwide Campaign in France, 2002–2007. 2009;PLoS Med 6(6): e1000084. doi:10.1371/journal.pmed.1000084. 

21. Kesselheim A.S., Outterson K. Fighting Antibiotic Resistance: Marrying New Financial Incentives To Meeting Public Health Goals. HEALTH AFFAIR 2010; 29, 9:1689–1696. 

22. U.S.Government Accountability Office. New drug development.Washington (DC): GAO; 2006 Nov [cited 2010 Jun 17]. Available from:http://www.gao.gov/new.items/d0749.pdf. 

23. Outterson K., Samora J.R., Keller-CudaK. Will longer antimicrobial patents improve global public health? Lancet Infect Dis. 2007;7:559–66. 

24. US Food and Drug Administration. Challenge opportunity on the critical path to new medical products. http://www.fda.gov. 

25. Штер У. Мировой фармацевтический рынок 2010 - караван идет дальше. Ремедиум. 2010. - №6. - С.18-24. 

26. Уварова Ю. Рынок антибактериальных препаратов системного использования. Ремедиум. 2010. - №6. - С.24-31.