Гетерогенность и фармакотерапия бронхиальной астмы По материалам Европейского респираторного общества

«Прогресс в понимании астмы и ее скрытых механизмов – медленный; лечение может быть трудным и ответ непредсказуемый; предупреждение или терапия – все еще недосягаемая мечта» – такое неутешительное заключение было сделано редакцией журнала «The Lancet» в сентябре 2008 года (оно даже вынесено на обложку журнала). Научные исследования последних лет привнесли много нового в понимание механизмов развития бронхиальной астмы (БА), но породили еще больше вопросов.
Астма известна человечеству давно, доказательством может служить опубликованный в 1698 г. английским врачом трактат «A Treatise of the Astma», где он описал собственные 30-летние страдания от астмы, назвал ее симптомы и подходы к терапии. Достаточно вспомнить и другие образные описания К. Паустовского, М. Пруста и других писателей, также страдавших астмой. Последние полвека лечение было чрезвычайно разнообразным – от смены климата и работы, применения спелеотерапии, до таких «жестких» препаратов, как атропин, адреналин, теофедрин, операции по удалению каротидного клубочка и прочего.
Несомненно, прогрессивной была разработка ленинградской школой профессора Г.Б. Федосеева патогенетических вариантов течения БА, определяющая индивидуальный характер прогноза и подходов к фармакотерапии, без чего немыслимо адекватное лечение заболеваний. Распространение унифицированных консенсусов по лечению БА в последние два десятилетия, к сожалению, нивелировало этот принцип учета индивидуальности больного.
Тем не менее, сложная природа человека все равно напоминает о себе, и неудивительно, что проблема БА рождается уже на новом уровне научных знаний. «Идея астмы как единой концепции унифицированной болезни с каждой новой порцией загадок уходит все дальше в царство исторических упрощений». Доводы для отказа от БА как концепции болезни появились буквально три года назад, и сегодня они более чем справедливы. Становится очевидным, что астма – синдром с различными факторами риска, прогнозами и разными ответами на лечение. Без понимания скрытых различий попытки лечения будут неполными, а профилактика – уклончивой.
Эти новые изменения в парадигме астмы уже нашли отражение при пересмотре положений рекомендаций «Глобальной инициативы по лечению и профилактике астмы» (Global Initiative for Asthma – GINA): так, в дефиниции БА в 2004 г. было указано, что хроническое воспаление – причина ассоциированного увеличения гиперчувствительности воздухоносных путей, в то время как в 2007 г. это определение уже заменено следующим: «Хроническое воспаление ассоциируется с гиперчувствительностью воздухоносных путей» [16]. Тем самым допускается, что возможны и другие причины развития БА. Поэтому современная трактовка БА включает новое понятие гетерогенности астмы на основе новой идеи об эндотипах болезни [21]. Задачей дальнейшего научного прогресса будет наполнение этого положения: прежде всего, генетическим смыслом (к астме имеют отношение более 100 генов), идентификацией субпопуляций, расшифровкой дискретных патогенетических путей и моделей основ эндотипов.
Эндотип – субтип болезни, определяющий ее индивидуальные специфические функциональные или патогенетические различия, клинический прогноз (через скрытые молекулярные механизмы или особый ответ на фармакотерапию) [21]. Неизбежным результатом такого пересмотра становится лимитирование гипотезы Th2-воспаления, которая определяла принципы противовоспалительной гормональной терапии глюкокортикостероидами (ГКС). Эта гипотеза, возникшая в 90-е годы прошлого века, ассоциировалась с преобладающей ролью атопии, гиперпродукцией IgE, эозинофильным воспалением [10]. Однако до настоящего времени она не объясняет ряд возникающих вопросов:
1) почему гиперреактивность и ремоделирование бронхов прямо не коррелируют с доказательствами признаков воспаления на фоне отсутствия конкордантности эозинофилии, атопии и гиперреактивности;
2) почему препараты, направленные именно на мишени Th2-клеток, работают на моделях, но неэффективны (или их эффективность ограничена) в клинических условиях;
3) почему многие пациенты имеют рецидивы и обострения, ведь при тяжелой астме типична госпитализация больного 1-2 раза в год или изменение дозировки препаратов через несколько месяцев;
4) почему при оптимальной антивоспалительной терапии сохраняются остаточные явления;
5) почему возможна тяжелая астма;
6) почему астма может быть неким генетическим фактором риска для развития хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) [21].
Очевидно, что теория Th2-воспаления не охватывает и не объясняет клиническую и молекулярную гетерогенность, документированную в последние годы при астме, что позволяет резюмировать: «Эта интеллектуальная структура нуждается в ревизии» [19]. Еще ряд аргументов свидетельствует об отсутствии связи между Т-клеточной иммуносупрессией (например, метотрексатом, циклоспорином) и клиническим ответом на терапию этими препаратами при БА; кроме того, при пересадке органов они не защищают от астмы или аллергии ни детей, ни взрослых [7]. Тем более, что ГКС и агонисты β₂-адренергических рецепторов (β₂-агонисты) высокоэффективны при БА с эозинофилией, но парадоксально укрепляют и интенсифицируют Th2-иммунитет, увеличивают продукцию IgE, особенно у детей с атопической астмой [1].
Проблема гетерогенности БА предполагает ее неоднородность на многих уровнях: генетическом, иммунном, воспалительном, а также учитывает роль экологии, воздействие курения. Поэтому понятен интерес к «семейным истокам», основанный на изучении физиологии или системной биологии, учитывающий важность генно-средовых взаимодействий в пренатальном периоде и раннем детстве для развития воспаления в дыхательных путях [16]. Так, различия у детей проявляются уже в симптомах обструкции: возможны транзиторные хрипы младенцев, неатопические хрипы, IgE-зависимые хрипы и поздняя детская БА [4]. При атопической сенсибилизации у детей до 3 лет значительно больше выражена редукция легочных функций и гиперреактивность бронхов, причем чаще у мальчиков, чем у девочек, однако у взрослых БА, наоборот, чаще встречается среди женщин [15]. Другие авторы различают 4 фенотипа обструкции у детей:

• персистирующий кашель;
• транзиторный кашель;
• атопические персистирующие хрипы;
• неатопические персистирующие хрипы [22].

Однако молекулярные механизмы этих процессов остаются неизвестными.
Список факторов риска БА у детей расширяется, к ним добавлена внутриутробная патология, дефицит витамина D [20], увеличение массы тела, солевая диета, длительное нахождение у телевизора (три последних – независимые факторы риска), что обосновано анализом 20 016 детей 6-7 лет [5]. Остается нерешенным вопрос о трансформации детской астмы у взрослых. Так, при обследовании 1246 пациентов в Аризоне у 27% диагноз астмы ставился впервые в возрасте 22 лет. Среди факторов риска перехода заболевания из БА у детей в бронхиальную астму у взрослых называют:

• персистирующие хрипы в раннем детстве (до 3 лет) или после 6 лет;
• появление хрипов в 6 лет;
• сенсибилизацию к грибам;
• гиперреактивность к холодному сухому воздуху;
• низкие функции внешнего дыхания в детстве [17].

Однако так и остается неясным, насколько ранняя антивоспалительная терапия в дошкольном возрасте способна влиять на прогрессирование или замедление болезни [17], с учетом различий в ответах на ГКС детей и взрослых [18].
Центральной проблемой астмы в последние 10 лет остается взаимодействие иммунитета, воспаления и ремоделирования бронхов. Воспалительные процессы при БА отличаются и могут иметь эозинофильный, нейтрофильный или макрофагальный характер. Понятие о разных эндотипах БА позволило углубить понимание их молекулярных механизмов, различать в каждом варианте свой «идентификационный код» цитокинового профиля, особенно для клинического течения очень тяжелой, тяжелой и средне-тяжелой БА. Эозинофильный и нейтрофильный эндотипы рассматривают как два противоположных варианта, что следует помнить, прогнозируя эффективность фармакотерапии.
Для эозинофильного воспаления характерна более четкая связь с симптомами БА, лучший ответ на противовоспалительную терапию (легочная эозинофилия – биомаркер стероидной чувствительности, поэтому снижение количества эозинофилов подавляет риск обострения). А вот для нейтрофильного воспаления при БА (рефрактерная астма) типичны: малый эффект ГКС [8, 9]; тяжелое течение астмы; резистентность к терапии; высокие уровни интерлейкина IL-17 (прямого медиатора длительного и непрерывного воспаления), особенно при его взаимодействии с IL-1β, IL-6, IL-12, IL-23; способность TNF-α усиливать фиброз в легких при недостаточно изученной зависимости от ретиноидных рецепторов [14]. Макрофагальный эндотип наименее изучен, поэтому исследователи допускают более значимую роль макрофагов для этого альтернативного фенотипа, определяющего тяжелую астму, он больше связан с опухолевым фактором роста, IL-13 (ключевой цитокин при астме) и не связан с Т-клетками. Рефрактерная астма также типична для женщин с ожирением.
Такая гетерогенность течения БА может предопределять безрезультативность терапии рядом групп фармакологических препаратов, которые, возможно, не соответствуют патогенезу БА у конкретных пациентов. Это касается селективных ингибиторов фосфодиэстеразы, селективных антагонистов цитокинов и хемокинов, влияющих на отдельные молекулярные мишени; этим также объясняется недостаточная эффективность вакцин, специфических иммуносупрессоров Т-клеток или антагонистов лейкотриеновых рецепторов. Последние, как известно, эффективны только у 15% больных, что связывают с полиморфизмом 5-липоксигеназы и ее рецепторов [11]. Усугубляют эту неоднородность и другие клинические ситуации, которые отнесены к факторам риска развития обострений при тяжелой БА:

• рецидивирующая респираторная инфекция;
• тяжелый назальный синусит;
• гастроэзофагеальный рефлюкс;
• психологические аффективные расстройства;
• обструктивное ночное апноэ.

Примечательно, что по своей частоте вирусная инфекция при БА не отличается от уровня ее распространенности в общей популяции, но эти больные отвечают на нее более интенсивной реакций, что утяжеляет прогноз. Тяжелое обострение при этом становится главной причиной смерти при БА [21].
Пока еще незыблемым фундаментом для новых подходов в тактике фармакотерапии БА остается комбинированная терапия ГКС и ингаляционными β₂-агонистами [6], предпочтительнее в едином ингаляторе (Symbicort Maintenance and Reliever Therapy – SMART-тактика).
Общеизвестно действие ГКС на воспалительные аллергические реакции, которое довольно быстро реализуется через генетический аппарат: в клетках легких через несколько минут происходит деацетилирование ядерных гистонов, вследствие чего подавляются воспалительные гены NFκB; через 2 ч количество мРНК антивоспалительного энзима – фосфатазы протеинкиназы (МКР-1) увеличивается в 10 раз, а через 4 ч – и количество самого белка. Через 2 ч также увеличивается число β₂-рецепторов в легких вследствие активации соответствующих генов. ГКС способны угнетать гены и цитокинов, и хемокинов через 6-12 ч in vitro, уменьшать количество эозинофилов в мокроте у больных уже через 6 ч, бронхоконстрикцию – через 2 ч. Однако не следует забывать о нежелательных лекарственных реакциях ГКС: орофарингеальном кандидозе, заложенности носа, носовых кровотечениях, редких проявлениях анафилаксии, гиперчувствительности, глаукомы (уровень доказательности А); к ним с 2003 года добавлены снижение костной плотности при длительном применении у взрослых (уровень С), задержка роста у детей (уровень А), катаракта у пожилых (уровень С), капилляропатия и истончение кожи (уровень В).
Среди новых аспектов возникает гипотеза «прямого» эффекта стероидов на гладкие мышцы бронхов и их сократимость [13], так как оба компонента обструкции требуют внимания и разграничения – воспаление и гиперреактивность бронхов. Эта тенденция может рассматриваться как альтернативная воспалительной теории у некоторых больных. Физиология мышечного сокращения и роль в ней ГКС могут расширить представления о «секретной жизни стероидов»: подразумевается прямой физиологический эффект – влияя на мембраны или каналы миоцитов, транспорт кальция, контрактильные белки, цитоскелет. Что предпочтительнее и более выгодно – антивоспалительные эффекты или непосредственная релаксация гладких мышц стероидами – остается пока еще не ясным [16].
Аспект взаимодействия между рекомендуемым сочетанием ГКС и пролонгированных β₂-агонистов (long-acting β-agonist – LABA) продолжает дополняться преимуществами такого сочетания. На уровне доказательной медицины показано, что применение единого ингалятора с препаратами флутиказон + салметерол (Серетид, GlaxoSmithKline) или будесонид + формотерол (Симбикорт, AstraZeneca) обеспечивают лучший контроль, чем увеличение дозы ингаляционных ГКС при отсутствии контроля над астмой [12]. Однако между двумя препаратами LABA – салметеролом и формотеролом – выявлены отличия, которые позволяют считать формотерол более оптимальным для применения.
Салметерол, как частичный агонист β₂-рецепторов – имеет медленное начало действия, более пролонгированные системные побочные эффекты; замечено незначительное, но достоверное увеличение смертности в афроамериканской популяции (у 26 000 больных), что может определяться генетическим полиморфизмом или неудачами сопутствующего применения ингаляционных ГКС [3].
Формотерол, полный агонист β₂-рецепторов (связывает рецептор, а также липофильную и гидрофильную части мембран) оказывает и быстрое, и пролонгированное действие, что позволяет применять его и для неотложной помощи (доказательства его скорой помощи получены у 18 124 больных, уровень доказательности А); имеет дозозависимую эффективность, побочные реакции от формотерола менее длительны, но возможно утяжеление течения обострения и не исключаются смертельные исходы. Дополнительными эффектами формотерола считают снижение плазменной экссудации через активацию β₂-рецепторов эндотелиальных клеток посткапиллярных венул, именно в зоне этой локализации происходит главная утечка плазмы – формотерол закрывает «окна» в них [2], он также подавляет выход β2-макроглобулина в мокроту (плазменный маркер воспаления и проницаемости), стабилизирует тучные клетки и снижает их толерантность к ГКС. Формотерол также подавляет «кислородный взрыв» в нейтрофилах через β₂-рецепторы, что способствует защите окружающих тканей от окислительного стресса и выброса супероксидного радикала; снижению содержания нейтрофилов и их дегрануляции в мокроте, бронхах, бронхоальвеолярном лаваже; снижает концентрацию цитокина IL-8. Поэтому единый ингалятор ГКС + LABA подавляет воспалительные реакции практически во всех клеточных популяциях: в нейтрофилах, тучных клетках, эпителиоцитах, эозинофилах и лимфоцитах [3]. Эти эффекты еще полнее реализуются через бронходилатацию – при потенцировании стероидами экспрессии β₂-рецепторов, защите их от толерантности и более интенсивном ответе на β₂-агонисты. Единый ингалятор снижает потребность в системных ГКС, улучшает функцию внешнего дыхания и обеспечивает лучший контроль у детей 4-11 лет, хотя причины этого неясны. Возможно, БА у них более лабильна. С другой стороны, именно применение единого ингалятора с двумя препаратами рекомендуется при первых признаках потери контроля над астмой – возрастании использования ингаляторов короткого действия больными (по потребности), что позволяет своевременно купировать начало скрытого обострения в бронхах.
Очевидно, что перспективы более эффективной диагностики и фармакотерапии БА будут связаны с расшифровкой сути различных ее эндотипов в сочетании с индивидуальными клиническими, биохимическими, генетическими характеристиками каждого больного. Научные перспективы этого направления связаны с пониманием роли эндотипов астмы и поисками новых молекулярных мишеней.

Источник: rpt.health-ua.com