Фармакокинетика как основа доказательной фармакотерапии

Современная медицина тесно связана с ростом информационных технологий, появлением новых лекарственных средств (ЛС) и методов фармакотерапии. Если не проводить критический анализ и неправильно использовать медицинскую информацию, повышается вероятность врачебных ошибок и нерациональных решений в лечебной практике. Исследования последних лет показали, что в практической и научной медицине сохраняется множество стереотипов и "мифов", определяющих привычные, но не обоснованные подходы к применению ЛС. В результате нередко используются методы лечения с недоказанной эффективностью или просто ошибочные.

Широкий диапазон фармакотерапевтических рекомендаций, публикуемый в последние годы, плохо согласуются между собой, многие из них весьма противоречивы. Наглядно об этом свидетельствует тот факт, что из 1854 проанализированных публикаций за 1966-1996 гг., посвященных использованию теофиллина для купирования приступов астмы у детей и подростков, по методологии поддавались трактовке лишь 6. Но и их оказалось достаточно для доказательства того, что указанный препарат в этой ситуации скорее вреден, чем полезен. Известно, что люди, страдающие аритмией, подвергаются повышенному риску смерти. Тем самым можно утверждать, если снизить или устранить аритмию, то это значительно уменьшит риск смерти. Однако в США в конце 1980-х годов на пике использования антиаритмических препаратов, выяснилось, что они послужили причиной от 20 до 70 тысяч преждевременных смертельных случаев ежегодно, что сопоставимо с числом американцев, погибших во время войны во Вьетнаме. Доказательство тому было получено в ходе рандомизированного исследования.

По данным обширного анализа, проведенного проф. Триши Гринхальх, только немногим более 20 процентов медицинских вмешательств (лекарственная терапия, хирургия, рентгенодиагностика, анализы крови и т.д.) основываются, на надежных научных сведениях. Даже опытный врач-консультант встречается с научной неопределенностью в среднем три раза у каждых двух пациентов. Эффективность лечения стала предметом адекватно проведенных и правильно обработанных исследований.

Доказательная медицина предполагает понимание языка любых медико-фармацевтических статей, использование целого ряда специально разработанных правил для того, чтобы выделить те проведенные и опубликованные научные исследования, которые заслуживают доверия. Во всех развитых странах доказательная медицина заявила о себе как государственная политика в области здравоохранения, а не просто методика выбора препаратов и схем лечения. Россия пока в начале этого совсем не гладкого пути. При широком спектре возможностей современной медицины адекватный выбор гарантирован только в том случае, если врачи будут владеть объективной информацией об эффективности и безопасности различных вмешательств и получать из огромного потока информации именно необходимые и достоверные данные.

Высокую степень доказанности имеют данные, полученные в результате мета-анализа, проведенного на основе многоцентровых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований. Причем доказательная фармакотерапия может служить основой оптимизации лекарственного обеспечения только в сочетании с фармакоэкономическим анализом. Так, исследование LIFE продемонстрировало более высокую эффективность ингибитора ангиотензина 11 лозартана по сравнению с бета-блокатором атенололом у больных с АГ. Однако фармакоэкономический анализ показал, что коэффициент эффективности дополнительных затрат на лозартан достигает 79570 долл. США/1 дополнительный год жизни пациента. Вследствие этого, по-прежнему основная ниша лозартана в терапии АГ в условиях дефицита ресурсов - использование в качестве препарата резерва при непереносимости ингибиторов АПФ. Анализ результатов испытания, проведенного в Канаде, показал, что применение сравнимого с эналаприлом по стоимости месячного курса каптоприла приводит к увеличению стоимости лечения АГ по сравнению не только с эналаприлом, но и с, казалось бы, значительно более дорогим препаратом - лизиноприлом.

Особенностью фармакоэкономического анализа является абсолютная невозможность перенесения результатов исследований, проведенных за рубежом, на российскую почву. Система доказательной фармакотерапии предполагает широкое ознакомление клиницистов и специалистов в области ЛС с выводами по целесообразности использования тех или иных групп препаратов в различных ситуациях. Применение одного и того же ЛС может быть оправданным в одной клинической ситуации и нерациональным в другой. Так, в большинстве случаев карбапенемы являются препаратами резерва, но при тяжелом сепсисе и наличии полиорганной дисфункции они могут использоваться как терапия первой линии. Более того, появляющиеся новые данные могут изменить место препарата в системе рациональной фармакотерапии.

Одним из основных практических способов упорядочения применения ЛС - внедрение формуляров, то есть списков препаратов, рекомендуемых для использования в регионе или лечебно-профилактических учреждениях. Эффективность функционирования формулярной системы в значительной мере определяется качеством информации, использованной при выборе препаратов. При отборе источников информации для определения клинической эффективности используются компьютерные базы данных Medline Cochrane Library - библиотека, созданная в 1992 году Кокрановской ассоциацией, включающая систематические обзоры результатов рандомизированных контролируемых исследований, регистр контролируемых испытаний, базу фармакоэкономических исследований и пр., Best Evidence (ACP CLUB и Evidence - Based Medicine) Clinical Evidence и другие доступные материалы.

Во многих странах создаются больничные комитеты по ЛС и терапии, которые отвечают за оценку клинического использования ЛС, разработку политики использования лекарств и руководят формулярной системой. Являясь форумом для оценки и обсуждения всех аспектов фармакотерапии, они дают рекомендации врачебным, сестринским, административным и фармацевтическим структурам по вопросам, связанным с ЛС. В Великобритании и Австралии, например, в 86 и 93 % больниц соответственно, имеются такие комитеты. Очевидно, есть смысл перенять этот опыт и нам. В Ярославской ОКБ создана, например, служба клинических фармакологов. Их обязанность - подбор ЛС для каждого больного, наиболее оптимальных по цене и эффективности.

В настоящее время ВОЗ разрабатывает стандартные методы анализа стоимости и эффективности вмешательств на популяционном уровне в отношении различных заболеваний для основных регионов с последующим представлением результатов в виде баз данных, доступных через Интернет. Программа, получившая название "Выбор", покажет, образно говоря, сколько здоровья можно "купить" за имеющиеся у обществ ресурсы здравоохранения.

К сожалению, доказательная медицина не смогла кардинально изменить уровень клинической медицины вообще и фармакотерапии в частности. Сила доказательной медицины - в научном обосновании когортного подхода к диагностике и лечению болезней. Действительно, удалось исключить из практики заведомо неэффективные методы, улучшить прогноз (на уровне общественного здоровья) ряда болезней, в числе которых ИБС, АГ. По жестким конечным точкам у пациентов, длительно лечившихся гипотензивными препаратами, статинами, ацетилсалициловой кислотой частота ИМ, инсультов уменьшилась на 25-30%. Однако осталось неясным, в какую часть выборки попадает конкретный пациент - в ту, где прогноз оптимизирован, или в другую, когда пациент лечился напрасно. Доказательная медицина пока не нашла модификации индивидуального прогноза, который столь же мало предсказуем, как и в эпоху "бездоказательной медицины". Несмотря на качественно иную базу, доказательная медицина остается наукой неопределенности и искусством вероятности, ибо массовость - могила индивидуальности.

Для проведения адекватной фармакотерапии врач должен знать о лекарственных препаратах многое, а о препарате, который назначается конкретному больному - знать всё. Большинство научно-практических работников ориентируются в фармакодинамике, тогда как фармакогенетические факторы и фармакокинетические особенности препаратов им известны недостаточно, что создает торможение в развитии всей фармакотерапии. Традиционно используемые понятия терапевтической, токсической и летальной доз весьма условны. Анализ более 400 источников литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют о том, что фармакотерапевтический эффект в большей степени коррелирует не с дозой, а с уровнем концентрации лекарственных веществ и их активных метаболитов (ЛВ и АМ) в плазме, который может варьировать в широких пределах у разных больных при назначении одинаковых количеств ЛС.

Индивидуальные особенности фармакокинетики проявляются во всасывании, распределении, связывании с белками плазмы, выведении и главным образом в метаболизме. Обычно в исследуемых группах имеются лица с сильной, средней и слабой метаболизирующей способностью по отношению к тому или иному препарату. Наглядно это иллюстрируют результаты исследования периодаполувыведения в плазме крови (Т1/2 ) фенитоина у 70 здоровых лиц, представленные в таблице, и равновесных уровней концентрации нортриптилина у психических больных при ежедневном введении 75 или 150 мг препарата (в 42 и 10 % случаев соответственно он был менее 150 нг/мл - не эффективный, в 53 и 65 % - от 150 до 300 нг/мл - эффективный (терапевтический), в 5 и 25 % - более 300 нг/мл - токсический). Диапазон вариабельности Т1/2 анаприлина, например, при использовании терапевтических доз - 1,1 - 16,0 час., бутадиона - 29-175, гексамидина - 3-24, изониазида - 0,5-188,0, левомицетина - 2-20, нортриптилина - 6-86, диазепама у взрослых - 17-308, у новорожденных - 40-400, фенобарбитала у взрослых - 20-180, у новорожденных - 45-500 и т.д. Т1/2 фуросемида у новорожденных, матери которых принимали его перед родами, варьировал в пределах от 6,8 до 96,0 час.

Таблица
Частота распределения Т 1/2 (ч) фенитоина по данным исследования плазмы крови 70 здоровых лиц

На кинетику препаратов влияет целый ряд эндогенных и экзогенных факторов (почечная, печеночная, сердечно-сосудистая недостаточность, беременность, возрастные изменения, курение, особенность питания, облучения, биоритмы и т.д.). Между величинами вводимых доз и концентрацией ЛС в плазме крови больного далеко не всегда отмечается прямая корреляция. Например, в стадии насыщения систем метаболизма метопролола и галоперидола 2- кратное увеличение суточных доз может повысить их уровень в ПК в 17-20 раз соответственно. Относительно адекватная терапия при традиционном использовании ЛС (по одной таблетке 2-3- раза в день) обеспечивается обычно не более чем в 55 % случаев. В остальных - требуются индивидуальные дозы, которые нередко выходят за рамки общепринятых или высших. Так, диапазон разовых терапевтических дозировок изониазида находится в пределах 1,5-18,0 мг/кг, гентамицина - 0,4-32,7 мг/кг.

Более 200 ЛС обладают свойством "автокатализа", то есть способностью стимулировать собственный метаболизм и/или метаболизм других препаратов. При повторных введениях Т1/2, уровень концентрации ЛВ и их эффективность постепенно снижаются, а нередко изменяются, вплоть до возникновения так называемого эффекта "рикошета" - действия противоположного ожидаемому, причем интенсивность этого процесса у больных индивидуальна. С другой стороны, при повторных введениях препаратов-репрессоров происходит обратное, то есть происходит увеличение уровня концентрации ЛВ и АМ, Т1/2, эффективность, вплоть до возникновения передозировки и возникновения побочных отрицательных реакций (ПОР) ЛС. Без фармакокинетического контроля прогноз лечения больных данными препаратами не предсказуем. Многие бета-адреноблокаторы, антикоагулянты, наркотические анальгетики, НПВС, барбитураты, ингибиторы МАО и другие представляют собой стереоизомеры, энантиомеры которых обладают различной активностью или качественно иными фармакологическими свойствами. На практике стереоспецифическое действие не используется для повышения эффективности лекарственной терапии. Скорость и степень изомеризации лекарственных веществ в организме, соотношение лево- и правовращающихся энантиомеров в крови людей характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью. Это требует наличие обстоятельной информации о фармакологических, токсикологических характеристиках и методах мониторинга концентрации каждого энантиомера в ПК при регистрации препарата.

Игнорирование указанной вариабельности приводит к серьезным ошибкам в лечение и оценке результатов клинических исследований, основанных на усредненных статистических данных. Выполнение, казалось бы, правильных рекомендаций о необходимости, например, снижения дозы соответствующего ЛС при почечной или печеночной недостаточности, у лиц старшего возраста и т.д. в отсутствие фармакокинетического мониторинга приводит лишь к изменению соотношения (перераспределения) лиц с избыточным, достаточным и недостаточным дозированием ЛС. Для сильных инактиваторов эти рекомендации могут оказаться положительными, для слабых - отрицательными. Препараты с высокой биодоступностью и скоростью высвобождения лекарственных веществ могут обусловить возникновение ПОР у слабых инактиваторов, тогда как препараты с меньшей доступностью и скоростью освобождения окажутся эффективными.

Заключения о неэффективности или токсичности ЛС могут являться следствием неадекватности их применения. Утверждения типа: "мы наблюдали большую эффективность данного препарата, чем других…" или "сочетание указанных препаратов было более эффективно, чем один из них…" и т.д. не выдерживают критики, если такое сопоставление проводится без скрупулезного подбора индивидуальных терапевтических доз препаратов по данным фармакокинетического контроля. Более того, одна и та же комбинация ЛС может спасти пациента от смерти, а другого привести к ней.

Статистика должна учитывать по меньшей мере тройственность распределения людей по интенсивности метаболизма ЛС. Некорректно пользоваться, как сейчас делается, вычислением средних данных, поскольку нет их нормального распределения. Наиболее обоснованные и достоверные данные могут быть получены лишь исследованиями, в которых сравниваются показатели одного и того же человека (перекрестный метод) или лиц одинакового фармакокинетического типа. Не случайно И.П. Павлов говорил: "Вся фармакология состоит на том, что каждому средству принадлежит своя физиономия". Определение концентрации ЛВ и АМ в крови дает возможность подбирать дозу и режим введения ЛС для конкретного больного, вследствие чего повышается эффективность, безопасность и затратность лечения.

Ранее нами был предложен метод лечения больных туберкулезом легких скелетными таблетками изониазида пролонгированного действия с использованием фармакокинетического мониторинга. Результаты, полученные в клинике туберкулеза Рязанского медицинского института (зав. кафедрой проф. Е.С. Коробков), на наш взгляд, представляют научно-практический интерес и сегодня. Они свидетельствуют, что успех фармакотерапии может быть обеспечен в подавляющем большинстве случаев адекватным применением одного, двух лекарственных препаратов, наиболее эффективных при данном заболевании. Перед лечением у всех больных были проведены фармакокинетические исследования, которые выявили широкую межиндивидуальную вариабельность кинетики активного гидразида изоникотиновой кислоты (АГИНК) в крови.

На основании полученных данных, для каждого рассчитывалась суточная доза изониазида, назначаемого однократно в виде скелетных таблеток. Особенность разработанных нами таблеток заключается в том, что пролонгированное высвобождение лекарственного вещества из них происходит в заданном режиме как в условиях in vitro, так и in vivo, независимо от pH, ферментов, перистальтики и т.д. путем диффузии. Это позволило создать и поддерживать у всех больных практически постоянный терапевтический (бактериостатический) уровень концентрации АГИНК в ПК (от 0,8 до 5,0 мкг/мл) в течение всего курса лечения, т.е. исключить высокие "пиковые" концентрации, являющиеся главным источником ПОР, и неэффективные, подпороговые, обусловливающие формирование резистентности у микобактерий к препарату.

Итог проведенного лечения оказался следующим: на месяц раньше обычного наступило абацилирование, в два раза ускорилось рассасывание инфильтративных и очаговых теней, закрытие полостей распада, в 8-9 раз сократилось число ПОР, несмотря на введение почти половине больных (сильным инактиваторам) доз препарата, значительно превышающих высшую суточную, исключена полипрагмазия, необходимость использования так называемых внутривенных "коктейлей", упростился процесс лечения, значительно снизилась его затратность. Данный метод изониазидотерапии ставит вопрос о целесообразности применения других производных ГИНК - фтивазида, метазида, салюзида, ларусана. Эффективность применения скелетных таблеток изониазида была подтверждена и последующими расширенными клиническими исследованиями у 150 больных, проведенными И.Л. Гринюк и проф. Г.А. Калиничевым (1986) в соответствии с решением Фармакологического Комитета МЗ СССР.

Схожие результаты получены при лечении холецисто-холангитов скелетными таблетками левомицетина сукцината натрия, разработанными нами, в клинике инфекционных болезней РГМИ (зав. кафедрой проф. Н.Н. Ипатова). В данном случае также отмечалась вариабельность кинетики препарата у больных детей и прямая связь эффективности лечения с уровнем концентрации антибиотика в ПК.

По данным литературы фармакокинетически обоснованная противосудорожная терапия позволяет успешно контролировать состояние больных с помощью одного ЛС в 90 % случаев, снижает ошибки прогноза в 1,5 - 3,0 раза. Эффективность дифенинотерапии возрастает в 4 раза, а частота осложнений уменьшается в 6 раз. Сроки лечения карбамазепином (тегретолом) сокращается в 4 раза. В результате фармакокинетического контроля при лечении больных бронхиальной астмой теофиллином удается снизить в 2 раза длительность их пребывания в блоке интенсивной терапии, на 7 суток сократить время лечения в стационаре, значительно уменьшить число больных, нуждающихся в госпитализации. При лечении больных сердечной недостаточностью гликозидами фармакокинетический контроль позволяет в 3 - 4 раза снизить частоту токсических проявлений и в 1,5 - 2,0 раза ускорить подбор оптимальной схемы применения дигоксина и др. сердечных гликозидов.

Нетрудно представить социальную и фармакоэкономическую значимость внедрения подобных клинико-фармацевтических технологий в практику здравоохранения страны. Мы разделяем точку зрения экспертов ВОЗ о достаточности около 325 препаратов для решения основных проблем фармакотерапии, но при условии их фармакокинетически обоснованного применения. Возникает уникальная возможность сконцентрировать, объединить "распыленные" усилия научных коллективов фармако-технологического, химико-аналитического, клинико-фармакологического, клинического и других профилей, нередко порождающих путаницу и противоречивость, тем самым резко повысить их эффективность и коэффициент полезного действия. Необходимо переоценить, переосмыслить существующие положения, включая самые авторитетные, развить новые методы исследований. Очевидно, что в перспективе оптимальное дозирование любого ЛС будет определяться через концентрацию ЛВ и АМ в ПК и других биожидкостях организма. Это обстоятельство требует разработки простых и общедоступных экспресс - методов исследований, которые будут способствовать созданию надежного контроля эффективности фармакотерапии и осуществлению на практике принципа индивидуализации лекарственного лечения.

Два года назад МЗ РФ издал приказ, регламентирующий создание лабораторий клинической фармакокинетики по всей стране. Однако первопроходцев этого направления в стране пока единицы.

Повышение эффективности хорошо известных и широко используемых ЛС, на наш взгляд, не только не уступает, но и по многим важным позициям превосходит создание новых. В указанной связи, на наш взгляд, имеет смысл ревизия методологии фармакоэкономического анализа, эффективности многих распространенных и давно используемых ЛС на более высоком методологическом и техническом уровне. В основном, было бы достаточно 3-4 препаратов одной клинико-фармакологической группы, отличающихся характером терапевтического эффекта. В дальнейшем же внедрение нового ЛС допускалось бы в случае убедительно доказанного его превосходства над уже имеющимися аналогами. Всестороннее изучение отечественного и зарубежного рынка ЛС дало бы возможность более оперативно снимать с производства или не импортировать неэффективные ЛС, что позволило бы высвободить мощности для производства более качественных отечественных и средства для импорта лучших зарубежных препаратов.

Использование небольшого перечня ЛС решает одновременно проблемы и клинического и экономического характера. Обеспечиваются приемлемые цены, доступность наиболее эффективных ЛС при лечении конкретного больного с точки зрения получения максимального терапевтического эффекта, исключаются затраты на неэффективные, потенциально опасные и неоправданно дорогие препараты, упрощается прогноз потребности, производство, приобретение, доставка, хранение, распределение и контроль качества ЛС.

1. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины: Учеб. Пособие .- М.: ГЗОТАР-МЕД., 2004.-240 с.

2. Гринюк И.Л. , Калиничев Г.А. Пролонгированные формы изониазида в химиотерапии туберкулёза лёгких// X Всес. съезд фтизиатров. Тез. докл. - Киев , 1986. - С. 200.

3. Ипатова Н.Н. , Романова Н.Н., Селезнёв Е. Ф. Предварительные результаты лечения больных холецистохолангитом при вирусном гепатите таблетированным левомицетина сукцинатом натрия пролонгированного действия // Вопр. этиологии, клиники, эпидемиологии кишечных инфекций. Науч. тр. РМИ. - Рязань, 1978.- т.62.-С. 136-138.

4. Селезнев Е.Ф. Клинико-фармацевтический метод повышения эффективности и безопасности фармакотерапии//Паллиативная медицина и реабилитация.-2004.-№4.-С.44-45.

5. Селезнев Е.Ф. Медико-фармацевтические и информационно-образовательные аспекты биоэтики (Учебное пособие). РязГМУ.- Рязань, 2004.-72 с.

6. Селезнев Е.Ф. Некоторые пути совершенствования лекарственной терапии // Третья Московская Ассамблея "Здоровье столицы". Тез докл. - М., 2004. - С. 74.

7. Селезнев Е.Ф. Роль вариабельности фармакокинетики в управлении рациональным использованием лекарственных средств, фармакоэкономических исследованиях и эксперименте // Там же. - С. 130-131.

8. Селезнев Е.Ф. Некоторые фармакокинетические, фармакоэкономические и фармакоэпидемиологические аспекты современной лекарственной терапии // Новые физико-математические и информационные технологии. III Межрег. сб. науч. тр. - РГМУ. - Рязань, 2004. - С. 79-88.

9. Селезнев Е.Ф. Современные медико-фармацевтические, социально-экономические и информационно правовые аспекты отрицательного влияния на здоровье, качество и продолжительность жизни населения страны.- Рязань, 2005.-202 с.

10. Селезнев Е.Ф., Коробков Е.С., Гринюк И.Л. Разработка скелетных таблеток изониазида пролонгированного действия // Фармация . - 1978 .- № 4 .- С. 24-26.

11. Селезнев Е.Ф., Чайцев В.Г. Оценка обоснованности использования лекарственных средств в терапии наиболее распространенных заболеваний // Рациональное использование лекарств. Матер. Российск. науч.-практ. конф. - Пермь, 2004. - С. 273-274.

12. Селезнев Е.Ф., Чайцев В.Г. Медико-фармацевтические, информационные, образовательные и семейно-бытовые факторы отрицательного влияния на здоровье населения // Медлайн-Экспресс.- 2005.- №1 (178).-С.33-41.

13. Селезнев Е.Ф., Чайцев В.Г. Медико-фармацевтические проблемы биоэтики // Экономический вестник фармации.-2004.-№12(82).- С.45-51; 2005.-№1.-С.33-41.

14. Чайцев В.Г., Селезнев Е.Ф. Здоровье как объект избыточной терапии и информационной агрессии // 11 Междунар. науч.-практ. конф. "Медицинская экология". Сб. статей.- Пенза, 2003.- С.174-180.

Автор: Рудакова А.В.

Источник: "ФАРМиндекс-Практик" выпуск 10 год 2006 стр. 60-64