Фармакоэкономические аспекты побочных эффектов и осложнений лекарственной терапии

Материал подготовлен по результатам клинических исследований лекарственных средств, опубликованных преимущественно в зарубежных источниках. – Примеч. ред.

За последние десятилетия в медицинскую практику введено большое количество высокоэффективных лекарственных средств (далее – ЛС) для лечения различных заболеваний. Экономическая эффективность лекарственной терапии определяется соотношением трех основных факторов – терапевтической эффективности, безопасности и стоимости. Однако вызывает все большую озабоченность безопасность ЛС. Данные проводимых крупномасштабных клинических исследований и постмаркетингового мониторинга побочных реакций свидетельствуют о том, что ЛС являются важной причиной заболеваемости и смертности. Побочные реакции (далее – ПР) все чаще становятся основанием для отзыва препаратов с фармацевтического рынка или введения строгих ограничений на их применение.

Оптимизация использования лекарственных средств
Наблюдающийся в последние десятилетия постоянный рост цен на медицинские услуги и ЛС привел к ситуации, когда, по мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), “ни в одной стране нет достаточных средств на здравоохранение” [1]. В этих условиях правительства всех стран вынуждены искать пути рационального перераспределения бюджетов здравоохранения. Одним из наиболее эффективных способов улучшения использования бюджетов здравоохранения является оптимизация использования ЛС. Это обусловлено тем, что [2]:

• лекарственная профилактика и терапия применяются во всех областях клинической медицины;
• расходы на ЛС составляют значительную часть бюджетов здравоохранения (5–25%);
• фармакотерапия определяет непосредственные и отдаленные исходы заболеваний, включая выживаемость и качество жизни пациентов, и, таким образом, оказывает влияние на прямые и непрямые затраты системы здравоохранения и общества в целом;
• широкий фармацевтический рынок предоставляет достаточно альтернатив для лечения одних и тех же болезней и позволяет проводить рациональный отбор ЛС с учетом их экономической эффективности.

В ХХ в. удлинение продолжительности жизни и повышение ее качества на 50% были следствием применения ЛС и вакцин, в то время как затраты на них составили лишь 7% расходов на медицинскую помощь [3].

Основными исходами проблем, связанных с применением ЛС, являются ухудшение состояния пациента вследствие прогрессирования заболевания или проявление их нежелательных эффектов.

Побочные явления (ПР и последствия медицинских ошибок) при применении ЛС развиваются у 10–30% госпитализированных больных [4, 5]. О частоте ПР у амбулаторных пациентов имеется гораздо меньше сведений. В крупных исследованиях, проведенных в США и Австралии, ПР регистрировались на приеме у врача с частотой 8–9%, при посещении пациента медицинским работником дома – 2–3%, в домах престарелых и интернатах – 1–2% [5, 6]. Есть данные, что ПР разной степени тяжести испытывают до 41% амбулаторных больных [7]. В целом они являются причиной 3–15% всех обращений за медицинской помощью [5–7].

ПР приводят к госпитализациям в среднем в 3–10% случаев, однако в некоторых исследованиях были получены и более высокие цифры. Например, в крупномасштабном исследовании, посвященном изучению качества оказания медицинской помощи в Австралии и представившем данные о 14 179 больных, госпитализированных в 1995 г. в 28 больниц, ПР явились причиной госпитализаций в 16,6% случаев [6]. В США они ежегодно приводят к 3,5–8,8 млн госпитализаций в год, что составляет 11,3–28,2% от их общего количества [8].

Ежегодно вследствие осложнений лекарственной терапии в США умирают от 100 до 200 тыс. чел. [8]. Анализ 39 клинических исследований, проведенных в стране в течение 32 лет, показал, что на 1 млн госпитализированных пациентов приходится 3200 смертей от ПР ЛС [9]. Осложнения лекарственной терапии вышли в США на 4–6-е место cреди всех причин смертности (после сердечно-сосудистых, онкологических, бронхолегочных заболеваний и травм) [9]. В целом они являются причиной смерти 0,1% терапевтических и 0,01% хирургических госпитализированных больных [4].

Побочные реакции ЛС достаточно часто приводят к инвалидности и смерти. Например, в упомянутом исследовании в Австралии они явились причиной инвалидности у 13,7% больных, а у 4,9% пациентов вызвали летальный исход [6]. В гарвардском исследовании (США) побочные явления в 70% случаев приводили к легкой или кратковременной потере трудоспособности, в 7% – к инвалидности и в 14% – к смерти [5]. Аналогичные данные были получены и в других исследованиях.

Лекарственные взаимодействия
Важное место в развитии осложнений фармакотерапии принадлежит лекарственным взаимодействиям. Их нежелательные последствия проявляются у 3–5% пациентов, получающих одновременно 2–5 ЛС. При приеме 5–10 ЛС риск лекарственных взаимодействий увеличивается до 50% [10].

Потенциально опасные взаимодействия ЛС между собой и с болезнью являются одной из главных причин отзыва или строгого ограничения применения многих препаратов. В последнее десятилетие они стали основанием для отзыва с фармацевтического рынка ряда стран антигистаминных средств терфенадина и астемизола, антибиотика грепафлоксацина, антагониста кальция мибефрадила, прокинетика цизаприда и др.

Нежелательные реакции могут быть и следствием взаимодействия ЛС с пищей. Наиболее известны взаимодействия антидепрессантов из группы ингибиторов моноаминооксидазы (МАО) с продуктами, содержащими тирамин, которые приводят к развитию так называемого “сырного синдрома” – острому гипертоническому кризу. Способностью угнетать МАО обладают также антибактериальные средства фуразолидон и левофлоксацин и некоторые другие препараты.

В последнее время большое беспокойство вызывают взаимодействия ЛС с грейпфрутовым соком, являющимся ингибитором цитохрома P450 [11]. При одновременном приеме с ним отмечено значительное повышение концентраций в крови дигидропиридиновых антагонистов кальция и верапамила, кофеина, саквинавира, циклоспорина, мидозалама, триазолама, карбамазепина, этинилэстрадиола, цизаприда, терфенадина и др. Некоторые производители уже внесли взаимодействие с грейпфрутовым соком в инструкцию по применению ЛС. Ставится вопрос о внесении предостережения о риске взаимодействий с ЛС и в маркировку сока.

Не менее 25% всех поступлений в отделения неотложной помощи связаны со взаимодействием ЛС с алкоголем [12]. Количество менее серьезных последствий этих взаимодействий оценить трудно, т. к. большинство из них остаются нераспознанными или незарегистрированными. В частности, усиливая седативный эффект психотропных препаратов и антигистаминных средств, алкоголь повышает риск падений и связанных с ними переломов у лиц пожилого возраста. Кроме того, этанол может осложнять течение основного заболевания и сопутствующих патологий. Например, вследствие нарушения процессов неоглюкогенеза под влиянием этилового спирта повышается риск гипогликемии у больных, принимающих противодиабетические средства [13].

Финансовые потери
Финансовые затраты, связанные с устранением нежелательных последствий фармакотерапии, зависят от вида ПР, их локализации и тяжести. В зарубежных исследованиях из-за высокой стоимости госпитализации расходы на устранение последствий ПР в значительной степени определяются временем пребывания пациента в стационаре. Кроме того, большие средства тратятся на дополнительные диагностические и лечебные мероприятия.

Анализ нескольких североамериканских исследований, направленных на определение влияния побочных эффектов на стоимость лечения госпитализированных пациентов, показал, что ПР удлиняют продолжительность госпитализации в среднем на 1,2–3,8 дня и, соответственно, стоимость лечения – на 2284–5640 долл. в расчете на 1 пациента [14].

Французскими исследователями показано, что продолжительность госпитализации в связи с ПР ЛС увеличивалась в отделении общей медицины на 5,3–7,6% [15]. Расходы, обусловленные ПР, по результатам данного исследования составили от 5 до 9% всех больничных затрат.

В австралийском исследовании побочными явлениями ЛС были обусловлены 8% всех койко-дней [6]. Каждое побочное явление приводило к удлинению срока госпитализации в среднем на 8,5 суток и вызывало увеличение прямых финансовых затрат на 290,65 фунта стерлингов. По подсчетам, стоимость менеджмента побочных явлений обходится австралийской системе здравоохранения в 4,7 млрд долл. в год.

В крупном гарвардском исследовании побочные явления ЛС приводили к удлинению срока госпитализации в среднем на 2,2 дня, средняя стоимость менеджмента ПР составила 2595 долл. [5]. Причем более выраженное удлинение срока госпитализации и повышение ее стоимости наблюдалось в случае предотвратимых ПР – соответственно 4,6 дня и 4685 долл.

Аналогичные результаты были получены и в других исследованиях. Например, в 5-месячном исследовании, проведенном в больнице штата НьюДжерси (США), длительность пребывания в стационаре пациентов с ПР составляла 10,6 дня и была достоверно больше, чем у контрольных пациентов без ПР (6,8 дня) [16]. Общая стоимость госпитализации у пациентов с ПР составляла 22 775 долл., у пациентов без ПР – 17 292 долл.

Удлинение сроков госпитализации в зависимости от вида ПР, по данным одного из исследований, проведенного в США, представлено в табл. 1 [17]. Наиболее затратными оказались лихорадка (9022 долл.), кровотечение (6702 долл.), диарея (4631 долл.) и сердечная аритмия (4410 долл.).

Таблица 1

Удлинение сроков госпитализации в зависимости от вида побочных реакций

Побочные реакции
 Среднее удлинение сроков госпитализации (дни)
 
Сердечные аритмии
 3,93
 
Диарея
 4,40
 
Кровотечение
 4,89
 
Лихорадка
 5,49
 
Тошнота/рвота
 1,37
 
Почечная недостаточность
 4,54
 
Спутанность сознания
 2,50
 
Кожные сыпи
 1,37
 
Зуд
 0,72
 
Гипотония
 2,94
 

Риск смерти у больных с ПР увеличивался в 1,88 раза.

По данным различных зарубежных исследований, на менеджмент ПР расходуется до 20% бюджета больниц общего профиля [18]. В специализированных медицинских учреждениях (онкологических, психиатрических и др.) эти расходы, как правило, еще выше. Например, стоимость ПР, явившейся единственной или основной причиной госпитализации в медицинское учреждение общего профиля, составила в США 6885 долл., в специализированный центр психического здоровья (в связи с ПР со стороны центральной нервной системы) – 7857 долл. [19]. Во Франции затраты, связанные с нежелательными последствиями лекарственной и лучевой терапии, составили 32% от общей стоимости лечения пациента, госпитализированного в институт рака. На лечение одной серьезной ПР приходилось 1,8% всего бюджета института [20]. В кардиологической больнице во Франции одна ПР приводила к увеличению затрат в среднем на 4150 евро [21].

В когортном исследовании в Европе стоимость ПР, приводящих к госпитализации, в пересчете на 1 койку составила 11 357 евро в год [21]. В Великобритании увеличение продолжительности госпитализации вследствие развития ПР приводит к дополнительным расходам около 4 млрд долл. [22].

Наиболее частой причиной ПР, приводящих к госпитализации, являются НПВП-гастропатии – гастропатии, обусловленные применением нестероидных противовоспалительных препаратов (далее – НПВП), седация и падения, вызванные психотропными препаратами, токсические реакции сердечных гликозидов и инсулин-ассоциированная гипогликемия [23].

В недавно проведенном проспективном исследовании в Канаде показано, что ПР ЛС наблюдаются у 19% пациентов, выписывающихся из стационара [24].

Значительную долю в структуре финансовых расходов на менеджмент ПР занимают средства на оплату консультации специалистов, дополнительные диагностические исследования и их лечение. Например, в американской университетской больнице средняя стоимость лабораторного анализа, выполненного в связи с побочными явлениями ЛС, составила 95 ± 11 долл., стоимость лечения в блоке интенсивной терапии – 2640 ± 596 долл. [25]. В целом затраты на лабораторные исследования, лечение, терапевтический мониторинг и дополнительные койко-дни, связанные с осложнениями лекарственной терапии у 1911 пациентов, составили 1,5 млн долл. В 560-коечной американской больнице на устранение проблем лекарственной терапии израсходовано дополнительно 391 342 долл. [26].

Финансовые затраты, связанные с ПР ЛС, сопоставимы с затратами на лечение распространенных заболеваний. Например, в 1995 г. прямые затраты на предотвратимые заболеваемость и смертность, вызванные побочными явлениями лекарственной терапии у амбулаторных больных, оценивались в США в 76,6 млрд долл. [8]. В этот же период расчетная стоимость лечения сахарного диабета составила 45,2 млрд долл., стоимость лечения сердечно-сосудистых заболеваний – 117–154 млрд долл. [8].

В гарвардском исследовании показано, что на каждый доллар, истраченный на покупку ЛС, приходится доллар, истраченный на устранение последствий их неправильного использования [6]. Причем стоимость менеджмента ПР растет параллельно росту цен на ЛС и медицинские услуги: если, как указывалось выше, в 1995 г. прямые ежегодные затраты на предотвратимые заболеваемость и смертность, вызванные побочными явлениями ЛС в амбулаторной практике, составили в США 76,6 млрд долл. [8], в 2000 г. аналогичные расходы уже превысили 177,4 млрд долл. [27]. Из них 32,8 млрд (18%) приходилось на расходы на госпитализацию, 13,8 млрд (8%) – на посещения врачей, 5,8 млрд (3%) – на обращения в отделения скорой помощи, 3,5 млрд (2%) – на дополнительное лечение [27].

Характеристика побочных реакций

Побочные реакции подразделяют на серьезные и несерьезные.

К серьезным относят реакции, создающие угрозу жизни или вызывающие смерть, приводящие к инвалидизации или потере трудоспособности, требующие госпитализации пациента или удлинения времени пребывания в стационаре, вызывающие онкологические заболевания и врожденные аномалии. Наряду с неосязаемыми затратами (страдания пациента, смерть, потеря рабочих дней), они влекут за собой существенные финансовые расходы.

Изучению несерьезных побочных реакций уделяют значительно меньшее внимание, чем серьезных. Между тем в ряде небольших исследований показано, что несерьезные ПР, например сексуальные расстройства, прибавка в весе, головная боль, тошнота и кожные высыпания, чаще сопряжены с плохой приверженностью терапии, чем серьезные [28]. Они могут снижать качество жизни пациента, а иногда и вызывать серьезные социальные (например, распад семьи) и новые медицинские (депрессию, нервную анорексию и др.) проблемы и соответственно приводить к дополнительным финансовым затратам, связанным с неэффективностью лечения, развитием осложнений и необходимостью назначения других ЛС или методов терапии как для лечения основного заболевания, так и коррекции побочных реакций ЛС.

Осложнения фармакотерапии наиболее часто регистрируют при применении антибиотиков, противоопухолевых средств, антикоагулянтов, анальгетиков, сердечно-сосудистых и психотропных препаратов, что связано не только с их потенциальной токсичностью, но и широким использованием в медицинской практике. Наиболее распространены ПР у следующих видов ЛС (в порядке убывания) [29]:

• антибиотики;
• противоопухолевые химиотерапевтические средства;
• антикоагулянты;
• сердечно-сосудистые средства;
• противосудорожные средства;
• антидиабетические средства;
• антигипертензивные средства;
• анальгетики;
• противоастматические средства;
• седативно-гипнотические средства;
• антидепрессанты;
• антипсихотические средства;
• противоязвенные средства.

Наиболее распространенными видами ПР являются (в порядке убывания) [29]:

• угнетение костного мозга;
• кровотечение;
• эффекты со стороны ЦНС;
• аллергические/кожные реакции;
• метаболические реакции;
• сердечно-сосудистые реакции;
• желудочно-кишечные эффекты;
• почечные эффекты;
• респираторные реакции.

Антибиотики и противоопухолевые химиотерапевтические средства вызывают примерно 30% всех ПР, антикоагулянты и сердечно-сосудистые препараты – 20% [30]. Около 60% всех нежелательных эффектов ЛС составляют угнетение функции костного мозга, кровотечения, поражения кожи и ЦНС [30].

У госпитализированных больных побочные эффекты антибиотиков составляют около 25% от общего количества побочных эффектов [31]. Серьезным осложнением антибактериальной терапии является псевдомембранозный колит, частота развития которого значительно увеличилась в последние годы, прежде всего в связи с широким и необоснованным применением цефалоспоринов 3-го поколения. На лечение каждого случая псевдомембранозного колита, по расчетам, произведенным в Великобритании, тратится дополнительно более 4000 фунтов стерлингов [32]. Менеджмент одной нефротоксической реакции, развивающейся при применении аминогликозидов и ванкомицина, обходится в США в 2500 долл. (в ценах 1990 г.) [31]. Лечение катетероассоциированных инфекционных осложнений при инъекционной антибиотикотерапии добавляет к стоимости госпитализации от 4 до 40 тыс. долл. [33, 34]. В результате резистентности к антибиотикам только в США ежегодно умирает около 60 тыс. чел. и расходуется дополнительно более 4 млрд долл. [35].

Одним из наиболее распространенных и затратных осложнений лекарственной терапии являются НПВП-гастропатии. НПВП относятся к самым широко применяемым препаратам. Например, в США ежегодно выписывается более 70 млн рецептов на НПВП, их регулярно принимают примерно 14 – 20 млн чел. [36]. Частота НПВП-гастропатий составляет 1% для пациентов, принимающих НПВП в течение 3–6 месяцев, и 2–4% – для пациентов, принимающих их в течение 1 года [37]. Эти данные не включают безрецептурное применение НПВП, которое, по подсчетам, составляет ежегодно более 26 млрд таблеток [38]. В стране ежегодно регистрируют 107 000 госпитализаций и 16 500 смертей, связанных с приемом НПВП, что превосходит количество смертей, вызванных кокаином, героином, марихуаной и ЛСД (3562 – 10 710 смертей в год). Стоимость лечения НПВП-гастропатии оценивается в 4 млрд долл. в год [39]. В нескольких исследованиях показано, что побочные реакции НПВП удлиняют время пребывания в больнице в среднем на 1,2 – 3,8 дня и увеличивают расходы на лечение на 215–35 459 долл. Согласно данным фармакоэкономических исследований, пациенты в США готовы платить ежегодно 240 долл., чтобы избежать рвоты, и 350 долл. – чтобы избежать желудочно-кишечного расстройства, вызываемого НПВП.

К числу наиболее проблемных ЛС с точки зрения безопасности относятся и средства, влияющие на ЦНС. Так, в одном из американских исследований нежелательные эффекты ЛС центрального действия были причиной 45% госпитализаций, обусловленных осложнениями фармакотерапии [19]. В том же исследовании осложнения лекарственной терапии у госпитализированных пациентов были вызваны средствами центрального действия (антипсихотическими, снотворными, седативными, противосудорожными и анальгетиками) в 42% случаев, антибиотиками – в 39%. В другом исследовании лекарственно обусловленные проблемы в 23,2% случаев были связаны с ЛС, вызывающими пристрастие, 17,1 – с противосудорожными средствами, 12,6 – антибиотиками, 8,9 – препаратами, влияющими на функции органов дыхания, и в 8,9% – анальгетиками [40].

ПР, развивающиеся при применении психотропных средств, часто влекут за собой серьезные клинические и экономические последствия, особенно у лиц пожилого возраста. Головокружение, сонливость, нарушение координации движений и спутанность сознания, развивающиеся на фоне фармакотерапии, могут приводить к падениям и переломам. Ray и соавт. показали, что примерно 14% переломов бедра у пожилых людей связаны с использованием психотропных препаратов [41]. Особенно часто падения и переломы наблюдаются при приеме бензодиазепинов и средств с антихолинергическим эффектом. Наиболее высок риск падений у пожилых больных, получающих одновременно несколько психотропных препаратов. Высказывается предположение, что ежегодно в США психотропные средства являются причиной 16 тыс. транспортных аварий, в которых повинны пожилые водители [42].

Побочные реакции у пожилых
Риск развития осложнений лекарственной терапии у лиц в возрасте 65 лет и старше значительно превышает таковой для других групп пациентов. Он обусловлен как возрастными изменениями фармакодинамики и фармакокинетики, так и сопутствующими хроническими заболеваниями и связанной с ними полипрагмазией. Например, в США лица пожилого возраста, составляющие 12% населения, потребляют около трети рецептурных и четверти безрецептурных ЛС. В среднем пожилой американец ежедневно получает 4–5 рецептурных и 2 безрецептурных ЛС [43].

Частота некоторых побочных реакций у пожилых пациентов в несколько раз выше, чем у лиц молодого и среднего возраста. Так, у больных старше 65 лет примерно в 15 раз увеличивается риск дискразий крови при применении ко-тримоксазола, значительно повышается риск тяжелых побочных эффектов (нейропатии, гепатит, фиброз легких) нитрофурантоина, редко встречающихся у молодых людей. Риск госпитализаций вследствие серьезных побочных эффектов у пожилых пациентов составляет в среднем 17% и примерно в 6 раз превышает таковой у более молодых пациентов [44]. Нежелательные эффекты ЛС являются причиной 10–20% от общего числа госпитализаций лиц пожилого возраста в гериатрические отделения и отделения скорой помощи. Стоимость госпитализации пожилых американцев в связи с ПР составляет 20 млрд долл. в год [45]. Значительная часть ПР у пожилых больных обусловлена ошибками при выборе терапии: анализ назначений 30 млн американцев показал, что 17,5% из них получали ЛС, которые не следует применять в данной возрастной группе. В другом исследовании 23,5% пациентов в возрасте старше 65 лет получали противопоказанные им препараты, в т. ч. диазепам, хлорпропамид и амитриптилин [46].

Нежелательные эффекты ЛС у пожилых людей часто обусловлены неправильным дозированием, поскольку в большинстве случаев им назначают среднюю терапевтическую дозу, определенную в клинических испытаниях у более молодых пациентов. Кроме того, диагностика побочных и токсических эффектов и выбор правильной тактики лечения у лиц пожилого возраста затруднены в связи с их проявлением в атипичной форме. Например, спутанность сознания, нарушение ориентации и координации движений, возникающие при передозировке сердечных гликозидов, антигистаминных и психотропных средств, часто принимают за сенильное слабоумие, для лечения которого назначают ноотропные и другие препараты, что влечет за собой необоснованные финансовые расходы, а кроме того, может приводить к дальнейшему ухудшению состояния пациента и сопряжено с высоким риском лекарственных взаимодействий.

Точная частота развития ПР остается неизвестной вследствие ряда причин: трудностей с выявлением, низким уровнем спонтанных сообщений (1 – 10%), отсутствием финансов у государственных регуляторных органов для проведения целенаправленных исследований. Несмотря на успехи, достигнутые в области фармакологии ЛС и понимании механизмов развития нежелательных эффектов, косвенные данные (число госпитализаций и смертей) свидетельствуют, что их частота существенно не уменьшилась за последние 40 лет [47, 48].

В многочисленных исследованиях, проведенных в различных странах, показано, что значительную часть ПР ЛС, приводящих к неблагоприятным исходам и существенно повышающих стоимость лечения, можно предотвратить. Так, к предотвратимым относится от 43,3 до 80% ПР, приводящих к вызову скорой помощи и госпитализации [14]. Причем серьезные ПР легче предотвратить, чем несерьезные [30, 49].

К проблемам лекарственной терапии относится и несоблюдение пациентом назначенного режима лечения. В США с нарушением режима лечения больными связаны 5,3% всех госпитализаций [50]. Причем во многих случаях отказ от лечения или самостоятельное уменьшение дозы пациентом являются следствиями плохой переносимости препарата и развития ПР.

Ошибки персонала
Значительная часть ПР развивается вследствие ошибок, которые могут возникать на разных этапах фармацевтического менеджмента: производства, маркировки, ампулирования, распределения ЛС. Однако наиболее часто встречаются ошибки медицинских и фармацевтических работников.

В ряде исследований показано, что ошибки при применении ЛС возникают у 3–16,9% госпитализированных больных [4, 6, 15, 18, 27]. В целом, по данным американских авторов, около 2% лекарственных назначений потенциально опасны для здоровья пациента [51].

В Великобритании в 2000 г. ошибки зарегистрированы в 850 000 случаев медицинских вмешательств и явились причиной 10% всех госпитализаций [22]. В США врачебные ошибки ежегодно приводят к смерти 44 000 – 98 000 чел., из них 7000 смертей вызваны применением ЛС [52]. Стоимость медицинских ошибок обходится здравоохранению страны в 17–29 млрд долл. в год. В Австралии медицинские ошибки приводят ежегодно к 50 000 инвалидностей и 18 000 смертей [53]. По данным судебно-медицинской экспертизы Великобритании, 22% летальных случаев, связанных с ПР ЛС, обусловлены медицинскими ошибками [54]. Ежегодно вследствие медицинских ошибок (43 458 случаев) в мире погибает больше людей, чем от рака молочной железы (42 297) и СПИДа (16 516) [52].

В целенаправленном исследовании, включавшем 2 671 863 пациентов двух нью-йоркских больниц, ошибки явились причиной осложнений лекарственной терапии в 19,4% случаев [55]. В 17,7% случаев они были расценены как прямое следствие невежества медицинских работников; 14% ошибок нанесли серьезный ущерб здоровью пациентов или привели к инвалидности. В другом исследовании показано, что 98 из 145 нежелательных реакций, повлекших за собой госпитализацию в отделение интенсивной терапии, явились следствием врачебной ошибки [56].

К наиболее распространенным врачебным ошибкам относятся назначение противопоказанных больному ЛС, опасных комбинаций ЛС, неправильных доз, неадекватных по продолжительности курсов лечения, а также назначение лекарственной терапии в тех случаях, когда она не показана. По данным исследования Classen, среди врачебных ошибок преобладают неправильный выбор ЛС и его дозы (56%) [17]. На втором месте находятся ошибки, связанные с коррекцией дозы определенным категориям больных и неадекватная продолжительность курса лечения (34%).

Ошибки среднего медицинского персонала обычно происходят на стадии приготовления и введения инъекционных лекарственных форм и включают в себя смешивание в одном шприце или капельнице химически несовместимых ЛС, применение запрещенного пути введения, введение неправильного ЛС в связи с неразборчивой записью в истории болезни, похожим названием или внешним видом упаковок препаратов.

Ошибки фармацевтов
Ошибки фармацевтов при отпуске ЛС также часто обусловлены неразборчивой записью в рецепте, созвучными наименованиями ЛС из разных фармакологических групп. К числу наиболее распространенных ошибок относится одновременный отпуск препаратов, вступающих в неблагоприятные клинические взаимодействия. Зарубежный опыт показывает, что даже в аптеках, снабженных компьютерными программами по лекарственному взаимодействию, фармацевты достаточно редко обращаются к их помощи и не предупреждают пациентов о потенциальной опасности одновременного применения отпускаемых ЛС. В вышеприведенном исследовании в двух нью-йоркских больницах ошибки, допущенные средним медицинским персоналом и фармацевтами больничной аптеки, составили 10% от общего количества выявленных медицинских ошибок [55].

В целом, по данным зарубежных исследований, ошибки фармацевтов при выдаче ЛС встречаются в 4–12% случаев, серьезные ошибки – в 1–2% случаев [57]. В частности, отзыву терфенадина с американского фармацевтического рынка предшествовало специальное исследование, в котором была показана высокая частота ошибок фармацевтов, отпускавших препарат одновременно с антибиотиками группы макролидов, потенциально способными вступать с ним в опасные взаимодействия [57, 58].

В отчете института медицины США отмечается, что медицинские ошибки обходятся здравоохранению страны примерно в 37,7 млрд долл. в год, причем около 17 млрд долл. из них составляют расходы, которые можно было бы предотвратить, в частности, на лечение последствий предотвратимых медицинских ошибок расходуется примерно половина этих средств [52].

Ситуация в России
В России постмаркетинговый мониторинг ПР ЛС налажен значительно хуже, чем в большинстве европейских, североамериканских стран и Австралии. Однако анализ достаточно небольшого количества спонтанных сообщений, поступающих в отдел токсикологии и изучения побочного действия ЛС Института доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств, позволяет считать, что ситуация с осложнениями фармакотерапии похожа на таковую в североамериканских и европейских странах.

Анализ 255 спонтанных сообщений о ПР (случайная выборка из генеральной совокупности, включающей 1197 сообщений) показал, что наиболее часто они регистрируются при применении сердечно-сосудистых (29%), антимикробных (22%) ЛС и НПВП (18%) [59]. Побочные реакции чаще наблюдались у женщин (66,67%), чем у мужчин, что совпадает с данными большинства зарубежных исследований. Распределение ПР по клиническим проявлениям представлено в табл. 2.

Таблица 2

Виды побочных реакций, по данным спонтанных сообщений в России

Побочные реакции
 Доля от общего количества сообщений, %
 
Аллергические
 44,5
 
Желудочно-кишечные
 14,6
 
Со стороны ЦНС
 3,7
 
Сердечно-сосудистые
 9,0
 
Респираторные
 4,7
 
Гематологические
 3,9
 
Гепатотоксические
 3,0
 
Гормональные
 2,3
 
Ототоксические
 0,4
 
Другие
 0,8
 

Серьезные ПР составили 33,33% от всех сообщаемых нежелательных эффектов ЛС. Лишь в 13,3% случаев ПР не потребовали оказания медицинской помощи, в 58,9% случаев возникла необходимость в консультации врача (в 47% случаев – узкого специалиста) и (или) амбулаторного лечения, в 7,5% случаев – госпитализации. Удлинение сроков госпитализации в связи с ПР наблюдалось у 22,3% пациентов. Среднее удлинение продолжительности пребывания в стационаре вследствие ПР, развившихся у госпитализированных больных, составило 7,23 дня, средняя продолжительность госпитализации у больных с ПР – 14,47 дня. В двух случаях (0,8%) для лечения ПР потребовалось хирургическое вмешательство.

Врачебные ошибки при анализе 255 спонтанных сообщений выявлены в 19,4% случаев [59], при анализе 565 сообщений [60] – в 27,4% случаев. В 4,2% случаев они привели к летальным исходам. Выявлены следующие типы врачебных ошибок:

• назначение ЛС при наличии в анамнезе сведений о их непереносимости;
• неправильный выбор ЛС, в т. ч. при наличии противопоказаний к применению;
• ошибки дозирования, включая превышение рекомендуемой суточной дозы и случаи передозировки при одновременном назначении препаратов под разными торговыми наименованиями, содержащих одно и то же действующее вещество;
• одновременное применение двух и более препаратов одной фармакологической группы;
• одновременное применение двух и более препаратов, способных вступать между собой в неблагоприятные клинически значимые взаимодействия.
  

Максимальное число ошибок (73,6%) было допущено при назначении комбинированной терапии. Причем в значительном количестве случаев была выявлена неоправданная полипрагмазия: 20% больных получали одномоментно не менее 12 ЛС, 40,9% – не менее 8. Серьезные ПР в значительном проценте случаев наблюдались при несоблюдении медицинскими работниками инструкций по применению ЛС.

По данным анализа 255 спонтанных сообщений, врачебные ошибки приводили к необходимости дополнительных диагностических исследований в 54,5% случаев. Средняя продолжительность амбулаторного лечения в данной группе больных составила 26 дней, средняя продолжительность госпитализации – 19,33 дня, среднее удлинение срока госпитализации – 6,35 дня. Аналогичные результаты были получены и в других исследованиях. В частности, оценка использования ЛС, проведенная в больницах Рязанской, Новгородской и Псковской областей, позволила выявить серьезные проблемы с применением антибиотиков [61]: их назначение при отсутствии клинических и бактериологических показаний, неправильный выбор, неадекватная продолжительность курсов лечения, отсутствие мониторинга функции почек при лечении аминогликозидами. Результаты оценки использования ЛС показали, что лекарственная терапия на практике отвечала предъявляемым требованиям лишь в 37% случаев. Основные проблемы были связаны с дозированием ЛС, коррекцией доз определенным группам пациентов и терапевтическим мониторингом.

Таким образом, безопасность ЛС является не только клинической, но и важной социальной и экономической проблемой.

Список литературы

1. Herxheimer A. Независимые лекарственные бюллетени: ответы на насущные вопросы // Монитор основных лекарств. 1995. № 3. С.19.

2. Quality of life and pharmacoeconomics in clinical trials. 2nd edition, ed. B. Spilker. Lippincott-Raven Publishers, 1996.

3. Bunker J.P. Low-cost therapeutic agents: Uses and abuses: The use and abuse of lowcost technologies // Int. J. Technol. Assess Health Care. 1997. Vol. 13 (4). P. 521–525.

4. Pirmohamed M., Breckenridge A.M., Kitteringham N.R., et al. Adverse drug reactions // BMJ. 1998. Vol. 316. P. 1295–1298.

5. Brennan T.A., LeapeL.L., Laird N.M., et al. Incidence of adverse events and negligence in hospitalized patients // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 324. P. 370–376.

6. Wilson R.M., Runciman W.B., Gibberd R.W., et al. The quality in Australian health care study // Med. J. Aust. 1995. Vol. 163. P. 458–471.

7. Hutchinson T.A., Flegel K.M., Kramer M.S., et al. Frequency, severity and risk factors for adverse drug reactions in adult out-patients: a prospective study // J. Chron. Dis.1986. Vol. 39. P. 533–542.

8. Johnson J.A., Bootman J.L. Drug-related Morbidity and Mortality: A Cost-of-Illness Model // Archives of Internal Medicine. 1995. Vol. 155. P. 1949–1956.

9.LazarouJ.,PomeranzB.H., Corey P.N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients // JAMA. 1998. Vol. 279. P. 1200–1205.

10. Atkin P.A., Shenfield G.M. Medication-related adverse reactions and the elderly: a literature review // Adverse Drug Reactions Toxicol. Rev. 1995. Vol. 14. P. 175–191.

11. Marinucci P. Grapefruit juice is source of potentially life threatening adverse drug reactions // BMJ. 2001. Vol. 322. P. 46.

12.Sands B.F., Knapp C.M., Ciraulo D.A. Medical consequences of alcohol-drug interactions // Alcohol Health & Research World. 1993. Vol. 17 (4). P. 316–320.

13. Adams W.L. Interactions between alcohol and other drugs // Int. J. Addict. 1995. Vol. 30. P. 1903–1923.

14. Rodriguez-Monguio R., Otero M., Rovira J. Assessing the economic impact of adverse drug effects // Pharmacoeconomics. 2003. Vol. 21 (9). P. 623–650.

15. Moore N., Lecointre D., Noblet C., et al. Frequency and cost of serious adverse drug reactions in a department of general medicine // Br. J. Clin. Pharmacol. 1998 March. Vol. 45 (3). P. 301–308.

16. Suh D.C., Woodall B.S., Shin S.K., et al. Clinical and economic impact of adverse drug reactions in hospitalized patients // Ann. Pharmacother. 2000 Dec. Vol. 34 (12). P. 1373–1379.

17. Classen D.C., Pestotnik S.L., Evans R.S., et al. Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs, and attributable mortality // JAMA. 1997. Vol. 277 (4). P. 301–306.

18. White T.J., Arakelian A., Rho J.P. Counting the costs of drug related adverse events // Pharmacoeconomics. 1999. Vol. 15 (5). P. 445–458.

19. Senst B.L., Achusim L.E., Genest R.P., et al. Practical approach to determining costs and frequency of adverse drug events in a health care network // Am. J. Health-Syst Pharm. 2001. Vol. 58 (12). P. 1126–1132.

20. Lapeyre-Mestre M., Gary J., Machelard-Roumagnac M., et al. Incidence and cost of adverse drug reactions in a French cancer institute // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997. Vol. 53(1). P. 19–22.

21.LagnaouiR.,MooreN.,FachJ.,et al. Adverse drug reactions in a department of systemic diseases-oriented internal medicine: prevalence, incidence, direct costs and avoidability // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2000 May. Vol. 56 (2). P. 181–186.

22. An organization with a memory: Report of the UK Department of Health. London, 2000.

23.Naranjo C.,Busto U.,SellarsE.,et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions // Clin. Pharmacol. Ther. 1981. Vol. 30. P. 239–245.

24. Forster A.J., Murff H.J., Peterson J.F., et al. The incidence and severity of adverse events affecting patients after discharge from the hospital // Ann. Intern. Med. 2003. Vol. 138. P. 161 – 167.

25. Schneider P.J., Gift M.G., Lee Y.P., et al. Cost of medication-related problems at a university hospital // Am. J. Health Syst. Pharm. 1995 Nov 1. Vol. 52 (21). P. 2318–2415.

26.Dennehy C.E., Kishi D.T., Louie C. Drug-related illness in emergency department patients // Am. J. Health Syst. Pharm. 1996 Jun 15. Vol. 53 (12). P. 1422–1426.

27. Ernst F.R., Grizzle A.J. Drug-related morbidity and mortality: updating the cost-ofillness model // J. Am. Pharm. Assoc. 2001. Vol. 41. P. 192–199.

28. Michels K.B. Problems assessing nonserious adverse drug reactions: antidepressant drug therapy and sexual dysfunction // Pharmacotherapy. 1999. Vol. 19 (4). P. 424–429.

29. Holland E.G., Degruy F.V. Drug-Induced Disorders // Am. Fam. Phys. 1997. Vol. 56 (7). P. 1781–1791.

30. Leape L.L., Brennan T.A., Laird N., et al. The nature of adverse events in hospitalized patients. Results of the Harvard Medical Practice Study II // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 324. P. 377–384.

31. Beringer P.M., Wong-Beringer A., Rho J.P. Economic aspects of antibacterial adverse effects // Pharmacoeconomics. 1998. Vol. 13 (1). P. 35–49.

32. Wilcox M.H., Cunniffe J.G., Trundle C., et al. Financial burden of hospital-acquired Clostridium difficile infection // J. Hosp. Infect. 1996. Vol. 34 (1). P. 23–30.

33. Arrow P.M., Quimosing E.M., Beach M. Consequences of intravascular catheter sepsis // Clin. Inf. Dis. 1993. Vol. 16. P. 778–784.

34. Pittet D., Tarara D., Wenzel R.P. Nosocomial bloodstream infections in critically ill patients // JAMA. 1994. Vol. 271. P. 1598–1601.

35. ВОЗ призывает принять меры против распространения заболеваний, резистентных к лекарствам // Монитор основных лекарств. 1995. № 4. С.13.

36. Antiarthritis medication usage, United States, 1991 // Stat. Bull. Metrop. Ins. Co. 1992. Vol. 73. P. 25–34.

37. Drug Facts and Comparisons. St. Louis, J.B. Lippincott Company, 1994.

38. Management issues in acid-peptic disorders. Gastroenterology Treatment Updates. Medscape, 2000.

39. Smalley W.E., Griffin M.R., Fought R.L., et al. Excess costs from gastrointestinal disease associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs // J. Gen. Intern. Med. 1996. Vol. 11. P. 461–469.

40. Prince B.S., Goetz C.M., Rihn T.L., et al. Drug-related emergency department visits and hospital admissions // Am. J. Hosp. Pharm. 1992 Jul. Vol. 49 (7). P. 1696–1700.

41. Ray W.A., Griffin M.R., Schaffner W. Psychotropic drug use and the risk of hip fracture // N. Engl. J. Med. 1987. Vol. 316. P. 363–369.

42. Ray W.A., Fought R.L., Decker M. Psychoactive drugs and the risk of injurious motor vehicle crashes in elderly drivers // Am. J. Epidemiol. 1992. Vol. 136. P. 873–883.

43. Baum C., Kennedy D.L., Forbes M.B., et al. Drug use in the United States in 1981 // JAMA. 1984. Vol. 251. P. 1293–1297.

44. Col N., FanaleJ.E., KronholmP.The role of medication noncompliance and adverse drug reactions in hospitalizations of the elderly // Arch. Intern. Med. 1990. Vol. 150 (4). P. 841–846.

45. Prescription drugs and the elderly. Washington, DC: United States General Accounting Office, 1995. P. 1–30.

46. Beers M.H., Storrie M., Lee G. Potential adverse drug interactions in the emergency room: An issue in the quality of care // Ann. Intern. Med. 1990. Vol. 112. P. 61–64.

47. Moore N. The role of the clinical pharmacologist in the management of adverse drug reactions // Drug Safety. 2001. Vol. 24 (1). P. 1–7.

48. Lundberg G.D. Low-tech autopsies in an era of high-tech medicine: continued value for quality assurance and patient safety // JAMA. 1998. Vol. 280. P. 1273–1274.

49. Bates D.W., Cullen D.J., Laird N., et al. Incidence of adverse drug events and potential adverse drug events: Implications for prevention // JAMA. 1995. Vol. 274. P. 29–34.

50. Sullivan S.D., Kreling D.H., Hazlet T.K. Noncompliance with medication regimens and subsequent hospitalization: a literature analysis and cost of hospitalization estimate // J. Res. Pharm. Econ. 1990. Vol. 2. P. 19–33.

51. Rupp M.T. Value of Community Pharmacists’ Interventions to Correct Prescribing Errors // Ann. Pharmacother.1992. Vol. 26. P. 1580–1584.

52. To Err is Human: Building a Safer Health System / Kohn L.T., Corrigan J.M., Donaldson M.S., eds. Washington, DC: National Academy Press, 1999.

53. Weingart S.N. Epidemiology of medical error // BMJ. 2000. Vol. 320. P. 774–777.

54. Ferner R.E., Whittington R.M. Coroners’ cases of death due to errors in prescribing or giving medicines or to adverse drug reactions, Birmingham 1986–1991 // J. Roy. Soc. Med.

1994. Vol. 87. P. 145–148.

55. Leape L.L., Bates D.W., Cullen D.J., et al. Systems analysis of adverse drug events // JAMA. 1995. Vol. 274. P. 35–43.

56. AbramsonN.S., Walk K.S., Grevik A.A., et al. Adverse occurrences in intensive care units // JAMA. 1980. Vol. 244. P. 1582–1584.

57. Kelly W.N. Pharmacy contributions to adverse medication events // Am. J. Health Syst. Pharm. 1995. Vol. 52. P. 385–390.

58. Thompson D., Oster G. Use of terfenadine and contraindicated drugs // JAMA. 1996. Vol. 275. P. 1339–1341.

59. Ушкалова Е.А., Овчинникова Е.А., Ушкалова А.В. Фармакоэкономические аспекты побочных реакций лекарственных средств // Тезисы докладов IХ Всероссийского национального конгресса “Человек и лекарство”. М., 2002.

60.Лепахин В.К., Астахова А.В., Овчинникова Е.А. и др. Врачебные ошибки как причина осложнений лекарственной терапии // Качественная клиническая практика. 2002. №1.

61. Ушкалова Е.А. Первый опыт оценки использования антибактериальных средств в российских больницах // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия “Медицина”. 2000. № 1. С. 124–125.

Источник: Заместитель главного врача №3-2008 http://zdrav.ru/library/publications/detail.php?ID=8095
Автор: Е.А. Ушкалова, д-р мед. наук, проф., В.В. Чельцов, д-р мед. наук, проф. Российский университет дружбы народов, г. Москва