Фармакоэкономическая эффективность нового генерика аторвастатина – препарата Тулип – у больных с гиперлипдемией

К концу двадцатого века болезни системы кровообращения, в первую очередь ишемическая болезнь сердца и мозговой инсульт, стали основной причиной инвалидизации и смертности не только в экономически развитых странах, но и в мире в целом. Атеросклероз – одна из основных причин заболеваемости и смертности в промышленно развитых странах – ежегодно отнимает больше жизней, чем все формы онкологических заболеваний. Ишемическая болезнь сердца является самым распространенным и серьезным последствием данного заболевания. Среди всех причин смертности в Российской Федерации в 1999 г. (2,14 млн. умерших) болезни системы кровообращения составили 55,4% (1,18 млн. умерших), в их числе: ишемическая болезнь сердца – 46,9% (556,7 тыс. умерших). Таким образом, в половине случаев причиной смерти в Российской Федерации являются болезни системы кровообращения, а в их структуре около половины составляет ИБС.
Ежегодно в России от заболеваний сердечно–сосудистой системы умирает более 1 млн. человек (700 человек на 100 тыс. населения). Поэтому совершенствование методов лечения и расширение профилактических мер при этих заболеваниях имеют не только клиническое, но и социальное значение. В масштабных эпидемиологических исследованиях была убедительно доказана отчетливая корреляция между концентрацией уровня холестерина в крови и уровнем смертности от ИБС. Дальнейшие исследования показали, что не только гиперхолестеринемия, но и другие нарушения липидного обмена играют важную роль в развитии атеросклероза. Дислипидемия – наиболее важный модифицируемый фактор риска развития и прогрессирования сердечно–сосудистых заболеваний, связанных с атеросклеротическим поражением сосудов. Исходя из результатов многочисленных эпидемиологических исследований, очевидно негативное влияние повышенного уровня сывороточного холестерина, и прежде всего холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), на развитие сердечно–сосудистых заболеваний. В Исследовании защиты сердца (Heart Protection Study) установлено, что линейная зависимость между концентрацией ХС ЛПНП и риском коронарных катастроф существует даже у пациентов с исходно низким уровнем холестерина.
Согласно рекомендациям третьего пересмотра Национальной образовательной программы по холестерину США целевой уровень ХС ЛПНП для пациентов высокого риска должен быть не более 100 мг/дл (2,6 ммоль/л). Второй по значимости мишенью для гиполипидемической терапии является гипертриглицеридемия – более 150 мг/дл (1,7 ммоль/л) и низкий уровень ХС ЛПВП в сыворотке крови (менее 40 мг/дл, или менее 1,04 ммоль/л). Таким образом, коррекция липидных нарушений является важным фактором первичной и вторичной профилактики атеросклероза.
Современные принципы лечения дислипидемий включают в себя: соблюдение правил антиатеросклеротической диеты, выявление и коррекцию имеющихся у пациента факторов коронарного риска, коррекцию уровней липидов крови, выбор препарата, определяемый выраженностью и типом дислипопротеидемии, эффективностью, переносимостью, безопасностью и стоимостью препарата.
Наиболее эффективными гиполипидемическими препаратами для первичной и вторичной профилактики сердечно–сосудистых заболеваний в последнее десятилетие признаны ингибиторы 3–гидрокси–3–метилглутарил–коэнзимА–редуктазы (статины). Мета–анализ крупных рандомизированных клинических исследований показал, что снижение уровня ХС ЛПНП в процессе терапии статинами на 1 ммоль/л влечет за собой уменьшение риска коронарных событий в течение одного года на 11%, в течение двух лет на 24%, в течение 3–5 лет на 33%, а при более длительном наблюдении на 36%. Выраженный клинический эффект данной группы лекарственных препаратов во многом обусловлен нелипидными, или плейотропными свойствами статинов, связанными с увеличением NO–синтазной активности в эндотелиальных клетках, изменением условий для тромбообразования, подавлением воспалительных реакций в сосудистой стенке за счет уменьшения экспрессии провоспалительных цито– и хемокинов, адгезионных молекул, процесса образования пенистых клеток, миграции и пролиферации гладкомышечных клеток, снижения уровня С–реактивного белка.
Как уже было сказано, атеросклероз и его осложнения – ишемическая болезнь сердца, заболевания сосудов головного мозга остаются основными причинами высокой смертности в России. Данные статистики показывают, что один из главных факторов риска развития атеросклероза – гиперхолестеринемия (и особенно повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности) недостаточно контролируются в повседневной врачебной практике.
Несмотря на убедительные экспериментальные, клинические и эпидемиологические подтверждения эффективности терапии статинами, по данным отчета Американской национальной программы исследования здоровья и питания за 1999–2000 гг., только 35% пациентов, имеющих повышенный уровень холестерина (более 5,2 ммоль/л), знают об этом, 12% получают гиполипидемическую терапию и только 5% имеют целевой уровень ХС ЛПНП. Еще более тяжелая ситуация складывается в России, где среди миллиона пациентов, нуждающихся во вторичной профилактике, регулярно получают терапию статинами в среднем 1–2%.
К средствам, нормализующим липидный обмен, относятся: ингибиторы фермента ГМК–КоА редуктазы (статины), секвестранты желчных кислот (смолы), производные фиброевой кислоты (фибраты), никотиновая кислота, ингибитор абсорбции холестерина в кишечнике, полиненасыщенные омега –3–жирные кислоты.
Ингибиторы фермента ГМГ–КоА редуктазы (статины) являются основными препаратами в лечении гиперлипидемий. В рандомизированных клинических исследованиях была продемонстрирована их высокая эффективность по снижению общего холестерина и ХС ЛПНП. В этих же исследованиях наблюдали снижение частоты повторных осложнений ИБС – инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, внезапной смерти – более чем на 25–40%.
Согласно рекомендациям Европейских научных обществ терапия статинами должна проводиться всем пациентам, страдающим коронарной болезнью сердца с уровнем общего холестерина выше 5 ммоль/л (190 мг/дл) и/или холестерина липопротеидов низкой плотности выше 3 ммоль/л (115 мг/дл). Рекомендации Американской Ассоциации сердца требуют назначать статины при уровне холестерина липопротеидов низкой плотности выше 2,6 ммоль/л (100 мг/дл).
В настоящее время в России имеются следующие препараты из группы статинов: симвастатин, аторвастатин, правастатин, флувастатин, розувастатин, ловастатин. Первые статины (симвастатин, правастатин и ловастатин) были выделены из культуры пенициллиновых грибов и грибов Asperegillus terrens, флувастатин и аторвастатин – синтетические препараты. Статины различаются по своим физико–химическим и фармакологическим свойствам: симвастатин и ловастатин более липофильны, аторвастатин, розувастатин и правастатин более гидрофильны, флувастатин относительно гидрофилен. Эти свойства обеспечивают различную проходимость препаратов через клеточные мембраны, в частности, печеночных клеток. Период полувыведения статинов не превышает двух часов, за исключением аторвастатина и розувастатина, период полувыведения которых превышает четырнадцать часов, что объясняет их более высокую эффективность по снижению холестерина и ХС ЛПНП.
В Российской Федерации в 2000 г. наибольшим был объем продаж симвастатина. В США аторвастатин вытеснил симвастатин с позиции лидера продаж в группе статинов, его объемы продаж в 2001 г. превысили 2 млрд. долларов. Основная причина тому – доказанное действие препарата на уровни липидов крови: аторвастатин не только снижает холестерин, но и уровень ЛПНП, триглицеридов в большей степени, чем любой другой из разрешенных к применению статинов, причем эти эффекты сопровождаются некоторым повышением уровня ХС ЛПВП.
Благодаря высокой гиполипидемической активности аторвастатина при его применении быстрее и у большей доли пациентов, чем при использовании других статинов, достигаются целевые уровни ЛПНП. По данным ряда исследований, аторвастатин позволяет достичь необходимого снижения уровня ХС ЛПНП почти в 90% случаев, тогда как этот показатель для симвастатина и ловастатина не превышает 79%. Доказано также, что половина пациентов, получающих аторвастатин, достигает целевого уровня ХС ЛПНП к 8–й неделе, и более 80% пациентов к 24–й неделе. При применении других статинов к 24–й неделе целевой уровень достигается у достоверно меньшего числа пациентов. Есть все основания предполагать, что эти свойства аторвастатина позволяют в более короткие сроки добиться стабилизации атеросклеротической бляшки и, следовательно, снизить риск развития острых коронарных случаев.
Исследования эффективности статинов были проведены в ряде длительных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований на больших группах пациентов (4S, 1994; WOSCOPS, 1995; CARE, 1996; LIPID, 1998; AFCAPS/TexCAPS, 1998). Применение статинов сопровождалось достоверным снижением не только смертности от ИБС, внезапной смерти, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, потребности в операции аорто–коронарного шунтирования, но и общей смертности от всех причин.
В многоцентровом проспективном англо–скандинавском исследовании 19342 больных артериальной гипертензией высокого и крайне высокого риска без ИБС (ASCOT–LLA) показано, что снижение уровня ХС ЛПНП на 29% на фоне терапии оригинальным аторвастатином в дозе 10 мг/сут. приводит к уменьшению частоты фатального и нефатального инсульта на 27%, сердечно–сосудистых осложнений на 21% и коронарных событий на 29%. Следовательно, снижение уровня холестерина ЛПНП на 1% влечет за собой уменьшение риска сердечно–сосудистых заболеваний приблизительно на 1%.
Крупные длительные рандомизированные исследования аторвастатина с клиническими конечными точками проводятся и в настоящее время. До их завершения при оценке безопасности применения препарата можно опираться на сведения о сообщаемых осложнениях. Как уже было отмечено, аторвастатин на протяжении нескольких лет – наиболее продаваемое лекарство в США. Соответственно, число людей, подвергнутых его действию, очень велико, сообщений же о серьезных осложнениях было сравнительно немного. Среди побочных эффектов терапии статинами можно отметить боли в животе, метеоризм, запоры, повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), реже – миопатии, миалгии. Наиболее грозным осложнением терапии статинами является возникновение рабдомиолиза – распада мышечной ткани с возможным повреждением почечных канальцев. Высокое (сравнительно с другими статинами) число случаев рабдомиолиза при применении церивастатина явилось основанием для его отзыва с рынка. В то же время при применении аторвастатина зарегистрированы лишь единичные случаи этого опасного осложнения.
В крупных исследованиях, проведенных в США и странах Западной Европы, доказана клиническая эффективность статинов (симвастатина, правастатина, ловастатина) как во вторичной, так и в первичной профилактике ИБС. Вместе с тем широкое применение статинов в первичной профилактике представляется экономически нецелесообразным или, по крайней мере, спорным. Эти препараты рекомендуется назначать людям с сочетанием нескольких факторов риска (гипертония, курение, дислипидемия, наличие ИБС у родственников первого порядка, сахарный диабет). Эффективность длительного применения статинов во вторичной профилактике считается неоспоримой. Однако высокая стоимость препаратов этой группы затрудняет их широкое применение даже в относительно богатых странах. Если предполагать, что результаты, полученные в исследованиях с симвастатином и правастатином, могут быть распространены на другие статины, то наиболее привлекательным становится препарат, обладающий лучшими ценовыми характеристиками. Среди применяемых в Российской Федерации оригинальных статинов этим преимуществом обладает аторвастатин. Следует добавить, что довольно длительный опыт применения данного препарата у огромного числа людей многими рассматривается как достаточное свидетельство его безопасности и при отсутсвии данных завершенных рандомизированных исследований.
Таким образом, аторвастатин обладает высокой гиполипидемической активностью, широким спектром действия, быстротой достижений целевой концентрации липидов, а также лучшими ценовыми характеристиками (с точки зрения снижения уровня холестерина) по сравнению с другими статинами. По результатам фармакоэкономического анализа использование аторвастатина наиболее оправдано для вторичной профилактики ИБС и может способствовать повышению качества оказываемой медицинской помощи больным ИБС в России.
Характерной особенностью современного фармацевтического рынка в России является быстрый рост количества оригинальных препаратов и их многочисленных аналогов, производимых фармацевтическими компаниями под различными торговыми названиями. Поэтому при назначении терапии лечащим врачам приходится решать проблему выбора препарата, руководствуясь данными не только о его клинической эффективности, но и исходя из его реальной стоимости.
Среди причин, ограничивающих применение статинов, на первом месте стоит высокая стоимость лекарственных препаратов этой группы. Решением этой проблемы может стать использование статинов с более высокой гиполипидемической активностью, что позволяет снизить среднюю стоимость достижения целевого уровня ХС ЛПНП. Вторым направлением, позволяющим сделать доступной лекарственную терапию статинами, является использование препаратов–генериков. Статины–генерики имеют более низкую стоимость, что позволяет применять их у многих пациентов, которым оригинальные препараты недоступны. Эти препараты зарегистрированы в Российской Федерации, прошли пострегистрационные испытания и разрешены национальным Фармакологическим комитетом к клиническому применению.
Одним из таких генериков является препарат Тулип (аторвастатин) фармацевтической компании LEK (Словения). Препарат является селективным конкурентным ингибитором 3–гидрокси–3–метилглутарил–коэнзим–А–редуктазы (ГМГ–КоА), основного фермента, регулирующего синтез холестерина на стадии превращения ГМГ–КоА в мевалоновую кислоту. Тулип (аторвастатин) снижает уровни холестерина и ЛПНП в плазме за счет угнетения ГМГ–КоА–редуктазы, синтеза холестерина в печени и увеличения числа «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что, в свою очередь, приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Также препарат снижает образование ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП–рецепторов. Снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами. Снижает уровень общего холестерина на 30–46%, ЛПНП – на 41–61%, аполипопротеина В на 34–50% и триглицеридов на 17–45%, вызывает повышение уровня холестерина ЛПВП и аполипопротеина А. Достоверно снижает риск развития ишемических осложнений (в том числе и смерти от инфаркта миокарда) на 16%, риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26%. Не оказывает канцерогенного и мутагенного действия.
Тулип (аторвастатин) представляет собой активное вещество, из которого в процессе гидролиза в организме образуется метаболит – ортогидроксиаторвастатин, сопоставимый по эффективности активному веществу – аторвастатину. Препарат зарегистрирован и разрешен к клиническому применению в России.
Тулип принимают внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи. Начальная доза – 10 мг однократно, максимальная суточная доза – 80 мг. С 2006 года в Россию поступает две дозировки препарата – 10 и 20 мг № 30.
Клинически значимые нежелательные побочные явления в процессе терапии Тулипом наблюдаются крайне редко, даже при использовании в больших дозах. Таким образом, Тулип подтвердил репутацию безопасного и эффективного средства. Показания к его применению могут быть распространены на все состояния с высоким риском развития осложнения коронарной болезни сердца, независимо от пола, возраста, сопутствующего лечения, а также уровня холестерина липопротеидов низкой плотности в крови.
Исходя из данных проведенных исследований, целью которых была оценка гиполипидемической эффективности и безопасности применения нового генерика аторвастатина – препарата Тулип, следует, что выраженный гиполипидемический эффект препарата Тулип, сопоставимый с оригинальным аторвастатином, имеет несомненную привлекательность для практического использования в России в связи с меньшими экономическими затратами на его приобретение.

Литература
1. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия – острый коронарный синдром. III. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики //Кардиология. – 1997. –.37, 11.с. 4– 17.
2. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно–сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2002; 1: 5–9.
3. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А. Статины: достижения и новые перспективы// РМЖ,2001, т. 9, № 18.
4. Майрон Д.Дж. и др. Современные перспективы применения статинов // Международный медицинский журнал, № 6, 2000.
5. Expert Panel on Detection, Evalution, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evalution, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001, 285: 2486–97.
6. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the second joint Task Force of European and other Societies on coronary Prevention. Eur.Heart J., 1998, 19: 1434–1503.
7. Downs J.R., Clarfield M., Weis S. et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998; 279: 1615–1622.
8. Casino P.R., Kilcoyne C.M., Quyyumi A.A. Hoeg J.M., Panza J.A. The role of nitric oxide in endothelium–dependent vasodilation of hypercholesterolemic patients. //Circulation. 1993, 88: pp. 2541–2547.
9. Celermager D.S. Endothelial dysfunction: does it matter? Is it reversible? //J. Am. Coll. Cardiol. –1997. – Vol. 30, 3. –. 325 – 333.
10. Farmer G.A., Torre–Amione G: Comparative tolerability of the HMG–CoA reductase inhibitors Drug saf 2000; 23:197–213.