Этические вопросы клинических исследований вакцин

В настоящее время активно обсуждаются различные этические аспекты клинических исследований новых лекарственных средств [1,2]. Значительный прогресс в создании новых иммунобиологических препаратов, расширение объема их международных клинических исследований, первый опыт участия в них российских центров делают актуальной проблему стандартизации этической экспертизы клинических исследований вакцин. Необходимость получения всесторонних и достоверных научных данных при соблюдении фундаментальных этических принципов является краеугольным требованием к регистрации новых продуктов [3].

Необходимость отдельного рассмотрения этической экспертизы клинических исследований вакцин обусловлено рядом объективных причин:

– участники клинических исследований вакцин являются, как правило, здоровыми лицами;
– большинство разрабатываемых вакцин предназначено для детей, поэтому участие детей является обязательным и значительных компонентом исследований;
– вакцинация, в отличие от большинства лекарственных средств, не обеспечивает немедленную прямую пользу для участника исследования.

Исходя из этого, стандарты безопасности, установленные при клинических исследованиях вакцин, выше, чем при исследовании других медицинских продуктов [4], а вопросы этической экспертизы более сложны.

Существующие в России нормативные документы, определяющие правила регистрации и испытаний иммунобиологических препаратов (СП 3.3.2.561-96 от 31.10.1996 "Государственные испытания и регистрация новых медицинских иммунобиологических препаратов" и Приказ МЗ РФ N 129 от 15.04.1999) не определяют порядок этической экспертизы, а лишь содержат указания на необходимость ее проведения.

Основные этические принципы клинических исследований

Первым международным документом, в котором были сформулированы этические принципы проведения клинических исследований с участием человека, являлся Белмонтский доклад (Belmont Report) [5], представленный Национальной комиссией США по защите прав участников исследований (US National Commission for the Protection of Human Rights). В нем сформулировано три основных этических принципа –

уважение к личности,
пользу для участника исследования и
справедливость распределения.

Соблюдение принципа уважения к личности требует от исследователя обеспечения добровольности участия в исследовании. Это достигается путем специальной процедуры, позволяющей потенциальному участнику или его законному представителю, получить всю необходимую информацию об исследовании и принять обдуманное решение. Процедура предполагает разработку надлежащей формы информированного согласия участника, устанавливает обязанностью исследователя получить письменное согласие участника до начала исследования. Информированное согласие считается правильно полученным, только если потенциальный участник имел возможность сделать свободный выбор, был адекватно информирован и понимал представленную информацию. Важным условием соблюдения принципа уважения к личности является адекватная защита частной информации и конфиденциальных сведений, полученных как в ходе исследования, так и после его завершения.

Принцип обеспечения безусловной пользы для участника предполагает соблюдение двух правил: (1) не навреди и (2) получи максимальную пользу при минимальном риске. Для того чтобы комплексно оценить данную сторону клинических исследований, вводится понятие «приемлемое соотношение риск / польза». Оценка соотношения между пользой и риском обычно начинается с разделения всех процедур исследования на две группы: (1) приносящие потенциальную пользу участнику (терапевтические и профилактические процедуры) и (2) направленные на получение ответа на исследовательский вопрос (не терапевтические / не профилактические процедуры).

Терапевтические / профилактические процедуры могут рассматриваться в качестве полезных только в том случае, если предполагаемая от них польза превосходит таковую, наблюдаемую при применении рутинно назначаемых лекарственных / профилактических средств. Не терапевтические процедуры приемлемы только в случае, если связанный с ними риск минимален, а вероятность получения необходимых научных данных достаточно велика.

При оценке соотношения «польза / риск» оценивается также распространенность и тяжесть заболевания, в отношении которого разрабатывается новая вакцина, риск заболевания для участников исследования, частоту и серьезность нежелательных реакций, зарегистрированных в ходе предыдущих клинических исследований изучаемого препарата.

Принципиальным различием между клиническими исследованиями лекарственных средств и вакцин является вероятность получения прямой пользы от исследования. В отличие от лекарств, прямая польза от участия в клиническом исследовании вакцин часто может быть удаленной во времени (если контакт с возбудителем заболевания состоится через несколько лет) или неопределенной (если участник не будет в будущем контактировать с возбудителем).

В некоторых случаях участие в клиническом исследовании может в дальнейшем повышать риск заболевания. Это справедливо для вакцин против ВИЧ и других инфекций, передающихся половым путем (ИППП), поскольку вакцинация может порождать чувство полной защищенности и приводить к изменению сексуального поведения. Изменение сексуального поведения может увеличивать риск заболевания ИППП, особенно в случае недостаточной эффективности вакцины.

Принцип справедливости распределения требует, чтобы польза и бремя исследования были справедливо распределены между всеми группами вне зависимости от возраста, пола, принадлежности к определенной социально-экономической группе, географического расположения или расы. При этом исследуемая популяция должна в наибольшей степени отражать популяцию, для которой предназначена разрабатываемая вакцина.

Исследователи не должны эксплуатировать уязвимые группы населения, а также не должны отказывать в участии в клиническом исследовании вследствие каких-либо причин, не относящихся к критериям отбора, приведенным в протоколе. Потенциальные участники исследования могут быть уязвимы вследствие 3 обстоятельств: чрезмерно чувствительны к вредным воздействиям (например, беременные женщины); неспособны выразить информированное согласие (например, дети); находятся в ситуации, когда добровольность выражения информированного согласия может быть поставлена под сомнение (например, военнослужащие или заключенные). Уязвимые категории могут участвовать в клинических исследованиях только в случае, если это разрешено законодательством страны-участника, а также предприняты дополнительные меры по защите их прав.

Международные этические нормы

В той или иной степени принципы, содержащиеся в Belmont Report, нашли отражение в последующих международных законодательных актах – Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (WMA; последняя, пятая редакция вышла в 2000 году) [6], а также в Международном руководстве по этике при проведении биомедицинских исследований с участием человека, разработанном Советом международных организаций медицинских наук (CIOMS) [7]. Последнее руководство в наибольшей степени учитывает особенности проведения клинических исследований в развивающихся странах. В 1996 году международная конференция по гармонизации опубликовала Руководство по Качественной клинической практике (ICH GCP), которое унифицировало технические стандарты проведения клинических исследований, в том числе, порядок их этической экспертизы [8]. В 2000 году Совместная программа ООН по ВИЧ/СПИД опубликовала доклад «Этические соображения при разработке профилактической вакцины против ВИЧ» (UNAIDS), в котором представлено руководство для исследователей, вовлеченных в эту проблему [9]. И, наконец, Европейские директивы по клиническим исследованиям (2001/20/ЕС и 2005/28/EC) [3,10] унифицировали правила проведения клинических исследований, в том числе их этической экспертизы, сделав их обязательными для стран Европейского Союза.

Все эти документы содержат сходные моральные принципы. В частности, все документы требуют, чтобы до начала клинического исследования оно было одобрено независимым Комитетом по этике (WMA 13; CIOMS 2; UNAIDS 6). Информированное согласие должно быть получено у каждого участника исследования (WMA 22; CIOMS 4; UNAIDS 12). Если потенциальный участник исследования не в состоянии принять решение об участии в исследовании, решение может быть принято его законным представителем (WMA 24; CIOMS 4; UNAIDS 18). Потенциальная польза и риск, связанные с участием в исследовании, должны быть тщательно изучены (WMA 16; CIOMS 8; UNAIDS 9,10). Уязвимые категории потенциальных участников исследования должны быть специально защищены (WMA 8; CIOMS 13; UNAIDS 7). Однако, несмотря на сходство основных принципов, ряд вопросов сохраняет дискуссионный характер, как в части общих вопросов клинических исследований, так и исследований вакцин.

Дискуссионные аспекты этической экспертизы клинических исследований

Существует ли международный стандарт при разработке формы информированного согласия?

Проблемы, связанные с гарантированием добровольности участия в клиническом исследовании, хорошо известны. Для того чтобы унифицировать процесс информирования участников, в рамках международных клинических исследований разрабатывается единая информация для участника и форма информированного согласия (Subject Information Sheet), которая, с незначительными изменениями, переводится на языки стран-участников исследования. При составлении этих документов исходят из требований Европейских регуляторных органов и законодательства США, как наиболее жестких. Однако формат, объем и метод представления информации, типичный и приемлемый для жителей Западной Европы и США, может быть по-иному воспринят населением других регионов мира.

Предоставление большого объема недостаточно структурированной информации может приводить к ситуации, когда потенциальный участник не в состоянии адекватно оценить эту информацию и принять решение. Сам факт необходимости подписания каких-либо документов в определенных культурных или политических условиях также может рассматриваться, как неприемлемое или нежелательное требование.

Необходимо ли в материалах исследования отражать процедуру получения информированного согласия?

Недостаточное время для изучения информации для участника и формы информированного согласия, а также неподходящие условия для ознакомления ограничивают возможность принятия осознанного решения. Попытки выдачи этой информации для первичного ознакомления в домашних условиях, как правило, приводят к тому, что потенциальный участник не может задать возникающие у него вопросы членам исследовательской группы и адресует их родственникам, соседям, другим медицинским работникам. В результате, решение об участие в клиническом исследовании строится на мнениях и опыте людей, не имеющих достаточной информации об исследовании. В некоторых случаев это может приводить к появлению неоправданных ожиданий, связанных с пользой от участия в исследовании, в других – к необоснованным опасениям о рисках, связанных с исследованием.

Исследователь не всегда прикладывает достаточные усилия, чтобы убедиться в том, что участник исследования действительно понял содержание документа, который он подписал. Позднее осознание участником обязательств, связанных с участием в исследовании (например, необходимости регулярно приходить к врачу, заполнять дневники, периодически звонить врачу, сдавать образцы крови и т.д.), приводит к его преждевременному выбыванию из исследования и незавершенности схемы вакцинации. В результате участник утрачивает и пользу от участия в исследовании.

Вероятно, детальное описание процедуры получения информированного согласия в материалах клинического исследования вполне оправдано.

Существуют ли особенности при составлении формы информированного согласия при исследованиях вакцин?

Одним из дополнительных разделов формы информированного согласия участника исследований вакцин, является информация о возможности изменения результатов серологических тестов после иммунизации. В ряде случаев, например при исследовании вакцин против ИППП, положительные результаты серологических тестов могут стать причиной общественного осуждения и дискриминации участника исследования.

Другим обязательным компонентом информированного согласия является утверждение, что изучаемая вакцина не имеет 100% эффективности в отношении изучаемого заболевания, в связи с чем, участник должен по-прежнему избегать дополнительных рисков заражения. Это также актуально в отношении вакцин против ИППП.

С какого возраста дети должны участвовать в принятии решения о включении в клиническое исследование?

Поскольку подавляющая часть разрабатываемых вакцин адресована детям и подросткам, остается актуальным вопрос о том, с какого возраста ребенок может участвовать в решении о включении его в клиническое исследование. В различных странах этот вопрос решается по-разному, возраст детей варьирует от 10 до 18 лет.

Согласно законодательству РФ, ребенок может принимать участие в юридических сделках с 14 лет [11], вероятно, информация об участии в клинических исследованиях также должна предоставляться, начиная с этого возраста.

Немаловажной особенностью является и необходимость разработки специальной формы информированного согласия ребенка (informed assent form), адаптированной для разных возрастных групп.

Необходимо ли консультироваться с местными органами власти перед проведением клинического исследования?

Вопрос о проведении дополнительных консультаций на местном уровне обычно не возникает в странах, имеющих четкие процедуры одобрения и инспектирования клинических исследований. Однако, подобный вопрос достаточно типичен при проведении клинических исследований в развивающихся странах.

Ответ на это вопрос содержится в документе CIOMS [7] – исследование «должно соответствовать потребностям здравоохранения и приоритетам населения и общества, в котором оно проводится». Поэтому исследователь должен вести диалог с местными лидерами и представителями локальных органов здравоохранения. При этом получение одобрения местных органов здравоохранения не освобождает исследователя от необходимости получения индивидуального согласия у каждого участника исследования. Отказ локальных органов здравоохранения от участия в исследовании (при надлежащем получении разрешения на уровне страны) не означает его запрещения, но может значительно осложнить процесс его проведения.

Где могут проводиться международные клинические исследования вакцин?

Традиционно, I фаза клинических исследований вакцин проводится в стране, где находятся основные исследовательские подразделения компании-разработчика нового продукта. Последующие фазы клинических исследований (II и III) могут проводиться во всех странах, население которых может получить пользу от результатов исследования (WMA 19). Этот подход исключает возможность эксплуатации населения развивающихся стран, одновременно позволяя значительно ускорить процесс проведения клинических исследований и регистрации новых вакцин.

Однако, несмотря на традиционность подобного подхода, в последние годы он подвергается активной критике. Критические замечания связаны с активизацией создания вакцин, актуальных преимущественно для развивающихся стран.

В настоящее время вакцины, разрабатываемые для развивающихся стран (например, вакцины против малярии), первоначально исследуются в популяции индустриально развитых стран. Учитывая положение о том, что «исследование должно приносить определенную пользу его участникам» [6], в качестве добровольцев в исследованиях I фазы может участвовать лишь незначительное число жителей индустриальных стран (например, путешественники в развивающиеся страны или лица, временно работающие в этих странах). Учитывая этот факт, проведение I фазы клинических исследований обычно затягивается, что оказывает негативное влияние на общие сроки разработки новой вакцины. В результате страдает популяция развивающихся стран, для которых в основном и разрабатывается новая вакцина.

Кроме того, индустриально развитые страны с малой распространенностью инфекций и низкой смертностью не приемлют даже незначительных рисков, связанных с вакцинацией. Одновременно, в странах, имеющих высокую инфекционную заболеваемость и существенное бремя этих инфекций, подобная частота нежелательных явлений может быть приемлемой.

Типичным примером может служить ситуация с ротавирусной вакциной, созданной на основании обезьяньего штамма вируса (Rotashield). В США риск госпитализации ребенка вследствие ротавирусной инфекции составляет 1:400, риск смерти ребенка от ротавирусной инфекции 1:300000, риск развития инвагинации кишечника на фоне использования вакцины Rotashield 1:14000. Безусловно, что в подобной ситуации использование вакцины несет в себе неоправданный риск для населения страны.

В развивающихся странах (например, в Латинской Америке, Бангладеш и др.) риск госпитализации из-за ротавирусного гастроэнтерита составляет 1:65, риск смерти ребенка – 1:293, а риск инвагинации – те же 1:14000. Исходя из этих цифр, решение о нецелесообразности продолжения клинических исследований этой вакцины выглядит уже не столь однозначно [12].

Что получают участники исследования после его завершения?

Хельсинкская декларация (WMA 30) определяет права участников исследования: «после завершения исследования каждый участник должен иметь возможность получить доступ к наилучшим доступным профилактическим, диагностическим и терапевтическим методам, выявленным в исследовании». Для клинических исследований вакцин это означает, что участники, отнесенные к контрольной группе и получившие плацебо, по завершению исследования должны иметь возможность получить наиболее успешный активный продукт. Аналогичным образом, все участники, у которых после вакцинации не выработался защитный титр антител, должны иметь возможность получить дополнительные дозы вакцины по завершении исследования.

Иногда это требование сложно выполнить, например, при долгосрочном изучении протективной эффективности вакцин, а также при оценке частоты развития редких отсроченных нежелательных явлений. В этих случаях, оправданно длительное сохранение слепого статуса исследования во время всего периода наблюдения.

Руководство CIOMS более широко трактует это положение, требуя, чтобы «любые вмешательства или разработанные продукты или полученные знания были обоснованно доступны населению и обществу, в котором проводилось исследование». Исходя из этого вытекают и требования к компании-спонсору – «в случае успешного тестирования предпринять приемлемые усилия, чтобы разработанный продукт стал доступным для населения стран, участвовавших в клиническом исследовании».

При этом компания-спонсор не является единственной организацией, обязанной обеспечить доступность новой вакцины в странах – участниках клинических исследований. Представители регуляторных органов и министерств здравоохранения принимают окончательное решение о необходимости регистрации и приобретения вакцин, основываясь на фармакоэкономических данных и наличии необходимых ресурсов для приобретения вакцины.

Как обеспечить эффективное взаимодействие между разными этическими комитетами?

В настоящее время этическая экспертиза материалов клинических исследований в России включает рассмотрение предоставленных материалов Национальным этическим комитетом и Локальными комитетами по этике при лечебно-профилактических учреждениях, участвующих в клиническом исследовании. Так, при проведении клинического исследования вакцины в 10 центрах, материалы исследования должны быть поданы и рассмотрены в 11 Комитетах по этике.

Участие нескольких этических комитетов в экспертизе материалов может порождать ряд проблем. Во-первых, это проблема удлинения сроков рассмотрения материалов, во-вторых – принятие потенциально различных решений разными комитетами по этике (компания-спонсор может выбирать «правильные» комитеты), в-третьих – выставлением противоречивых требований к спонсору о внесении тех или иных изменений в предоставленные материалы клинического исследования (разные комитеты по этике могут требовать взаимоисключающих изменений).

Решение этих проблем может быть найдено в плоскости разделения полномочий между комитетами разных уровней при сохранении общей ответственности за одобрение и ход клинического исследования. Например, Национальный этический комитет может отвечать за научную (адекватность применяющихся научных методов, способность исследования ответить на поставленный вопрос) и этическую (защиту прав участников, соотношение пользы и риска, соответствие исследования интересам населения) стороны исследования. Локальные комитеты по этике могут оценивать квалификацию членов исследовательской группы, возможность лечебного учреждения надлежащим образом провести исследование, а также обеспечивать защиту прав участников в ходе самого исследования.

В целом, существующие международные принципы этической экспертизы клинических исследований вакцин обеспечивают надлежащую защиту интересов их участников и населения стран, в которых эти исследования проводятся. Необходимо отражение данных основополагающих этических принципов в российских нормативных документах, касающихся проведения клинических исследований вакцин.

Литература

1. Н.Г.Незнанов, Е.Н.Никитин, П.В.Мирошенков. Биомедицинские исследования в педиатрии // Качественная клиническая практика. – 2002 – N3.
2. New generation of vaccines. / edited by Myron Levine, Graeme Woodrow, James Kaper, Gary Cobon. – 2nd ed., 2004. – 1116 p.
3. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 // Official Journal of the European Communities 1.5.2001.
4. The vaccine book. / edited Barry R. Bloom, Paul-Henri Lambert. – 2003. – 436 p.
5. National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research (1979). “The Belmont Report: Ethical Principals and Guidelines for the Protection of Human Subjects of Research.” Washington, DC.
6. World Medical Association (1964, 2000). Declaration of Helsinki, as amended by the WMA 52nd General Assembly, Edinburgh, Scotland, October 2000.
7. Council for International Organization of Medical Sciences (CIOMS) (1993). “International Medical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects.” Geneva, Switzerland: CIOMS.
8. E6 – ICH GCP Guidelines. – 1996.
9. UNAIDS (2000). Ethical Consideration in HIV Preventive Vaccine Research. Geneva, Switzerland: UNAIDS.
10. Commission Directive 2005/28/EC of 8 April 2005 // Official Journal of the European Union L 91/13.
11. Гражданский кодекс Российской Федерации (с изменениями от 20 февраля, 12 августа 1996 г., 24 октября 1997 г., 8 июля, 17 декабря 1999 г., 16 апреля, 15 мая 2001 г.).
12. Melton L (2000) Lifesaving vaccine caught in an ethical minefield. // Lancet 356:318.

Авторы: Н.А.Михайлова, Комитет по этике при Федеральном органе качества лекарственных средств, И.В.Смоленов, GlaxoSmithKline Biologicals.