Дженерики – мифы и реалии

В последнее время появилось множество публикаций, посвященных сравнению и сопоставлению оригинальных препаратов (как правило, брэндов) и их воспроизведенных копий (дженериков). В настоящее время объем продаж воспроизведенных лекарственных препаратов составляет: в США – около 25%, Германии – 35%, Великобритании – 55%, Венгрии – 55%, Польше – 61%, Словакии – 66%. В России из 13 тыс. зарегистрированных препаратов более 78% – дженерики. В западных странах компаниипроизводители выводят оригинальный препарат на фармрынок и используют свое монопольное право на протяжении всего срока действия патента, лишь по истечении этого срока появляются дженерики. Раньше во многих странах восточной Европы наблюдался нетрадиционный для лекарственных препаратов путь к потребителю – зачастую сначала появлялся дженерик, а затем – оригинальный препарат.

Вопрос идентичности действия дженериков на организм по сравнению с оригинальными препаратами – главный и для врачей, и для пациентов. В клинической практике врачи обращают внимание на то, что одно и то же химическое вещество, произведенное в виде лекарства различными фармацевтическими компаниями, проявляет себя по-разному. Из личных наблюдений врачей формируется мнение об эффективности существующих на фармацевтическом рынке препаратов, частоте побочных явлений при их приеме.

Некоторые больные особенно чувствительны к копиям. Так как очень немногие из производителей дженериков отслеживают нежелательные эффекты своих препаратов, ответственность за побочные реакции автоматически возлагается и на оригинальный препарат.

При наличии огромного числа генерических препаратов регулирующие органы России способны лишь в процессе регистрации лекарства оценить качество продукта, текущего контроля за качеством генерических препаратов практически нет. Полноценный контроль означает не только оценку фармацевтических свойств, но и фармакокинетический контроль, в том числе на животных.

Чтобы понять глубину обсуждаемых проблем, необходимо обратиться к некоторым разделам классификации лекарственных веществ. Формально использование термина "дженерик", когда речь идет о любом непатентованном воспроизведенном препарате, является ошибкой. Однако в России эта ошибка возведена в ранг нормы. Воспроизведенный лекарственный препарат ("дженерик") – это лекарственный продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным инновационным лекарственным средством аналогичного состава, выпускаемый иным производителем, но не разработчиком оригинального препарата и без лицензии разработчика.

Обычно дженерик допускается в обращение после истечения срока патентной защиты оригинального препарата, как правило, на основании оценки регистрационного досье сокращенного объема и данных биоэквивалентности. Оригинальный препарат – это впервые синтезированное и прошедшее полный цикл доклинических и клинических исследований лекарственное средство, активные ингредиенты которого защищены патентом на определенный срок. В большинстве развитых стран приоритет разработчика охраняется законодательно патентной защитой оригинального препарата. Для компенсации этих больших расходов фирмы-разработчики поддерживают более высокие цены на лекарственные препараты. Есть патентный закон и в Российской Федерации, и, согласно мнению экспертов, этот закон максимально соответствует мировым стандартам в области правовой охраны промышленной собственности. Опираясь на новое российское патентное право, производитель может получить патент как на продукт (химическое вещество), так и на способ его производства. Следует заметить, что в РФ монопольное право держателя патента ограничено определенным сроком действия, а именно – 20 лет, и пространством – территорией страны.

По истечении срока патента любая фармацевтическая компания может приобрести право на производство собственной версии оригинального препарата, то есть создать дженерик. Формальные требования для производства дженериковых и оригинальных лекарственных препаратов должны быть сходными и соответствовать принципам и правилам надлежащей производственной практики – GMP (Good Manufacture Practice) – это требования ВОЗ к производству лекарственных препаратов, регламентирующие жесткие стандарты по производственным помещениям, оборудованию, сырью, персоналу, методам контроля и многому другому, что в конечном итоге гарантирует достаточное качество продукции. Понятие эквивалентности – иными словами, равнозначности лекарств, – является одним из важнейших, но далеко не единственным критерием при сравнении дженериков с оригинальными препаратами.

По современным представлениям, следует выделить 3 типа эквивалентности оригинального и генерического лекарственного средства: фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность), изученная на добровольцах, реже, при особых условиях, на больных (ВИЧ-инфекция, онкологические заболевания, психозы и депрессии и т.д.) или животных (по этическим соображениям); клиническая терапевтическая эквивалентность лекарств, по эффективности изученная на больных людях; клиническая терапевтическая эффективность лекарств с акцентом на переносимость и безопасность при применении у пациентов с определенным патологическим состоянием.

Кроме того, учитывается фармакоэкономическая приемлемость генерического препарата по сравнению с оригинальным. Фармакокинетическая эквивалентность на практике – это определение скорости и степени всасывания оригинального (инновационного) лекарства и дженерика при приеме в одинаковых дозах и лекарственных формах внутрь или другими способами на основании определения концентрации в жидкостях и тканях организма (биодоступность).

Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства. Относительная биодоступность – это относительное количество лекарственного средства, которое достигает системного кровотока (степень всасывания), и скорость, с которой этот процесс происходит (скорость всасывания). После введения двух лекарственных веществ в одинаковой молярной дозе биодоступность их сходна в такой степени, что эффективность и безопасность данных препаратов в основном одинаковы.

Исследования биоэквивалентности (фармакокинетической эквивалентности) – это не альтернатива испытанию фармацевтической эквивалентности – эквивалентности воспроизведенных препаратов по качественному и количественному составу лекарственных средств, оцениваемому по фармакопейным тестам, поскольку фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической. При исследовании биоэквивалентности дженериков в качестве препарата сравнения следует использовать соответствующий оригинальный препарат (или наиболее эффективный аналог этого препарата), официально зарегистрированный в РФ. Содержание лекарственного средства в исследуемом препарате и препарате сравнения не должно отличаться более чем на 5%. В то же время исследование биоэквивалентности лишь предполагает, что фармакокинетически эквивалентные оригиналу воспроизведенные препараты обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии.

Однако один из самых важных показателей – биоэквивалентность у дженериков – может значительно отличаться от оригинала: согласно российским требованиям и регламенту FDA отдельные показатели фармакокинетики могут отличаться до 20%. В связи с этим совершенно очевидно, что реальная ситуация требует ужесточения и расширения требований к фармакокинетическим исследованиям: обязательно изучение на российской популяции, определение параметров при длительном применении, исследование связи "доза – концентрация – эффект". На повестке дня стоит вопрос об уменьшении различий в параметрах с 15–20% до 10–15%, что позволит уменьшить число препаратов с пограничными фармакокинетическими параметрами.

Необходимо определить перечень наиболее социально востребованных дженериков, потребность по международным непатентованным наименованиям одного препарата, составить российский перечень препаратов сравнения. В США такой перечень препаратов сравнения ежегодно пересматривается FDA. Для социально значимых лекарств необходимо разработать регламент требований качества, включая тест на растворение и сравнительные фармакокинетические исследования на животных. Подобные исследования необходимо проводить выборочно через 3 года после появления препарата на рынке.

Важнейшим показателем в комплексной оценке фармакокинетической биоэквивалентности является расчет стоимости исследования. В подавляющем большинстве случаев этот расчет представляется согласованной договорной ценой между заказчиком и исполнителем. Существуют строгие фармакоэкономические критерии стоимости исследований биоэквивалентности. Они состоят из прямых медицинских затрат, включающих стоимость лекарств, медицинского наблюдения, медицинских диагностических процедур и обследований, разработки аналитического метода, проведения клинико-аналитических анализов, оплаты труда химиков-аналитиков, амортизации химико-аналитических приборов, пребывания добровольца в клинике, математического моделирования статистики, а также немедицинских затрат – расходов волонтеров во время пребывания в клинике, транспортные издержки, особое питание и создание в блоке домашних условий (телевизор, игры, библиотека).

К косвенным непрямым затратам можно отнести оплату больничного листа, страхование добровольцев и медперсонала, возможность неблагоприятных клинических исходов.

Учитывая то, что создание и изучение свойств дженериков существенно менее затратно по сравнению с оригинальным препаратом, дженерик всегда дешевле. Для производства дженериков необходимы активные лекарственные субстанции. Поскольку стоимость субстанции приблизительно составляет половину себестоимости производства дженериков, в целях снижения затрат ведутся поиски недорогих субстанций. И часто их качество оказывается невысоким, причиной может быть изменение методов синтеза (токсичные примеси, продукты деградации и т.д.). К сожалению, фармакопейные статьи не отражают тонкостей в изменении синтеза, для этого необходима химико-аналитическая экспертиза субстанции. Одним из негативных факторов является то, что субстанции для дженериков часто производятся в странах, мало доступных для контроля (Китай, Индия, Вьетнам, Украина), и часто связь поставщиков с клиентами осуществляется через множество посредников или перекупщиков, которые могут иметь дело не с одним, а несколькими производителями одной и той же субстанции.

Производство и контроль качества дженериков зависят также от вспомогательных веществ (наполнителей). Требования к ним должны быть такие же, как и к активной субстанции. Основные требования касаются изучения реологических свойств, растворимости и кинетики растворения (dissolution), гранулометрической кривой, проведения тестов на стабильность и др. Любое изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки лекарства могут существенно изменить качество препарата, его биодоступность, привести к токсическим или аллергическим явлениям.

В производстве и контроле качества дженериков важное место занимают и упаковочные материалы (контейнеры), так как они непосредственно контактируют с лекарственным средством. При этом требования, предъявляемые к упаковочным материалам, зависят от климатических условий.

И, наконец, главный вопрос, на который следует ответить, – это вопрос о терапевтической эквивалентности. Для доказательства последней требуется проведение клинических исследований лекарства-дженерика на больных, проведение сравнительных клинических исследований оригинального препарата и дженерика на больных, а также изучение профиля безопасности последнего.

В Европейском Союзе и в США отрицательно относятся к фармакокинетической эквивалентности как к единственному способу оценки равнозначности лекарств.

Все чаще звучат требования о проведении клинических исследований наиболее важных для общества воспроизведенных лекарственных средств. Клиническая терапевтическая эквивалентность подразумевает проведение как ограниченных, так и крупных клинических исследований эффективности дженерика при конкретном заболевании и изучение сравнительной эффективности оригинального и воспроизведенного препарата с использованием четких конечных критериев (достижение целевого уровня АД или холестерина, увеличение ОФВ1 (объема форсированного выдоха за первую секунду), скорость рубцевания язв и т.д.).

Клиническая терапевтическая эквивалентность означает и организацию исследований по безопасности дженериков – по крайней мере, в течение 5 лет после регистрации необходим интенсивный мониторинг нежелательных эффектов.

Клинические исследования дженериков, проводимые по типу открытых несравнительных и сравнительных исследований, должны осуществляться по строгому протоколу с полным соблюдением дизайна исследования, при этом расплывчатое заключение "препарат эффективен" не должно употребляться. Оценка эффективности дженерика должна основываться не только на субъективных ощущениях больного и врача, но, в первую очередь, на достижении целевых клинических точек, объективно отражающих эффект препарата: целевой уровень АД и холестерина, исчезновение аритмий, прирост показателя форсированного выдоха, сроки нормализации температуры и эрадикации возбудителя инфекции, оценка состояния больного по специальным опросникам и т.д. Следует учитывать не только число больных, достигших в результате лечения целевых уровней здоровья, но и дозу препарата, которая потребовалась. Примером клинической неэквивалентности препаратов эналаприла служат данные, полученные в рандомизированном исследовании, проведенном В.И. Петровым и С.В. Недогодой. Исследована клиническая эффективность по достижению целевого уровня АД у больных артериальной гипертонией 5 препаратов эналаприла (Ренитек, Энап, Эднит, Инворил и Энам).

Указанные дженерики были фармакокинетически эквивалентны оригинальному препарату Ренитек фирмы MSD. Для достижения целевого уровня АД средняя доза Ренитека для одного больного составила 12 мг/сут., Энапа – 15 мг/сут., Эднита – 15,6 мг/сут., Инворила – 20,6 мг/сут., Энама – 36,6 мг/сут. На основании полученных результатов был сделан вывод о неодинаковой терапевтической эффективности воспроизведенных препаратов эналаприла и развеян миф о дешевизне дженериков, так как затраты при их применении были гораздо выше, чем при использовании оригинального Ренитека. Особое значение эквивалентность дженериков имеет для антимикробных препаратов, так как низкая антимикробная активность может приводить к снижению клинической эффективности лечения, что особенно важно при лечении тяжелых больных, и быстрому распространению резистентных форм микробов. Недавно проведенное исследование микологической активности оригинального флуконазола (Дифлюкан, Pfizer) и генерических препаратов Медофлюкон, Микосист, Флюкостат, Форкам показало, что активность дженериков против различных видов грибов рода Candida в 2 раза меньше, чем у Дифлюкана.

В одной из научных публикаций проф. Nightingale (США) приводит данные сравнительного анализа качества оригинального кларитромицина производства компании Abbott и 40 его дженериков из 13 стран Азии и Латинской Америки. Результаты оказались малоутешительными: в 8 препаратах содержание активного вещества не соответствовало стандартам компанииразработчика, у 28 дженериков количество высвобождающегося при растворении активного компонента было значительно ниже, чем у оригинального, хотя все они имели соответствующую спецификацию. У 24 из 40 был превышен рекомендованный компанией Abbott 3%-ный лимит посторонних примесей.

В десять раз увеличено количество твердых частиц в воспроизведенных препаратах цефотаксима (Цефантрем, Lupin, Ток-сим, Alkem) по сравнению с оригинальным Клафораном (Hoechst). Данные частицы, содержащиеся в дженериках, значительно нарушают микроциркуляцию в ишемизированных тканях и могут способствовать у тяжелых больных развитию респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности.

Результаты исследований свидетельствуют о том, что переход с недорогих дженериков на оригинальные препараты выгоден как для пациентов, так и для общества в целом. Фармакоэкономический анализ терапии и оценка качества жизни больных демонстрируют вариабельность показателей стоимости терапии и то, как это соотносится с безопасностью и эффективностью лечения.

Таким образом, данные, полученные в результате сравнительных исследований, позволяют сделать важный вывод: Недопустимо переносить данные по эффективности и безопасности, полученные на оригинальных препаратах, на их копии. Следовательно, лишь наличие полной информации о соблюдении требований GMP при производстве дженерика, фармакокинетическая и терапевтическая его эквивалентность при сравнении с оригинальным препаратом делают обоснованным поиск фармакоэкономических преимуществ дженерика.

В противном случае формально выгодные ценовые показатели могут обернуться огромными дополнительными расходами, например, на лечение нежелательных побочных явлений. Как правило, большинство оригинальных препаратов производятся в соответствии со стандартами GMP и прошли, помимо фармакокинетического исследования в различных условиях, расширенные клинические исследования от I до IV фазы.

По-видимому, все дженерики, производимые не по стандартам GMP, должны проходить если не расширенные клинические исследования, то полноценные ограниченные клинические исследования по строгому протоколу. Механический перенос показаний к приме- нению лекарств, описанных для оригинального инновационного средства, следует строго ограничивать, и расширение показаний возможно лишь при наличии у дженериковой компании собственного опыта применения препарата в России.

Наиболее широкое использование дженериков наблюдается при социально значимых заболеваниях, имеющих большую распространенность (артериальная гипертония, сердечная недостаточность, бронхиальная астма, эпилепсия, депрессивное состояние, туберкулез, наркомания, гепатиты, рак толстой кишки и грудной железы, диабет и т.д.). В этой связи изменения течения и исхода социально значимых заболеваний можно добиться, только используя относительно доступные и высококачественные дженерики. Поэтому необходимо исследование этой группы лекарств по всему спектру эквивалентности, тем более что большая часть этих лекарств оплачивается из бюджета государства или ФОМС.

Такой подход должен подтолкнуть дженериковые компании к изменению философии в продвижении препаратов от единственной цели получения прибыли до сочетания получения прибыли и выполнения социальных функций в тех странах, где они работают. В таких условиях монополия фармацевтических гигантов на организацию больших исследований может быть поколеблена.

Кроме того, важным нерешенным на сегодняшний день вопросом остается доступность информации о взаимозаменяемости оригинального ЛС и дженерика. Так, Управление по контролю качества продуктов и лекарственных средств США (FDA) не рекомендует в качестве замены отпускать лекарственные препараты, которым оно присвоило код "В". К категории препаратов с кодом "В" относятся лекарственные средства, которые по разным причинам на данный момент нельзя считать терапевтически эквивалентными соответствующим препаратам сравнения. Врачи США быстро обнаруживают код рецептурного лекарства или в специальных ежегодных изданиях или в Интернете, таким образом, обеспечивая необходимую безопасность при работе с дженериками.

В нашей стране возможно выделение, как это сделано в США, двух групп дженериков: для первой имеются данные о фармакокинетической и клинической эквивалентности, а для второй существуют лишь данные по фармакокинетике, а клинические данные по эффективности и безопасности находятся в стадии исследования или не обобщены.

В РФ пока нет централизованной базы данных для врачей и провизоров по оригинальным и воспроизведенным лекарствам. Доступность объективной информации о терапевтической эквивалентности дженериков позволила бы специалистам уверенно использовать взаимозаменяемые лекарства, принимать во внимание и экономические преимущества, а значит, и повысить качество медицинского обслуживания населения РФ. Количество непатентованных препаратов на мировом и отечественном фармацевтических рынках с каждым годом увеличивается. Однако экономические соображения и дефицит средств в фондах социального и медицинского страхования не должны затмевать проблему безопасности лекарственных средств. Оригинальные препараты снова и снова будут противопоставлять дженерикам, и приводить аргументы "pro et contra", но их конкуренция на фармацевтическом рынке должна базироваться на строгом соблюдении требований к качеству производства как оригинальных, так и воспроизведенных препаратов, на результатах анализов биоэквивалентности, а также результатах клинических исследований. Практика, сложившаяся в РФ, разрешающая медицинское применение дженерика на основании данных только о его биоэквивалентности, порочна. Следует организовать обсервационные ретро- и проспективные исследования дженериков в плане выявления резистентности к лечению и развития нежелательных эффектов. Необходимо усилить роль Минздрава России как регуляторного органа в плане регистрации и разрешения медицинского применения воспроизведенных препаратов. При полном обеспечении населения России конкретным лекарством вопрос о регистрации очередного дженерика должен решаться отрицательно. Следует сократить сроки действия регистрации препарата при полном его отсутствии на фармацевтическом рынке, или вовсе лишать компанию ранее выданного свидетельства. Только комплекс мероприятий может оказать существенное влияние, как на количество, так и на качество воспроизведенных препаратов.

Источник: "Ремедиум" №7-8, 2003

Автор: Белоусов Ю.Б., Член-корреспондент РАМН, главный клинический фармаколог МЗ РФ, заместитель председателя Фармакологического комитета МЗ РФ