Анальгетики

Библиотека /
19 апреля 2010
6004

Убивая боль

Правда или ложь? «Нельзя купить более сильное болеутоляющее средство без рецепта» - Сверхактивный Тайленол. «Тайленол снимает боль без раздражения желудка, которое можно получить от аспирина или Адвила». Анацин-3 «рекомендовался свыше 5 миллионов раз от головной боли и от боли других видов». Буферин «поступает в кровоток в два раза быстрее». По мнению американского окружного судьи в Манхеттене Уильяма К. Коннера [William C. Conner], все эти утверждения лживы или вводят в заблуждение. После двухлетнего судебного разбирательства иска и встречного иска фирм Johnson & Johnson и American Home Products, которые боролись за первенство на американском рынке болеутоляющих средств ОБР (отпускаемых без рецепта) общей стоимостью в 1,8 миллиарда долларов, в решение судьи на 65 страницах вошел такой комментарий: «Малые народы боролись за самое свое выживание с меньшими ресурсами и изобретательностью, чем эти противники использовали в своей эпической борьбе за коммерческое первенство на рынке анальгетиков ОБР» [1].
Боль является одним из самых распространенных симптомов и одной из наиболее частых причин, по которой люди обращаются за медицинской помощью [2]. Поэтому неудивительно, что анальгетики (болеутоляющие средства) представляют собой одну из наиболее используемых категорий лекарств [3]. В 1981 г. около 9% всех рецептов в США были выписаны на анальгетики и связанные с ними медикаментозные средства [4]. В Великобритании в 1989 г. продажи анальгетиков составляли 20% от всего рынка ОБР лекарств [5]. Рынок США болеутоляющих продуктов, который включает лекарства, отпускаемые по рецепту; ОБР лекарства; приспособления и альтернативные средства; в 1988 г. оценивался в 5 миллиардов долларов и, по прогнозам, к 1995 г. должен был превысить 7,8 миллиардов, из которых примерно 4,04 миллиарда будут составлять лекарства по рецепту, и 3,61 миллиард будут потрачены на продукты ОБР [6]. Ожидается, что к 1995 г. европейский рынок болеутоляющих продуктов всех видов достигнет 7 миллиардов долларов США [7].

В теле человека находятся тысячи нервных окончаний, очень чувствительных к боли, которые разбросаны по разным тканям. Когда ткань повреждается в результате травмы или инфекции, образуются химические вещества под названием простагландины. Эти простагландины действуют на нервные окончания так, что по нервам в головной мозг поступает сигнал, и нашей реакцией является чувство боли - "неприятные физические и эмоциональные ощущения" [8].

Боль - это не просто ощущение. Это сложное явление или синдром, где чувство, фактически называемое болью, является лишь одним его компонентом. В боль входят 4 основные компонента: ноцицепция (воздействие местного повреждения или травмы на нервные окончания, или ноцицепторы); ощущение боли, которое является психологическим состоянием; страдание как последствие боли (которое обычно проявляется как тревога в случае острой боли и как депрессия - если боль хроническая); и болевое поведение (выражение лица, беспокойное состояние, стремление уединиться или быть в компании, прием лекарства и т.д.) [9]. По крайней мере частично боль - это приобретенная ответная реакция [10].

Исследования на животных показали, что боль и стресс могут подавлять функцию иммунной системы и усиливать рост опухоли. Один из ведущих экспертов в области боли др. Роналд Мелзак [Ronald Melzack] ясно выразил эту мысль в своем обращении к коллегам на Пятом Всемирном конгрессе по боли: "Боль может ... иметь большое влияние на смертность и заболеваемость... Она может означать разницу между жизнью и смертью" [11].

Обычно боль описывают как острую или хроническую; разница заключается в ее продолжительности. Например, хроническую боль обычно определяют как боль, которая продолжается дольше, чем ожидаемое нормальное время выздоровления [12]; а острой болью называют ту, окончание которой можно прогнозировать [13]. По крайней мере у детей было предложено делить боль на три категории: острая боль, раковая боль и хроническая незлокачественная боль [14]. В основном боль у детей бывает острой и проходит без лечения. Периодически возникающие в детстве боли - головные боли, спазмы в животе и боль в конечностях - редко требуют фармакотерапии, разве что существует какая-то органическая причина [15].

Хроническая боль является одной из самых дорогостоящих проблем современного здравоохранения в промышленно развитых странах. Согласно подсчетам, в этих странах она поражает 25-30% населения [16]. В США боль ежегодно требует общих затрат в почти 90 миллиардов долларов [17].

Лечение боли

Хотя острую боль часто можно преодолеть относительно простым способом, справиться с хронической болью гораздо сложнее, и здесь все больше и больше приходится опираться на многодисциплинарный подход, который включает широкий круг методов лечения и поддерживающих механизмов [18].

Лучший способ купирования острой боли - попытаться устранить ее причину. Болеутоляющее следует давать только тогда, когда причину боли устранить нельзя [19]. Одним из аргументов в пользу этого является то, что анальгетики не устраняют причину боли, они просто понижают ответную реакцию на боль. Однако снятие боли не обязательно зависит от использования анальгетиков. Холодная вода в месте ожога может облегчить боль; тепло или массаж могут снять мышечную боль; щелочная смесь может облегчить боль от пептической язвы. Недавно появились данные клинических исследований, позволяющих предположить, что акупунктура или элекростимуляция нерва через кожу (чрескожное воздействие) может облегчать некоторые виды боли [20]. Важно также помнить исследование Генри К. Бичера [Henry K. Beecher] в 1955 г., которое обнаружило, что 35% людей, страдающих от разнообразных болезненных состояний, испытывали облегчение после того, как им давали плацебо [21].

Однако создается впечатление, что во многих случаях происходит ненадлежащее назначение болеутоляющих средств. В Италии в одном исследовании 500 пациентов с головной болью обнаружилось, что назначенное врачами лечение "широко различалось; казалось, не было строго взаимосвязано с подвидом боли (напр., мигрень, мышечный спазм) и не отражало рекомендаций в научной литературе по результатам контролируемых испытаний. Использовалось очень большое количество лекарств (76 различных лекарств), часто в комбинированном виде, и некоторые из них почти или совсем не имели рационального обоснования для использования при показании - головная боль" [22].

Один врач отмечает, что большинство анальгетиков на рынке являются просто "модными или удобными альтернативными средствами. Понимание этого помогает уберечься от "кенгуриных скачков" от анальгетика к анальгетику в отчаянном поиске такого лекарства, которое больше подойдет пациенту" [23].

Типы анальгетиков

Международно принятой классификации анальгетиков не существует. Некоторые учебники классифицируют их по эффективности в купировании либо слабой, либо сильной боли. Другие делят их согласно месту, на которое они воздействуют - либо на очаг боли, либо на мозг. Болеутоляющие, которые действуют в очаге боли, блокируют вырабатывание простагландинов, что в свою очередь препятствует стимуляции нервных окончаний, так что сигнал боли не поступает в мозг; те же, что воздейтвуют на мозг, блокируют передачу сигналов боли между клетками мозга и тем самым препятствуют ощущению боли [24]. Еще одним подходом является деление на наркотические, или опиодные, анальгетики (природные или синтезированные, действие которых подобно действию морфина) и ненаркотические, или неопиодные, анальгетики (например, аспирин). Наркотические анальгетики могут вызывать лекарственную зависимость. Они часто и эффективно используются для снятия сильной боли, особенно во внутренних органах, но также и в других частях организма. Неопиоидные анальгетики используются для облегчения кожной, мышечной, зубной боли, боли в суставах и костях [25]. Еще одна классификация делит болеутоляющие на те, которые просто снимают боль и жар (антипиретики), и те, которые устраняют боль, жар и помогают уменьшить воспаление [26]. Последние обычно называются нестероидными противовоспалительными препаратами (НСПВП), или же аспириноподобными лекарствами (поскольку первым представителем НСПВП был аспирин) [27].

Наркотические анальгетики в большинстве стран, как правило, подлежат строгому контролю, и резервируются для использования в случаях сильной боли, например, после хирургической операции или для раковых больных в терминальной стадии. В отношении ненаркотических анальгетиков действует меньше ограничений. В большинстве стран на рынке имеются десятки таких лекарств.

Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств содержит 4 ненаркотических анальгетиков/антипиретиков/НСПВП, а именно:

ацетилсалициловую кислоту (аспирин) - которая обладает и анальгезирующим, и жаропонижающим свойствами;
парацетамол - анальгетик без значительных противовоспалительных свойств;
ибупрофен - противовоспалительный препарат, который также эффективен как болеутоляющее; и
индометацин - противовоспалительное лекарство с болеутоляющими свойствами.

Ибупрофен и индометацин включены сюда как представители терапевтической группы, и в зависимости от стоимости и наличия можно заменять их другими лекарствами этой же группы [28]. Вместо ибупрофена такими лекарствами могут быть другие производные пропионовой кислоты - напроксен, фенопрофен, кетопрофен, флурбипрофен, фенбуфен, пирпрофен, оксапрозин, индопрофен или тиапрофеновая кислота; а вместо индометацина - сулиндак.

Распространенные анальгетики

Опиоидные, или наркотические, анальгетики

Ненаркотические анальгетики/антипиретики

Противовоспалительные препараты
(НСПВП)

* Примечание: аспирин относится и к ненаркотическим анальгетикам, и к противовоспалительным препаратам

Опубликованный в 1986 г. обзор движения "Международные действия за здоровья" [HAI] выявил, что в 1985 г. на рынке лекарств в Африке, Индонезии, Индии, Среднего Востока и стран Карибского бассейна не должны были использоваться три четверти анальгетиков - либо поскольку они содержали потенциально опасные ингредиенты, являлись нерациональными или неэффективными комбинациями, или просто были неоправданно дорогими по сравнению с равноэффективными альтернативными средствами на рынке [29].

Обзор лекарств производства германских фирм, которые в 1988 г. предлагались на фармацевтическом рынке в 7 регионах мира (Африка, Бразилия, Центральная Америка, Колумбия, Индия, Мексика, Филиппины) обнаружил, что 77% из 81 анальгетика были "ненадлежащими" [30]. Лекарства классифицировались как ненадлежащие по следующим критериям: если они являлись нерациональными комбинациями, отсутствовали данные об эффективности, имелись более безопасные альтернативные средства, использовались неподходящие лекарственные формы, или содержание активного ингредиента было недостаточным.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРОДУКТЫ

Одним из способов, при помощи которого фирмы пытаются сделать анальгетики собственного производства отличными от продуктов конкурентов, - это добавить дополнительные ингредиенты и создать комбинированный препарат. В число популярных продуктов входят:

аспирин и/или парацетамол с кодеином
парацетамол или аспирин с декстропропоксифеном
аспирин и/или парацетамол с кофеином
парацетамол с пентазоцином
аспирин или парацетамол с витаминами
аспирин и/или парацетамол с фенацетином
аспирин или парацетамол с производным пиразолона
аспирин или парацетамол с барбитуратом.

Как показано в таблице 11.2, обзор руководств по назначению образца 1988 г. из 13 регионов мира выявил, что чуть менее 40% анальгетиков были комбинированными продуктами. К 1990 г. руководства по назначению лекарств в Африке, Карибском бассейне, на Среднем Востоке и в Пакистане показывали, что треть анальгетиков в этих регионах были комбинированными продуктами. И это несмотря на годами высказываемые рекомендации независимых экспертов, что использование комбинированных продуктов не обеспечивает реального преимущества, может приносить вред и безусловно является более дорогостоящим. Как говорится в одном учебнике клинической фармакологии, "накапливается все больше доказательств того, что анальгезирующие смеси могут с большей вероятностью вызывать повреждения почек, чем лекарства с одним ингредиентом [31]."

Американская медицинская ассоциация заявляет, что хотя смеси анальгетиков или комбинации анальгетиков с лекарствами других классов находятся среди наиболее широко используемых фармацевтических продуктов, "было поставлено относительно немного хорошо контролируемых исследований, чтобы установить их сравнительную эффективность [32]." С этим мнением согласна и Британская медицинская ассоциация: "Имеется мало доказательств, что препараты, содержащие более одного анальгетика, более эффективны, чем монокомпонентный препарат. Комбинированный препарат может также комбинировать побочные эффекты лекарств обоих классов. По эти причинам обычно рекомендуется использовать препарат с одним ингредиентом [33]."

Согласно Британскому национальному фармакологическому справочнику, "Не рекомендуются комбинированные анальгезирующие препараты, содержащие, например, аспирин, парацетамол и кодеин. Предпочтение должно отдаваться назначению препаратов с одним ингредиентом, так как комбинации препаратов редко обладают реальным преимуществом и осложняют лечение при передозировке [34]." Следовательно, хотя сочетание, например, аспирина или парацетамола с таким наркотическим болеутоляющим, как кодеин, может считаться рациональным в лечении некоторых типов боли от умеренной до сильной, "рекомендуется в большинстве случаев... назначать два этих средства раздельно с тем, чтобы можно было индивидуально отрегулировать дозу [35]." В 1991 г. IKS, швейцарский орган регламентации, объявил, что все комбинации анальгетиков с кодеином должны отпускаться только по рецепту. IKS заявил, что те фирмы, которые желают продолжать сбывать эти продукты как препараты ОБР, могут это делать, если исключат из их состава кодеин и подадут заявку на изменение своего продукта. IKS обещал рассматривать эти заявки без каких-либо дополнительных вопросов, если в состав измененного препарата вместо кодеина не будет включен какой-то иной ингредиент [36].

Некоторые специфические комбинации критикуются особенно резко. "Не должно поощряться" использование декстропропоксифена в сочетании либо с аспирином, либо с парацетамолом [37]. Это объясняется тем, что "комбинации декстропропоксифена с парацетамолом или с аспирином при передозировке могут быть более опасными, чем аспирин или парацетамол сами по себе [38]." Передозировка декстропропоксифена может привести к угнетению дыхания, особенно в сочетании с алкоголем; после чего быстро наступает сердечная недостаточность и смерть [39]. Трагично, но именно поэтому данное лекарство стало популярным и эффективным способом самоубийства. Повсеместное наличие анальгетиков, содержащих декстропропоксифен (как это следует из таблицы 11.3), вызывает определенную озабоченность.

Включение кофеина в состав обезболивающих средств "не увеличивает ни анальгезирующий, ни противовоспалительный эффект препарата, и не исключено, что он может усилить раздражение желудка, вызванное аспирином" [40]. В большинстве случаев количество кофеина в таких комбинированных продуктах недостаточно, чтобы усилить анальгезирующий эффект парацетамола или аспирина [41]. По всей вероятности, в чашке чая или кофе содержится больше кофеина [42]. В Фармакологических основах терапии Гудмана и Гилмана отмечается, что "мало данных свидетельствуют об его эффективности для этой цели" [43]. В одном недавнем (апрель 1991 г.) исследовании указывается, что "До сих пор, насколько нам известно, ни одно опубликованное исследование с определенностью не установило роль кофеина как вспомогательного средства в анальгетике [44]." В самом исследовании предлагались некоторые ограниченные данные, свидетельствующие, что кофеин был полезен как вспомогательное средство в анальгетике, по крайней мере при боли от воспаленного горла, в течение двух часов. Другие недавние исследования не обнаружили значимых отличий между парацетамолом с кофеином и одним парацетамолом при головной боли [45], или между аспирином с кофеином и просто аспирином при умеренной послеоперационной оральной боли [46]. Одно исследование в Германии выявило, что имеется убедительная связь между заболеванием почек и регулярным использованием комбинированных продуктов парацетамола и аспирина, особенно если они принимаются вместе с кофеином [47].

Нерациональна комбинация парацетамола с пентазоцином. При пероральном употреблении пентазоцин проявляет "относительно слабую и непрогнозируемую анальгезическую активность". В отношении других анальгетиков был сделан вывод, что как при острой, так и при хронической боли они равно или более эффективны, и дают меньше побочных эффектов, чем пентазоцин [48].

Барбитураты сегодня имеют очень ограниченное самостоятельное клиническое применение, и в целом их следует избегать из-за проблем с зависимостью и возможных серьезных, часто смертельных, явлений абстиненции [49]. Их сочетанное использование с анальгетиками совершенно неоправдано.

Некоторые страны предприняли шаги по изъятию комбинированных анальгетиков. В Бангладеш запретили анальгетики в сочетании со спиртом, железом или витаминами. В Турции были изъяты с рынка анальгетики в комбинации с барбитуратами. Негативное отношение к анальгетикам в сочетании с витаминами как к нерациональной комбинации было высказано на Филиппинах, а в Индии производство, продажа и импорт этих препаратов были запрещены [50].

АСПИРИН

Большинство экспертов едины во мнении, что для лечения простой, периодически повторяющейся боли - зубной, головной, иногда эпизодической боли в спине - аспирин является "анальгетиком выбора" [51]. В Учебнике по боли написано: "В плане эффективности трудно создать что-то лучшее, чем аспирин. Ни одно из современных лекарств... не проявило существенных отличий в лучшую сторону [52]." Аспирин настолько популярен, что только в США ежегодно принимается более 40 миллиардов таблеток аспирина [53].

У аспирина есть свои недостатки. Его, вероятно, не следует принимать людям с неконтролируемым высоким кровяным давлением, или при нарушении свертываемости крови. Также не следует использовать аспирин людям, у которых астма, язвы или чувствительный желудок, или же аллергия на аспириноподобные лекарства [54]. Аспирин не рекомендуется детям до 12 лет, так как есть связь между его использованием и развитием синдрома Рейе - серьезного, потенциально смертельного заболевания у детей с вирусными инфекциями [55]. Главный хирург США в 1982 г. предупредил о недопустимости применения аспирина или других салицилатов для детей, болеющих ветряной оспой или гриппом; в 1986 г. подобные предупреждения были опубликованы в Великобритании, и все лекарственные формы аспирина для детей были изъяты с рынка [56]. В Перу в 1990 г. имелось не менее 5 специальных педиатрических продуктов против гриппа, содержащих аспирин [57]. В марте 1990 г. австралийская фирма Nicholas в Восточной Африке рекламировала свой фирменный аналог аспирина таблетки Аспро даже для годовалых детей "от головной, зубной, ушной боли, жара, простуды и гриппа" [58].

Аспирин: чтобы не болела голова о сердечной боли

В конце января 1988 г. акции фирмы Reckitt and Colman на Лондонской бирже стали резко расти в цене; на другом берегу Атлантического океана такой же бум наблюдался с акциями Sterling и Bristol Myers. Все три фирмы являются крупными производителями аспирина. Все три пожинали плоды удивительного объявления в New England Journal of Medicine, где говорилось, что если принимать таблетку аспирина через день, то для здорового человека это может снизить риск приступов стенокардии примерно на 50%. Это утверждение основывалось на предварительных результатах исследования 22000 врачей-мужчин в США, половина из которых принимала аспирин, а другая половина - плацебо. Исследователи остановили испытание на два года раньше запланированного срока, чтобы опубликовать результаты и "помочь спасти жизни". Неудивительно, что эта новость была вынесена в заголовки мировой печати. Например, журнал Newsweek напечатал статью об результатах исследования на своей обложке. Поначалу выражалось некоторое беспокойство о том, что информация была обнародована без привлечения внимания к факту, что хотя вероятность приступов стенокардии может сократиться, из-за свойства аспирина разжижать кровь могут возрасти геморрагические приступы (кровотечения). (Это свойство означает, что аспирин является ценным средством в лечении приступов, вызываемых кровяными тромбами; согласно данным, он снижает риск повторного приступа примерно на 25-30%). Управление США по контролю за пищевыми и лекарственными продуктами попросило фирмы-изготовители аспирина подождать с утверждениями о том, что этот препарат предотвращает приступы стенокардии. Окончательный доклад об исследовании врачей был опубликован в New England Journal of Medicine в июле 1989 г. В целом было отмечено снижение риска приступов стенокардии на 44%; однако это снижение со всей очевидностью отмечалось лишь у мужчин в возрасте 50 лет и старше; к тому же исследование не выявило значительного снижения опасности летального исхода, обусловленного всеми сердечно-сосудистыми факторами. Другое исследование - второе международное исследование выживаемости после инфаркта [ISIS-2], в котором в 16 странах наблюдались 17000 пациентов, только что перенесших инфаркт и леченных либо аспирином, либо тромболитическим лекарством под названием стрептокиназа, либо обоими этими лекарствами, либо плацебо. Исследователи обнаружили, что одна таблетка аспирина ежедневно в течение месяца снижала риск смертельного исхода на 23%, стрептокиназа сама по себе - на 25%, а оба препарата вместе - по крайней мере на 34%. Эмпирическое исследование почти 88000 медсестер в США, о котором сообщалось в 1988 г., выявило некоторые доказательства, что регулярное использование аспирина может быть связано с пониженным риском приступов стенокардии; однако не удалось установить, имелось ли значимое снижение риска смертельного исхода при сердечно-сосудистом заболевании.

Исследования по использованию аспирина в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний продолжаются. Учитывая детально описанные неблагоприятные эффекты аспирина, его использование без медицинского наблюдения в попытке предотвратить приступы стенокардии является неразумным и может привести к осложнениям.

Источники: Sources: Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group, "Preliminary report: Findings from the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study", New England Journal of Medicine, Vol 318, No 4, 28 Jan 1988, pp262-4; Relman, A.S., "Aspirin for the primary prevention of myocardial infarction&qout;, New England Journal of Medicine, Vol 318, No 4, 28 Jan 1988, pp245-6; Steering Committee of the Physicians' Health Study' Health Study Research Group/Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study', New England Journal of Medicine, Vol 321, No 3, 20 Jul 1989, pp129-35; Fuster, V., Cohen, M. and Halperin, J., "Aspirin in the prevention of coronary disease", New England Journal of Medicine, Vol 321, No 3, 20 Jul 1989, pp183-5; ISIS-2 Collaborative Group, "Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17, 187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2", Lancet, No 8607, 13 Aug 1988, pp. 349-60; Hershey, LA., "Stroke prevention in women: role of aspirin versus ticlopidine", American Journal of Medicine, Vol 91, No 3, Sep 1991, pp288-92; Leppard, D., "Aspirin: a headache for science", The Sunday Times (London), 31 Jan 1988, pA10; Clark, M., "What you should know about heart attacks", Newsweek, 8 Feb 1988, pp42-6; Kingman, S., "Will an aspirin a day keep the doctor away?", New Scientist, 11 Feb 1988, p26; Anon., "FDA checks aspirin claims", New Scientisti, 10 Mar 1988; Anon., "Aspirin cuts deaths after heart attacks", New Scientist, 7 Apr 1988, p22; Anon., "Aspirin prevents first Ml in women?", Scrip, No 1639, 2 Aug 1991, p25; Graedon, J. and Graedon, Т., Graedon's Best Medicine: from herbal remedies to high-tech Rx breakthrough, New York, Bantam Books, 1991, p79.

ПАРАЦЕТАМОЛ

Если не рекомендуется использовать аспирин, следующим лекарством выбора будет парацетамол (также известный во многих странах как ацетаминофен, Панадол, Тайленол), "вероятно, чуть менее эффективное", но "очень хорошо переносимое альтернативное лекарство" [59]. Парацетамол действует "менее раздражающе на желудок" [60]. Однако регулярное и продолжительное использование парацетамола может привести к поражению печени и почек, а передозировка может вызвать серьезное поражение печени, иногда приводящее к смерти [61]. В США за десятилетний период с 1976 по 1985 гг. были получены сообщения о более 11000 случаев возможной подозреваемой передозировки парацетамола [62]. По оценкам, отравление парацетамолом составляет 5% от общего числа лекарственных отравлений в США и Великобритании [63]. В 1986 г. 200 людей в Великобритании приняли чрезмерную дозу парацетамола [64]. Достаточно лишь 20-30 таблеток (10-15 г) парацетамола, чтобы вызвать потенциально смертельное поражение печени [65].

Лучшим советом будет использовать парацетамол - или любой другой анальгетик - в умеренных количествах. Двое ученых, исследовавших возможный риск поражения почек при использовании парацетамола, пришли к выводу, что "наивно думать, что это или любое другое лекарство безопасно при всех обстоятельствах, при любом использовании и для всех пациентов. По-видимому, разумно не поощрять ненужное каждодневное использование ацетаминофена [66]."

Врач в Университете Вандербильта советует, что "осторожность в использовании ацетаминофена в определенных ситуациях будет, очевидно, разумной. Следует избегать его использования для пациентов с активными процессами в печени и свести до минимума - для тех людей, которые регулярно потребляют алкоголь" [67].

Анальгетики и алкоголь: плохая смесь

В 1991 г. на испанском телевидении показывали рекламный сюжет, где супружеская пара возвращалась домой после вечеринки. Один из них жалуется на головную боль, другая - на расстройство желудка; оба принимают Алка-зельцер - быстрорастворимый препарат, содержащий аспирин, фосфат кальция, бикарбонат натрия и лимонную кислоту. Похожую рекламу показывали в Великобритании; а в США на упаковке препаратов Алка-зельцер есть надпись, которая гласит об их пользе при "расстроенном желудке с головной болью, вызванных излишествами". В 1991 г. в городе Барранкилья, Колумбия, пакетики Алка-зельцер входили в содержимое мини-бара в самом престижном пятизвездном отеле; причем каждый вечер для гостей отеля на подушке оставляли дополнительно пакетик с двумя таблетками Аспирина (фирменного быстрорастворимого аспирина Bayer). Надпись на пакетике Аспирина гласила: "спите спокойно без боли... с Аспирином, не раздражающей ваш желудок." ["Buenas noches sin dolor... con Aspirina, quй no irritata su estуmago!"]

Как указывает Ален По [Alain Po], "распространенная практика использования аспирина для снятия похмелья должна быть поставлена под сомнение". Аспирин бесспорно раздражает желудок, вызывает желудочное кровотечение и боль, и может быть причиной язвы. Этот же эффект оказывает алкоголь; и оба они вместе просто увеличивают этот риск.

Использование парацетамола также чревато риском. Британская медицинская ассоциация утверждает, что "большие дозы парацетамола могут быть токсическими, если вы регулярно употребляете алкоголь даже в умеренных дозах". Имеются также данные, согласно которым алкоголь может увеличивать вероятность поражения печени и при использовании меньших доз парацетамола.

Ибупрофен также не является препаратом, который можно сочетать с алкоголем. В отличие от аспирина, ибупрофен редко вызывает кровотечение в желудке; однако так же, как и с аспирином, алкоголь увеличивает риск желудочных расстройств от применения ибупрофена.

Источники: Ро, A.L.W., Non-Prescription Drugs, (2nd edn), Oxford, Blackwell Scientific, 1990, pp520; Figueras, A., Juan, J., et al, "Misuse of aspirin for abdominal discomfort", Lancet, Vol 338, No 8765, 24 Aug 1991, pp506-7; Diamond, J., "They'll never swallow that", Sunday Times Magazine, 17 May 1987, pp82-4; Henry, J. (ed.), The British Medical Association Guide to Medicines & Drugs, London. Dorling Kindersley, (2nd edn) 1991, pp195, 286, 332.

ИБУПРОФЕН

Такие НСПВП, как ибупрофен, как правило, стоят дороже, чем аспирин или парацетамол, и совсем не обязательно более эффективны. Однако, в ограниченном количестве исследований было установлено, что ибупрофен по крайней мере так же эффективен или более эффективен, чем аспирин. Значительным преимуществом ибупрофена является то, что для него характерна низкая частота побочных эффектов и он, как правило, переносится лучше, чем аспирин [68]. Однако, его не рекомендуется использовать беременным или кормящим грудью женщинам [69]. FDA США требует, чтобы маркировка таблеток ибупрофена в 200мг содержала предупреждение о том, что "особенно важно не использовать ибупрофен в течение последних трех месяцев беременности, за исключением случаев, когда врач его назначает специально, потому что он может повредить неродившемуся ребенку или вызвать осложнения при родах [70]." Ибупрофен не рекомендуется детям в возрасте до 1 года [71].

Комбинированный препарат, который помогает при передозировке парацетамола

В 1975 г. др. Андре Маклин [Andrе McLean], профессор токсикологии университетской больницы в Лондоне, предложил добавлять к таблеткам парацетамола метионин - препарат, который служит антидотом при передозировке парацетамола. Одна из причин этого сочетания заключалась в том, что если антидот не дать в течение 10-12 часов, он не окажет эффекта. Британская группа по технологиям и фирма Sterling Winthrop (один из главных производителей парацетамола) совместно разработали такой продукт (Паметон), который получил лицензию в Великобритании в 1983 г. и поступил в неограниченную продажу в 1986 г. Одним недостатком Паметона является его высокая цена: в 1991 г. таблетка, содержащая 500 мг парацетамола плюс 250 мг метионина стоила примерно в 9 раз больше, чем 500 мг таблетка непатентованного парацетамола. Тем не менее, Паметон как в финансовом, так и в человеческом плане значительно дешевле, если сравнить его с дополнительным лечением в случае передозировки парацетамола.

Когда в 1986 г. этот продукт поступил на рынок, Sterling Winthrop почти не освещала это событие. Представитель фирмы Деннис Бойлз [Dennis Boyles] признал, что они были достаточно скрытными в отношении нового лекарства. Он сказал репортеру Sunday Times: "Вероятно, нам следовало бы больше его популяризовать, и весьма разумно было бы иметь эту вещь в доме, где нет детей." Один британский фармацевт предположил, что причина такой скромности фирмы заключалась в том, что реклама этого средства могла бы внушить людям мысль о том, что парацетамол небезопасен, а это несомненно повлияло бы на большие продажи фирмой анальгетиков с содержанием парацетамола, таких как Панадол.

Если передозировка парацетамола действительно произошла, обычное лечение (в пределах 10-12 часов) проводят таблетками метионина, или в пределах 15-16 часов - ацетилцистеином внутривенно или жидким ацетилцистеином, или таблетками - там, где они имеются.

Источники: ВМА and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, British National Formulary, London, ВМА and The Pharmaceutical Press, No 22, Sep 1991, p18; Diamond, J., "They'll never swallow that", Sunday Times Magazine, 17 May 1987, pp82-4; "Cold shoulder for "safe" paracetamol", New Scientist, 18 Dec 1986; McLean, A.E.M., "Why do patients still die from paracetamol poisoning?", British Medical Journal, Vol 293, 1 Nov 1986, p1172; Oilman, A.G., Rail, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, Pergamon Press, (8th edn) 1990, p658; Dukes, M.N.G. (ed.), Side Effects of Drugs Annual II, Amsterdam, Elsevier, 1987, pp80-1.

ТРАМАДОЛ

Трамадол впервые появился в Германии в 1977 г.; его выпустила германская фирма Grunenthal. Это наркотический анальгетик, который, по-видимому, способен вызывать зависимость с меньшей вероятностью, чем морфий, и в меньшей степени угнетать дыхание и оказывать седативный эффект, чем другие опиоидные лекарства [72]. Данный продукт имеется на рынке лекарств в Японии, нескольких странах Азии и Латинской Америки; поданы заявки на получение лицензии в нескольких европейских странах [73]. Однако пока слишком мало клинических данных, чтобы определить роль этого лекарства в снятии боли.

ГЛАФЕНИН

Глафенин - это еще один анальгетик, широко распространенный во многих развивающихся странах, который также предлагает германская фирма Hoechst или ее французская дочерняя фирма Roussel. В 1984 г. в мире было продано этого лекарства примерно на 30 миллионов долларов США, что позволило ему занять место в первой десятке продуктов Hoechst. В 1986 г. во Франции он был самым продаваемым анальгетиком, отпускаемым по рецепту [74]. К 1990 г. объем продаж во Франции достиг примерно 4,2 миллионов упаковок; этот продукт имелся на рынке в более чем 70 странах всего мира [75]. Тем не менее, в международной научной литературе немного информации об эффективности этого продукта по сравнению с другими анальгетиками.

Эта реклама в 1988 г. на Филиппинах подчеркивает "чрезвычайно хорошую переносимость" Глифанана. В 1992 г. лекарство было изъято во всем мире из соображений безопасности - соображений, которые были очевидны в течение более 10 лет.

Однако, он действительно регулярно упоминается в сообщениях о побочных эффектах. Во Франции по частоте лекарственно-зависимого поражения почек его опережает только фенацетин [76]. Поражение печени также "периодически наблюдается у пациентов, принимающих глафенин", причем для него характерны высокий уровень развития желтухи и смертности [77]. В 1980, 1981 и 1982 гг. во Франции глафенин фигурировал в большем количестве сообщений о неблагоприятных действиях лекарства (НДЛ), чем какой-либо другой препарат; между 1 апреля 1980 г. и 31 октября 1982 г. французские надзорные органы получили 734 сообщения о реакциях, предположительно вызванных глафенином [78]. В Нидерландах со времени его регистрации в 1967 г. глафенин чаще других назывался в качестве причины лекарственно-зависимой анафилаксии (аллергической реакции, способной вызвать смертельный шок); например, в 1980-84 гг. в Нидерландский Центр мониторинга неблагоприятных действий лекарств поступило 121 сообщение об анафилактической реакции на глафенин [79]. Считается, что в мире глафенин был причиной 14 смертельных случаев [80].

Основываясь главным образом на информации из Нидерландов, Федеральное управление здравоохранения Германии в начале 1980 г. занялось детальным рассмотрением этого лекарства. Прежде чем этот процесс зашел слишком далеко, Hoechst в 1983 г. без лишнего шума изъяла глафенин с германского рынка. В штаб-квартире Hoechst уверяли, что изъятие глафенина было чисто маркетинговым решением [81].

В 1985 г. Hoechst/Roussel в рекламе на страницах East African Medical Journal продвигала свой аналог глафенина Гилфанан как "анальгетик будущего". В 1990 г. на Филиппинах фирма рекламировала глафенин как лекарство с "чрезвычайно хорошей переносимостью" [82].

1 января 1991 г. Roussel изъяла глафенин с рынка Бельгии по просьбе бельгийского государственного секретаря здравоохранения Роже Делизе [Roger Dйlizйe]. Г-н Делизе сказал, что причиной изъятия были неблагоприятные эффекты лекарства, в том числе в Бельгии два смертельных случая у пациентов, которые принимали препарат без консультаций с врачом [83]. В начале 1992 г. Европейский Комитет по патентованным медицинским продуктам (СРМР) рекомендовал отозвать разрешения на сбыт глафенина из-за высокого риска наступления анафилактического шока [84]. В последствии разрешения были отозваны или временно приостановлены в Испании, Франции, Нидерландах, Италии и Португалии,[85] и в мае 1992 г. Roussel объявила о всемирном изъятии своего продукта, хотя другие фирмы, возможно, производят его до сих пор [86].

ФЕНАЦЕТИН

Фенацетин впервые стал применяться в терапии в 1887 г., и по структуре он очень похож на парацетамол, который является метаболитом фенацетина. Неудивительно, что этот препарат обладает анальгезирующим эффектом, похожим на парацетамол, но в настоящее время он повсеместно признан слишком токсичным для регулярного использования. Также обнаружено, что он является канцерогеном, и существует убедительная связь между его продолжительным использованием и высокой частотой почечных заболеваний и анемии [87].

Крупное двадцатилетнее эпидемиологическое исследование злоупотребления анальгетиками, проведенное в Швейцарии, обнаружило, что регулярное использование фенацетина повышало риск гипертонии и повышало риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, рака или почечных заболеваний. Исследование зарегистрировало 74 случаев смерти среди 623 женщин, использовавших фенацетин, по сравнению со всего 27 смертями в совместимой контрольной группе, что означает показатель относительного риска в 2,2. Анализ относительного риска смертельного исхода в результате почечного заболевания дал цифру 16,1 [88].

Менее достоверное исследование в США по методу "случай-контроль", в котором изучались 554 взрослых с недавно диагностированной болезнью почек, выявило, что ежедневно использовавшие какой-либо анальгетик (фенацетин, парацетамол или аспирин) подвергались в два раза большему риску заболевания почек, чем те, кто использовал анальгетики изредка. Самый высокий риск развития почечного заболевания был у тех, кто принимал фенацетин каждый день (соотношение 1 к 5,11), хотя риск сохранялся и при ежедневном использовании парацетамола (соотношение 1 к 3,21) [89].

Редакционная статья в New England Journal of Medicine с комментариями швейцарского исследования указала на то, какие последствия для здоровья населения будет иметь дальнейшее нахождение фенацетина на рынке. В статье говорилось, что "рекомендуется убрать фенацетин, как в виде самостоятельного препарата, так и в виде компонента комбинированного средства, в странах, в которых использование этого лекарства по-прежнему разрешено" [90].

Совет FDA США уже в 1977 г. постановил, что фенацетин "небезопасен для использования как ОБР-лекарство по причине высокого потенциала для злоупотребления, высокого риска для почек и отсутствия компенсирующих эти риски преимуществ данного препарата". Совет также предложил, что он "должен быть удален из комбинированных анальгетических препаратов" [91]. В 1983 г. он был изъят в США и запрещен для экспорта [92].

Фенацетин также был запрещен или изъят в Канаде, Чили, на Кипре, в Дании, Египте, Финляндии, Германии, Индии, Израиле, Италии, Японии, Малайзии, Маврикие, Непале, Нидерландах, Новой Зеландии, Нигерии, Норвегии, на Филиппинах, в Руанде, Саудовской Аравии, Суринаме, Швеции, Таиланде, Турции, Великобритании и Йемене [93].

Несмотря на эти регламентирующие действия, по-прежнему обнаруживаются некоторые анальгетики, содержащие фенацетин. Как показано в таблице 11.5, продукты с содержанием фенацетина находились на рынке в странах Карибского бассейна и Пакистана в 1988, 1989 и 1990 гг.; и в Бразилии и Южной Африке - в 1988 г.

ПИРАЗОЛОНЫ

Пиразолоны также берут свое начало в конце XIX века. Большинство из них сейчас уже исчезло с рынка вследствие их потенциальной способности вызывать агранулоцитоз (жизнеугрожающее состояние, при котором количество белых кровяных клеток уменьшается, что делает человека уязвимым для многих заболеваний) [94]. Однако несколько продуктов еще остались; среди них фенилбутазон, пропифеназон и дипирон, а также появившийся позднее апазон.

Вначале фенилбутазон обычно резервировали для купирования боли при артритах особого типа (см. главу «НСПВП»). Новое лекарство апазон сейчас тоже пытаются использовать при некоторых формах артрита. Пропифеназон и дипирон (Анальгин) - средства, наиболее часто встречающиеся в анальгетиках; из них двоих более популярен дипирон.

Для германской фирмы Hoechst, основного производителя дипирона (Анальгина), этот продукт имеет очень важное значение. В 1987 г. два продукта дипирона фирмы Hoechst - Новалгин и Баралгин - обеспечивали более 5% от всего объема мировых продаж фирмы [95]. В 1991 г. продажи одного только Новалгина в мире достигли 125 миллионов долларов США, что составляло 2,3% общих продаж фирмы [96]. Как показано в таблице 11.2, дипирон встречался в 25% анальгетиков на рынке в 13 областях мира; а в 1990 г. в Африке, Карибском бассейне, на Среднем Востоке и в Пакистане каждый седьмой анальгетик содержал дипирон.

Использование дипирона или другого препарата группы пиразолонов в лечении острой боли малообосновано или вообще неоправдано. Согласно руководству по медикаментам Мартиндейл, из-за риска агранулоцитоза использование дипирона "оправдано только в серьезных или жизнеугрожающих ситуациях, где альтернативного анальгетика не имеется, или он не подходит" [97]. Авторитетный учебник клинической фармакологии отмечает, что дипирон "печально известен" как причина агранулоцитоза и "вообще не должен использоваться, поскольку имеются адекватные заменители" [98].

Еще одной проблемой дипирона является его способность вызывать анафилактический шок (серьезную, распространенную аллергическую реакцию). Эта проблема до последнего времени недооценивалась. Согласно германскому учебнику фармакологии, риск вызванного дипироном шока при пероральном применении равен 1 к 50000, а для инъекций может достигать 1 к 5000 [99].

Уже в 1973 г. в издании Американской медицинской ассоциации Оценки лекарств [Drug Evaluations] говорилось, что "нельзя оправдать использование дипирона в качестве анальгетика общего действия, средства при артрите или стандартного жаропонижающего" [100]. В издании 1977 г. это лекарство было названо "устаревшим в США" [101], и в последующих изданиях о нем вообще не упоминалось. FDA США изъяла его с рынка и запретила его экспорт в 1977 г.[102].

Понемногу и в других странах предпринимаются действия, чтобы убрать дипирон и другие пиразолоны с рынка. В Федеративной Республике Германии в 1982 г. были изъяты из продажи восемьдесят анальгезических препаратов, содержащих пиразолон в комбинации с другим активным соединением (однако некоторым продуктам, содержащим дипирон в чистом виде или сочетанно, было разрешено остаться); в Израиле в 1983 г. были изъяты с рынка все комбинированные продукты, содержащие дипирон; в Мексике запрещены сочетания пиразолона с антигистаминами, сосудосуживающими средствами, противоотечными препаратами, мышечными релаксантами или витаминами; несколько комбинированные продуктов, содержащих пиразолоны, не рекомендуются на Филиппинах [103].

Дипирон запрещено импортировать в Австралию и Сингапур; он изъят или запрещен в Дании, Норвегии и Швеции; строго ограничен в Бангладеш, Египте, Германии, Греции, Израиле, Италии, Перу, на Филиппинах и в Венесуэле; в Мексике он не разрешен для использования в педиатрической практике [104].

Пропифеназон был запрещен или изъят в Ирландии и Турции [105]. Все пиразолоны строго ограничены в Германии, Греции, Японии и Саудовской Аравии [106].

Дополнительная информация дается в главах:

Время действовать

Ненадлежащее использование анальгетиков может вызывать серьезные и иногда летальные побочные эффекты. Проблемой во всем мире является почечные заболевания или почечная недостаточность, вызванные анальгетиками. Там, где проводились хорошо поставленные исследования, можно было провести связь между значительной частью пациентов, которым была заменена почка или которые находились на диализе, и использованием анальгетиков. В 1987 г. в Австралии эта цифра составляла 13%; в 1986 г. в Германии она была равна 16.8%; в 1988 г. в Бельгии - 18% [107]. Будет серьезной ошибкой считать, что продукт "безопасен" только потому, что он отпускается без рецепта.

Дело еще более осложняет озадачивающая масса анальгетиков на рынке многих стран; причем все они рекламируются как более эффективные, более быстродействующие, или более безопасные в купировании боли. Как уже отмечалось, для многих из них эти утверждения научно не подтверждаются. В отношении некоторых продуктов данные ясно говорят о том, что риск перевешивает любую предполагаемую пользу. Настало время рационализировать подход к лечению боли.