Определение критериев эффективности и безопасности

При проведении клинико-экономического исследования (КЭИ) необходимо выбрать критерии эффективности и безопасности, так называемые исходы, сравниваемых ЛП, которые будут учитываться при дальнейшем анализе и расчётах. 

Исходы (англ. outcomes) – любые возможные результаты, возникающие от воздействия причинного фактора профилактического или терапевтического вмешательства, все установленные изменения состояния здоровья, возникающие как следствие вмешательства.

Кроме того, этот выбор должен быть обоснован со ссылками на уровни убедительности доказательств (см. табл.) [1].

Необходимо пользоваться исходами из отобранных исследований с наиболее высоким уровнем доказательности: систематические обзоры, метаанализы и рандомизированные контролируемые исследования.

 Пирамида иерархии уровней доказательности исследований и методологического качества [1]

Критерии эффективности

Исходы могут быть клиническими (конечными, основными), «суррогатными» (биологическими) и композитными. Они используются для оценки сравнительной клинической эффективности по изучаемому показанию к применению ЛП [1].

Клинический (основной) исход – это исход, имеющий наибольшее значение для больных и медицинского персонала, например смерть, инвалидизация, изменение качества жизни, частота возникновения осложнений и др.

Клинические исходы рассматриваются как средство для измерения влияния лечения на то, как пациент себя чувствует, функционирует и выживает. Это влияние обычно выражается в форме улучшения состояния здоровья (например, выживание, излечение, ремиссия), но может также выражаться в форме ухудшения состояния здоровья (например, развитие нежелательных явлений ЛП, госпитализация, смерть).

Клинические исходы должны быть: 

• чётко связаны с заболеванием, состоянием или процессом, для лечения которого предназначен ЛП;
• воспроизводимыми и действительными.

В клинико-экономическом анализе следует стремиться использовать клинические исходы.

При оценке эффективности должна быть установлена иерархия клинических исходов (например, первичные и вторичные), даже если все клинические исходы будут оцениваться одновременно. Выбор первичного исхода будет зависеть от целевой популяции населения, основных характеристик заболевания (не угрожающее жизни или угрожающее жизни), и цели лечения. 

Для угрожающего жизни заболевания показатели смертности или продолжительности жизни являются, как правило, предпочтительными первичными клиническими исходами, тогда как заболеваемость и/или качество жизни, связанное со здоровьем (англ. health related quality of life (HRQoL)), могут быть предпочтительными в качестве вторичных клинических исходов. 

Качество жизни, связанное со здоровьем, – это степень, в которой люди воспринимают себя способными к функционированию физически, эмоционально и социально. Различается состоянием здоровья – объективной мерой. В общем смысле это то, ради чего стоит жить. В более «количественном» смысле – оценка оставшихся лет жизни без нарушений, нетрудоспособности или инвалидности.

При не угрожающих жизни заболеваниях показатели заболеваемости и HRQoL будут предпочтительнее в качестве первичных клинических исходов. 

Клинические исходы должны быть представлены в натуральных единицах, и их интерпретация должна быть однозначной. Используемые клинические исходы должны быть измеримыми для всех или большинства пациентов в пределах разумных сроков.

В качестве клинических исходов наиболее часто используют продолжительность жизни или применяют анализ выживаемости (англ. survival). Выживаемость всегда обозначает время, а именно – сколько пациент прожил до того, как наступило интересующее исследователей событие (англ. event). Чаще всего таким событием является смерть, но это может быть и рецидив заболевания. Точкой отсчёта, как правило, служит момент постановки диагноза или начало лечения, а в рамках клинических исследований это может быть и день включения в исследование (например, день, в который пациента распределили в ту или иную группу лечения или в который он успешно закончил скрининговое обследование). Выделяют несколько показателей выживаемости, таких как: 

• общая выживаемость (ОВ, англ. overall survival (OS)) – промежуток времени от постановки диагноза / начала лечения / включения в клиническое исследование до смерти пациента; 
• средняя выживаемость (англ. mean survival) – средняя продолжительность времени (от начала лечения или с того момента, как был поставлен диагноз), в течение которого пациенты остаются живы, то есть это простое среднее арифметическое значений в исследуемой выборке;
• медиана (общей) выживаемости (МВ, англ. median survival (MS)) – период от постановки диагноза / начала лечения / включения в клиническое исследование, в течение которого 50 % пациентов остаются живыми;
• выживаемость без прогрессии (ВБП, англ. progression free survival (PFS)) – период от постановки диагноза / начала лечения / включения в клиническое исследование, в течение которого состояние пациентов не ухудшается; 
• бессобытийная выживаемость (БСВ, англ. event-free survival (EFS)) – это промежуток времени от начала/окончания лечения до наступления некоего «отрицательного» события (прекращения ремиссии независимо от причины, приведшей к ней);
• коэффициент (общей) выживаемости (КВ, англ. survival rate (SR) или overall survival rate) – процент пациентов, оставшихся живыми в течение определённого периода;
• добавленные годы жизни (англ. life years gained (LYG)) – разница в добавленных годах жизни между двумя сравниваемыми группами пациентов.

Ключевой проблемой в анализе выживаемости является цензура, то есть когда данные о времени наступления события неизвестны или недоступны для всех участников исследования. В разных исследованиях может использоваться совершенно разная цензура, что делает их результаты несовместимыми. Даты окончания анализа данных и график оценки влияют на вероятность наблюдения событий, связанных с временными рамками. 

Использование критериев эффективности, учитывающих как продолжительность, так и качество жизни, позволяет провести наиболее справедливое сравнение между ЛП, применяемыми в разных направлениях медицины, так как их определение основано на оценке качества жизни, связанного со здоровьем самими пациентами по единым шкалам [2]. 

Клинические исходы могут быть сообщены пациентом. Обобщающим термином является «исходы, сообщаемые пациентами» (англ. patient-reported outcomes (PRO)).

В настоящее время в клинико-экономических исследованиях применяется такой показатель HRQoL, как добавленные годы качественной жизни (англ. quality adjusted life years (QALY)), который является универсальным мерилом агрегационной эффективности ЛП, позволяя сравнить один ЛП с другим не только в рамках одного заболевания, но и сравнить разные ЛП для лечения разных нозологий. Для расчёта показателя QALY за единицу измерения HRQoL принимают полезность для здоровья, так называемый индекс полезности. 

Полезность, или утилитарность (англ. utility (Ut)), выражает «состояние здоровья» (англ. health state (H(st))) человека, которое определяется его предпочтениями и измеряется значениями от 0 до 1, где 0 обычно равносильно смерти, а 1 – наилучшего состояния здоровья. 

Ниже приведены используемые формулы для расчётов индексов полезности и QALY:

∑H_(st) =H_(st0)+ H_(st1)+ H_(st2)+ H_(st…), где

∑H_(st) – сумма индексов полезности в разных состояниях здоровья (st0… st…), или показатель полезности (Ut);

H_(st) – индекс полезности в разных состояниях здоровья (st).

 

QALY=Ut ×LYG, где

Ut – показатель полезности, или сумма индексов полезности ∑H_(st) в разных состояниях здоровья (st0… st…);

LYG – количество добавленных лет жизни с учётом ожидаемой её продолжительности. 

Как следует из представленной формулы, качество жизни в критерии эффективности QALY выражается в показателе полезности, которая чаще всего определяется c использованием универсальных опросников качества жизни, таких как EQ-5D, SF-6D, HUI-3, CUI-9D, AQoL-8D, WHOQOL100, SIP и другие.

Универсальные опросники качества жизни основаны на предпочтениях пациентов. Каждый валидированный к QALY опросник состоит из трёх основных элементов: домены (показатели или аспекты здоровья), вопросы или утверждения и возможные варианты ответа – уровни тяжести текущего показателя здоровья. Чаще всего количество доменов совпадает с количеством вопросов (EQ-5D, SF-6D, AQoL-8D и другие), но в некоторых опросниках каждый из доменов может содержать несколько вопросов. Количество версий опросников, как правило, определяется числом доменов (часто указывается числом в названии опросника – 5D, 6D, 8D и так далее) или возрастом, начиная с которого пациент может самостоятельно оценить своё здоровье. Комбинирование вопросов и уровней определяет число возможных состояний здоровья, которые могут быть оценены с помощью данного опросника. Результатом оценки HRQoL является не сама комбинация, а её итоговый индекс, полученный с использованием весовых коэффициентов для каждого из уровней в каждом из доменов. Весовые коэффициенты отличаются для каждой страны, в которой проводится исследование. Наибольшее значение (вес) означает, что респонденты считают, что определённый уровень тяжести проявления показателя здоровья оказывает наибольшее влияние на их HRQoL. Используя набор весовых коэффициентов, можно преобразовать каждый профиль состояния здоровья в одно итоговое значение, рассчитанное путём вычитания соответствующих весов из 1, значения, характеризующего совершенное здоровье [2]. 

Формула расчёта значения показателя полезности следующая:

Ut=1-∑ вариант ответа_i ×Весовой коэффициент_ij, где

Ut – показатель полезности;

i – номер домена; 

j – номер варианта ответа.

Полученные для каждого состояния здоровья значения полезности объединяются в единую базу наборов значений. Исследователь, проводящий оценку HRQoL пациента, сначала кодирует полученные варианты ответа, присваивая им порядковый номер, далее объединяет их в единую последовательность – состояние здоровья, после чего соотносит его с индексом полезности из соответствующего набора значений. Наборы значений полезности доступны на официальных сайтах опросников после регистрации исследования или проекта, а также, если это необходимо, оплаты лицензионных сборов [2].

Наиболее широко распространёнными универсальными опросниками являются EQ-5D, SF-6D и HUI-3.

Однако показатели HRQoL не являются адекватными для оценки эффективности лечения в качестве основного клинического исхода; их следует оценивать одновременно с другими показателями, такими как заболеваемость и/или смертность.

«Суррогатный» (биологический) исход (англ. surrogate outcome) – лабораторный показатель, симптом или выявляемый при физикальном или инструментальном исследовании показатель, который заменяет клинически значимый исход, коррелирующий с самочувствием больного, его функциональным состоянием, выживаемостью. 

«Суррогатные» исходы могут использоваться, когда невозможно измерить клинические исходы. Следует проявлять осторожность при экстраполяции «суррогатных» исходов. Если данные о конечных исходах недоступны, то «суррогатные» могут быть приемлемы, если есть убедительные доказательства чёткой и последовательной корреляции с конечным исходом.

Биологические исходы не могут считаться эквивалентными клиническим исходам, пока не получено прямого доказательства их корреляции.

Группа «суррогатных» исходов подразделяется на подгруппу прямых клинических эффектов и подгруппу опосредованных событий. К прямым клиническим эффектам могут быть отнесены любые показатели жизнедеятельности организма (биомаркеры), релевантные для оценки эффективности ЛП (например, уровень гликированного гемоглобина (HbA1с)). Примерами «суррогатных» исходов подгруппы опосредованных событий могут служить показатели частоты развития осложнений, наступления инвалидизации и т. п. [2].

В целом, для осуществления клинико-экономического анализа, использование «суррогатных» исходов в качестве единственных критериев эффективности ЛП является вынужденной мерой в случае отсутствия данных о клинических (основных) исходах [2].

Композитные (составные) исходы объединяют два или несколько отдельных клинических исходов в один исход, показывая общий и клинически значимый эффект лечения. Примером композитного исхода могут служить т. н. «большие сердечно-сосудистые события» (англ. major adverse cardiovascular events (МАСЕ)), такие как смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт головного мозга, госпитализация из-за острого коронарного синдрома и госпитализация из-за сердечной недостаточности.

Композитные исходы часто используются там, где статистическая мощность мала, для увеличения частоты событий и уменьшения размера выборки. Следует проявлять осторожность при интерпретации композитных исходов, так как все составные компоненты исхода должны соответствовать критериям достоверности, воспроизводимости и клинической значимости.

Интерпретация исходов. То, как исходы представляются в опубликованных исследованиях, влияет на их интерпретацию и возможность проведения метаанализа. Наблюдаемая взаимосвязь между лечением и исходом обычно выражается различными способами (например, отношение шансов, разность средних, NNT ). Каждый метод имеет свои преимущества для клинической интерпретации в разных контекстах. 

Должны быть представлены как относительные, так и абсолютные показатели. Абсолютные показатели полезны для клиницистов, поскольку они обеспечивают реалистичную количественную оценку лечебного эффекта, который имеет значение для оценки лечения и прогноза. Однако из-за зависимости абсолютных показателей от базового риска относительные показатели являются более общими для всех исследований. 

Важно отметить, что если эффект в исследовании является статистически значимым, то это не означает, что он клинически релевантен. Следовательно, недостаточно просто указать, что был обнаружен статистически значимый эффект, или указать доверительный интервал или уровень статистической значимости (р-значение). Размер эффекта и связанная с ним неопределённость должны быть указаны, а его клиническая значимость объяснена.

Критерии безопасности

При оценке относительной безопасности необходимо:

• выявить нежелательные явления (НЯ) в анализируемой литературе;
• количественно оценить НЯ с точки зрения частоты и тяжести;
• сравнить профили безопасности изучаемых ЛП.

НЯ по степени тяжести проявлений можно разбить на три класса: 

• лёгкой степени тяжести: бессимптомные или лёгкие симптомы, требующие только клинического наблюдения или диагностических исследований; медицинское вмешательство не требуется;
• средней степени тяжести: приводит к ограничению повседневной жизненной активности; требуется минимальное, местное или неинвазивное медицинское вмешательство;
• тяжёлой степени тяжести: приводит к ограничению самообслуживания и повседневной жизненной активности; состояние, требующее госпитализации или продлевающее нахождение пациента в стационаре.

Необходимо сфокусировать своё клинико-экономическое исследование на НЯ:

• средней и тяжёлой степени тяжести;
• значимых с медицинской точки зрения для врачей и пациентов.

Информацию о НЯ можно найти на следующих сайтах [3]:

Страны Европейского союза

• European Public Assessment Report 
• EudraVigilance database
• European Union electronic Register of Post-Authorisation Studies

США

• The Adverse Event Reporting System
• MedWatch
• FDA summary review

ВОЗ

• VigiBase Services, Uppsala Monitoring Centre

Австралия

• Australian Public Assessment Report

Канада

• Health Canada

Россия

• Росздравнадзор

_________

Источник: Включение лекарственных препаратов в ограничительные перечни: пошаговый алгоритм / под общ. ред. Белоусова Д. Ю., Зырянова С. К., Колбина А. С. — М. : Издательство ОКИ : Буки Веди, 2019. — 252 с. : ил. ISBN 978-5-4465-2555-3. https://clck.ru/MBP84  

_________

Литература

1. Методические рекомендации по оценке сравнительной клинической эффективности и безопасности лекарственного препарата. Утверждены приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от 23.12.2016 № 145-од [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://clck.ru/ETmw8
2. Макарова Е. И., Ягудина Р. И. Методология расчёта QALY в фармакоэкономическом моделировании: использование опросников изучения качества жизни пациента [Электронный ресурс] // Фармакоэкономика: теория и практика. – 2018. – Т. 6. – № 1. – С. 7–12. – Режим доступа: https://clck.ru/FFnbK
3. Фармаконадзор / под общ. ред. Колбина А. С., Зырянова С. К., Белоусова Д. Ю. — М. : Издательство ОКИ : Буки Веди, 2019. — 248 с. : ил. ISBN 978-5-4465-2373-3. – Режим доступа: https://clck.ru/KFVFM